JPH02209918A - ヒドロキシカルボン酸共重合体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １東五Δ杜１立吐 本発明は生体吸収性ポリマーとして有用な新規なヒドロ
キシカルボン酸共重合体に関する。

従来の技術 近年、生体吸収性ポリマーの医用材料への利用が進んで
おり、とりわけ、ポリヒドロキシカルボン酸は生体内で
非特異的加水分解を受けて、ヒドロキシカルボン酸にな
り、代謝経路を通じて体外に排出され、体内に蓄積され
る危険性が少ないので、生体の一時補修材や薬剤のキャ
リヤーとして利用されている。

このヒドロキシカルボン酸の重合体および共重合体の代
表例としては、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）やポリ乳酸
（Ｐ　Ｌ　Ａ）およびその共重合体があげられ、これら
は繊維に加工されて生体吸収性の手術用縫合糸として市
販され、臨床分野ですでに広く使用されている。

一方、オキシ酸の一種であるリンゴ酸は１分子内に２つ
のカルボキシル基を有しており、そのホモポリマーはポ
リマー側鎖にカルボキシル基を有するので薬物を担持て
きるなどの機能性があるが、水中で強い酸性を示し、担
持した薬物を分解したり、側鎖のカルボキシル基の自己
触媒によって主鎖のエステル結合が加水分解されること
があり、目的によっては分解速度がやや速すぎる欠点を
有することが知られている。

このリンゴ酸のポリマーには、ポリマー形成の仕方によ
り、 式： ％式％ て示されるαタイプと 式： ％式％ で示されるβタイプが知られている。このうち、βタイ
プのポリリンゴ酸およびその共重合体については、例え
ば、米国特許第４２６５２４７号に式： で示されるβ−マロラクトンのベンジルエステルを開環
重合したポリマーが開示されている。

αタイプのポリリンゴ酸およびリンゴ酸−乳酸共重合体
については、式： で示されるマライドジベンジルエステルを単独で、ある
いはラクチドと開環重合したポリマーが報告されている
（高分子学会予稿集、３５．２３３０（１９８５））。

また、αタイプおよびβタイプ、または、それらの混在
したポリリンゴ酸およびリンゴ酸の共重合体の縮重合に
よる製造法については、特開昭６２−２０１９２６号お
よび特開昭６２−２１２４２３号に開示されている。

解決しようとしている課題 しかしながら、分子内閉環化合物である４員環のβ−マ
ロラクトンのｌ５ＦＩ環重合によって得られるポリマー
はβタイプであり、その反応性はラクチドやグリコリド
とはかなり異なり、共重合ではその組成比のコントロー
ルが容易でなく不利であることが予測される。

また、αタイプおよびβタイプの単独またはそれらの混
在した共重合体についてはその製造法が縮重合であり、
得られるポリマーの分子量は最大で５，０００程度であ
る。

一方、マライドジベンジルエステルの開環重合によって
、αタイプのポリリンゴ酸が得られるが、そのモノマー
であるマライドジベンジルは、大量合成が困難であり、
共重合においては大きな側鎖の存在のため、他のモノマ
ーとの共重合性が低く、収量も低くなり、αタイプのリ
ンゴ酸共重合体の合成法は未だ確立されるに至っていな
い。

このような事情に鑑み、本発明者らはポリマー内にαタ
イプのリンゴ酸を有する共重合体を効率的に合成するた
め、鋭意研究を重ねた。その結果、反応性の高い新規な
六員環ジエステルモノマーを得ることに成功し、すでに
特許出願した（特願昭６３−１４６６４０号）。その後
さらに研究を続けた結果、この六員環ジエステルモノマ
ーを、環状ジエステルであるグリコリドおよびラクチド
、ω−ヒドロキシカルボン酸の分子内開環エステルであ
るラクトン類と共重合することによって、αタイプのリ
ンゴ酸−グリコール酸単位を含む新規なヒドロキシカル
ボン酸共重合体が効率よく得られることを見いだし、本
発明を完成するに至った。

課題を解決するための 本発明は式： ％式％ （式中、Ｒ５は炭素数１−１０の直鎖または分枝状のア
ルキレン基、各アルキレンの炭素数が１〜２のアルキレ
ンオキシアルキレン基または所望によりアリールで置換
された炭素数１〜５のアルキリデン基、Ｒ１は水素、炭
素数１−１２の直鎖または分枝状のアルキル基、アラル
キル基、糖類の残基または塩を形成する基、Ｘは０．０
０１〜０゜９９の数を意味する）で示される繰り返し単
位からなる新規ヒドロキシカルボン酸共重合体を汎供す
るものである。

本発明の式（１）で示されるヒドロキシカルボン酸共重
合体において、Ｒ１で示されろアルキレン基としては、
例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメ
チレン、ペンタメチレン、デカメチレン、プロパン−１
，２−ジイル、２−メチルプロパン−１，２−ジイル、
ペンタン−１，２−ジイル、３−メチルブタン−１，２
−ジイル、２−メチルブタン−１，２−ジイル、ブタン
−１゜３−ジイル、ペンタン−１，４−ジイルなど、ア
ルキレンオキシアルキレン基としては、例えば、メチレ
ンオキシエチレン、エチレンオキシエチレンなど、アル
キリデン基としては例えば、エチリデン、プロピリデン
、ブチリデン、ペンチリデン、ペンチリデン、２−フェ
ニルエチリデンなどが挙げられ、好ましくはメチレン、
エチレン、ペンタメチレンおよびエチリデンである。

Ｒ１で示されるアルキル基としては、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペ
ンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシ
ル、ドデシルなど、アラルキル基としてはベンジル、ス
チリルなど、糖類の残基としては、例えば、Ｄ−グルコ
ース、Ｄ−フラクトース、Ｄ−キシロース、Ｌ−アラビ
ノースなどの単糖類、サッカロース、ラクトース、マル
トースなどの少糖類、デンプン、グリコーゲン、セルロ
ース、キチンなどの多糖類の残基があげられ、好ましく
はメチル、エチル、イソプロピル、あるいはベンジルで
ある。塩を形成する基としては、カルボキシル基と造塩
するいずれの基でもよく、ナトリウム、カリウムのよう
なアルカリ金属、マグネシウム、カルシウム、バリウム
のようなアルカリ土類金属、アンモニウム、アミン、そ
の他品種の塩基性基が挙げられる。

Ｘは０．００１〜０．９９の範囲の数を意味し、共重合
体を合成する際の以下のモノマーの仕込比に依存して、
得られた共重合体に占めるリンゴ酸−グリコール酸単位
の組成比を示す。

本発明の式（１）で示されるポリマーは、一般に、１．
０００〜１，０００，０００の分子量を有し、例えば、
Ｒ１が炭素数が２以上のアルキレン基またはアルキリデ
ン基で、Ｒ２が水素の場合、約１゜０００から３００，
０００、好ましくは１０，０００〜１００．０００の分
子量を有し、Ｒ，がメチレン基で、Ｒ１が水素の場合、
１０，０００〜３００゜０００、好ましくは２０，００
０〜１００，０００の分子量を有する。

本発明のポリマーは式： （式中、Ｒ３はカルホキノル保護基を意味し、例えば、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブ
チルなどの低級アルキルおよびベンノルなどが挙げられ
、好ましくは、メチル、エチルあるいはベンジルである
） で示されるモノマーと、もう一方のモノマーであるα−
ヒドロキシカルボン酸の環状ジエステルまたはω−ヒド
ロキシカルボン酸の分子内閉環化合物であるラクトン類
を共重合させることによって製造できる。

環状ジエステルとしては、例えば、グリコール酸、乳酸
、２−ヒドロキシブタン・酸、２−ヒドロキシペンタン
酸、２−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸、２−ヒドロ
キシヘキサン酸、２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン
酸、α−ヒドロキシフェニル酢酸および３−フェニル乳
酸などの環状ジエステルが挙げられ、好ましくは、グリ
コール酸および乳酸の環状ジエステルであるグリコリド
およびラクチドである。

ω−ヒドロキシカルボン酸の分子内開環エステルである
ラクトン類としては、例えば、β−プロピオラクトン、
β−ブチロラクトン、β−イソバレロラクトン、β−カ
プロラクトン、β−イソカプロラクトン、β−メチル−
β−バレロラクトン、γ−ブチロラクトン、γ−バレロ
ラクトン、δ−バレロラクトン、δ−カプロラクトン、
１１−オキシデカン酸ラクトン、ｐ−ジオキサノン、１
．５−ジオキセパンー２−オンおよびε−カプロラクト
ンなどが挙げられ、好ましくは、β−プロピオラクトン
およびε−カプロラクトンである。

式（［）で示される化合物とこれらの環状ジエステルま
たはラクトン類との共重合は、例えば、窒素またはアル
ゴンなどの不活性ガス雰囲気下、例えば、オクチル酸ス
ズ、トリアルキルアルミニウムー水、塩化第二スズ、ジ
エチル亜鉛などのルイス酸触媒またはアルミニウムイソ
プロオキシドなどのアニオン触媒のような開始剤、好ま
しくはオクチル酸スズの１０モル％から０．０００１モ
ル％、好ましくは１モル％からｏ、ｏｏｔモル％の存在
下、１００〜２３０℃、好ましくは１５０〜１８０℃に
て塊状重合を行うことができ、式：％式％ （式中Ｒ，は前記と同じ） で示される共重合体が得られる。

また別法として、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス
雰囲気下、式（ｎ）で示される化合物と環状ジエステル
またはω−ヒドロキシカルボン酸のラクトン類とを溶媒
、例えば、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、
ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセト
ニトリル、エチレングリコールおよびジエチレングリコ
ールのジメチルエーテルなどのエーテル類、好ましくは
トルエン中、開始剤の存在下に、５０〜１８０℃、好ま
しくは８０〜１５０℃にて、溶液重合しても同様に式（
ＩＩＩ）で示される共重合体が得られる。

ついで、得られた共重合体のＲ８がベンジル基である場
合、溶媒、例えば、ヘキサフルオロイソプロパツール、
ジオキサン、酢酸エチル、Ｎ−メチルピロリドン、エタ
ノールまたはこれらの混合溶媒に溶解後、触媒、例えば
、パラジウム−炭素（５および１０％）または二酸化白
金の存在下、水素化分解により、また、Ｒ２が低級アル
キル基である場合、緩和な加水分解によって、Ｒ２が水
素である式（１）の共重合体が得られる。得られたＲ２
が水素である共重合体の側鎖カルボキシル基は、通常の
カルボキシ・ル基として作用し、容易に化学修飾され、
水酸基、アミノ基などの官能基を有する化合物と反応し
て、Ｒ２が水素以外の基の式（１）の共重合体、例えば
、側鎖がエステル化、酸アミド化されたポリマーとなり
、ポリアニオン、または、ナトリウム塩、カルシウム塩
などの無機塩となすことができる。例えば、カルボン酸
のエステル化剤として知られているジアゾメタンおよび
ＤＭＦジアルキルアセタール類、例えば、ＤＭＦジメチ
ルアセクール、ＤＭＦジエチルアセタール、ＤＭＦジプ
ロピルアセタール、ＤＭＦ’ジイソプロピルアセタール
、ＤＭＦ　　ｎ−ブチルアセタール、ＤＭＦ−ｔｅｒｔ
−ブチルアセタールまたはＤＭＦジネオベンチルアセタ
ールなどと容易に反応し、対応するエステルを与える。

また、アルコール類、例えば、メチルアルコール、エチ
ルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピルアル
コール、ブチルアルコール、イソブチルアルコール、５
ｅｃ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール
、ペンチルアルコール、ネオペンチルアルコール、ヘキ
シルアルコール、ヘプチルアルコール、オクチルアルコ
ール、ノニルアルコール、デシルアルコール、ラウリル
アルコールなど、糖類、例えば、Ｄ−グルコース、Ｄ−
フラクトース、その他の糖類などとは酸触媒、または、
ＤＣＣなどの縮合剤を用いた通常の方法により反応させ
れば、側鎖がエステル化されたポリマーが得られる。

また、Ｒ，は通常の方法によるエステル交換によって直
接Ｒ３に変換でき、Ｒ５とＲ１が同一の場合は、式（Ｉ
ＩＩ）の共重合体の保護基を脱離する必要はなくそのま
ま式（１）の共重合体として用いることができろ。

このように、式（ｎ）で示される化合物とグリコリド、
ラクチド、β−プロピオラクトンまたはε−カプロラク
トンとの共重合によって、式（ｎｌ）で示される共重合
体が得られ、保護基を脱離することにより、式（１）の
Ｒ２が水素である共重合体、例えば、α−リンゴ酸−グ
リコール酸、α−リンゴ酸−グリコール酸−乳酸、α−
リンゴ酸−グリコール酸−３−ヒドロキシプロピオン酸
、α−リンゴ酸−グリコール酸−６−ヒドロキシヘキサ
ン酸共重合体が得られる。

なお、式（１）の化合物には、光学異性体が存在するが
、ラセミ体も含めてそれらは全ての光学異性体は本発明
に包含される。

かくして、得られた本発明の式（１）のヒドロキシカル
ボン酸共重合体は、ポリグリコール酸やポリ乳酸と同様
に、吸収性手術用縫合糸などの種々の医療用材料やマイ
クロカプセルの器材および薬剤のキャリヤーとして使用
できる。

寒監匠 つぎに参考例および実施例を挙げて、本発明をさらに詳
しく説明する。実施例中、ポリマーの分子量は、実施例
４と５はポリメチルメタクリレートを基準とした以外、
ポリスチレンを基準とするＧＰＣにより測定した。

参考例　１ モノマーの合成および精製 （１−ａ）Ｌ−３−ベンジルオキシカルボニルメチル−
１，４−ジオキサン−２，５−ジオン（以下Ｌ−ＢＭＤ
と略す）の合成特願昭６３−１４６６４０号の方法に従
って合成した。

すなわち、Ｌ−アルパラギン酸２００９を８０％硫酸２
００ｘＱに溶解し、７０℃に保ちながら、ベンジルアル
コール５００９を加えて反応させ、β−位のカルボキシ
ル基を保護したし一ベンジルアスパラレートを得た。こ
の生成物１００９にＩＮ硫酸１４００１１２を加え、０
〜５℃にて攪拌しながら、亜硝酸ナトリウム４７９を含
む水溶液１００ｚＱを約３時間にわたって滴下し、３０
分間攪拌を続けた。さらに、亜硝酸ナトリウム１０９を
含む水溶液３０酎を３０分間にわたって滴下し、室温に
て一晩放置した。エーテルで抽出し、抽出液を硫酸ナト
リウムで乾燥し、濃縮し、残った粗結晶をベンゼンから
再結晶して、Ｌ−β−ベンジルマレートを得た。この化
合物２０９およびブロモアセチルクロライド１８．４９
をエーテル３００３１１２に溶かし、５℃以下に冷却し
、１．１倍モル量のトリエチルアミン９．９９を含むエ
ーテル溶液５０ＲＱを３０分間にわたって滴下した。反
応混合物をさらに室温にて６時間攪拌後、濾過し、濾液
に水５０１（！を加え３０分間攪拌した。エーテル層を
分液し、数回水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥
した。濾過後、濾液を濃縮し、Ｌ−ブロモアセチルベン
ジルマレート２９．７９を得た。収率９６％。

このＬ−ブロモベンジルマレート１０９を含むＤＭＦ５
０＊１７溶液を、炭酸水素ナトリウム３．７ｇを含むＤ
ＭＦ　９５０酎溶液（不均一溶液）に、室温にて約８時
間かけて滴下した。さらに室温にて１２時間反応した後
、濾過し、濾液を濃縮乾固する。

残渣をイソプロパツール５０．ｗ１２で洗浄し、濾過し
た。得られた白色粉末をアセトン２００３１＋２に溶か
し、不溶物を濾去し、濾液を濃縮した。残渣を少量のイ
ソプロパツールで洗浄し、濾過後、濾液を濃縮し、十分
に乾燥した。この白色粉末を昇華し、イソプロピルアル
コールで再結晶して、針状結晶のＬ−ＢＭＤ２．３９を
得た。融点１５０℃。

［αコ”＝−１２７°　（アセトン）。

’Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ、） δ（ＰＰＭ）３．１８（ａ、ｃＨ＊ｃ０．２Ｈ）、５．
１６（ｓ＋、ＯＣＨ＊ＣＯ，２Ｈ）、５．２０（ｓ、Ｃ
ＨｔＰｈ。

２Ｈ）、５．６８（ｔ、ＯｃＨ，ＩＨ）、７．３８（ｓ
。

Ｃ，旦よ、５Ｈ） （１−ｂ）　　グリコリドの合成 ギルディングら（ポリマー、２０．１４５９（１９７９
））の方法に準じてグリコール酸５００ｇを１８０℃、
４時間加熱して水分を除き、ついで、減圧下（１８ｓａ
Ｈｇ）、１８０℃で４時間加熱し、低分子量のポリグリ
コール酸３００ｇを得た。この低分子量のポリグリコー
ル酸１００９に三酸化アンチモンを１％加え、減圧下（
５＋ｕＨｇ）、２８０℃に加熱し、留出してくる白色〜
褐色の留分を取り、酢酸エチルで再結晶を３〜４回繰り
返して白色の板状結晶６０ｇを得た。融点８３．５〜８
４℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（アセトンｄＳ） δ（ＰＰＭ）５．１０（ＯＣＲ，，２Ｈ）（１−ｃ）　
　Ｌ−ラクチドの精製 市販し一ラクチド（ベーリンガー・マンハイム社製）を
酢酸エチルで再結晶を２回繰り返して精製した。融点９
６〜９７．０℃。

（１−ｄ）　　β−プロピオラクトンの精製市販β−プ
ロピオラクトン（グランドラボラトリ−社製）を減圧蒸
留（１４ｎｕａＨｇ、５３．５〜５４゜０℃）して精製
した。

（１−ｅ）　　ε−カプロラクトンの精製市販ε−カプ
ロラクトン（ナカライテスク社製）を減圧蒸留（５ｍｍ
Ｈｇ、　９０〜９０．５℃）して精製した。

実施例　１ リンゴ酸−グリコール酸−Ｌ−乳酸共重合体の製造（モ
ノマー仕込モル比；　Ｌ　−Ｂ　Ｍ　Ｄ　：　Ｌ−ラク
チド＝５：９５） 参考例１で得られたＢＭＤ　０．９０９（３，４１ｍＭ
）に参考例１で精製したし一ラクチド９．５０９（６５
，９１ｎＭ）を加え、これにさらに、オクチル酸スズ（
１００Ｒｇ／ｌＱ）のトルエン溶液２８０μ＋２（０゜
０１Ｍ％）を加え、減圧下、トルエンを除去し、窒素中
、１６０℃、２時間重合さけた。反応生成物をジオキサ
ンに溶かし、エーテル中で再沈澱を行った。得られた白
色のポリマーを取り出し、乾燥して分子量５７，０００
のＬ−ＢＭＤ−Ｌ−ラクチド共重合体８．４２９を得た
。収率８１％。

’ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ） δ（ＰＰＭ）１．４８（ｄ、Ｃ）（ＣＩ（＋、３Ｈ）、
２．９０　（ｍ　、　ＣＨＣＨｔ　Ｃ０、２Ｈ）、４．
６１　（ｍ、０ＣＨｔＣｏ、２Ｈ）、５．ＯＢ（ｍ、Ｃ
ＨＣＨ，，０ＣＨｔＰｈ。

３Ｈ）、５．５１（ｍ、０ＣＨＣ０，ＩＨ）、７．２３
（ｓ。

Ｃ＠Ｈｓ、５Ｈ） ”　ＣＮ　Ｍ　Ｒ（クロロホルム−ｄ）δ（ＰＰＭ）１
６．５（ＣＨＣＨ３）、３５．２（ＣＨＣＨ，ＣＯ）、
６０．４（ＯＣＨ，Ｇｏ）、６６．５（ＯＣＨ２Ｐｈ）
、６８．２（ＯＣＨＣＯ）、１２８．４（ＣｓＨｓ由来
のＣＨ）、１３５．３（Ｃ，Ｈ，由来のＣ）、ｌ　Ｇ　
６．２（ＯＣＨ，ＣＯ）、ｓ　６７．５（Ｌ−ＢＭＤ由
来の０ＣＨＣＯ）、１６８．２（ＣＯ，Ｃ）（２Ｐｈ）
、１６９．４（Ｌ−ラクチド由来の０ＣＨＣＯ）このＬ
−ＢＭＤ−Ｌ−乳酸共重合体８．０９をジオキサン−エ
タノール（７５：２５）の混合溶液８００ｘ（ｌに溶か
し、該溶゛雇に５％パラジウム／炭素（Ｐｄ／Ｃ）触媒
１９を加え、反応容器内を水素で満たし、室温で１日間
攪拌し、脱ベンジル化反応を行った。反応終了後、メン
ブランフィルタ−（０゜２ミクロン）で濾過してＰｄ／
Ｃを除去し、濾液を濃縮後、エーテル中で再沈澱した。

得られた白色ポリマーを乾燥し、所望の分子量７９．０
００のリンゴ酸−グリコール酸−し−乳酸共重合体７゜
３０９を得た。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（Ｎ　、　Ｎ−ジメチルホルムアミド
−ｄＳ）δ（ＰＰＭ）１．４７（ｄ、ＣＨＣＨ，，３Ｈ
）、３．０８　（ｍ　、　ＣＨＣＨｔ　ＣＯ、２Ｈ）、
４．６７（ｉ、Ｏｃ旦ユＣ０，２Ｈ）、　　５．０　８
（組　ＣＩ−Ｉ　　Ｃ）１３．　　Ｉ　　Ｈ）、　　５
　、５１（ｍ、０ＣＲＣＯ，＋＋（） ”　ＣＮ　Ｍ　Ｒ（Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド−
ｄａ）δ（ＰＰＭ）１７．２（ＣＨＣＨ，）、３５．２
（ＣＨＣＨｌＣＯ）、６０．４（ＯＣＨｌＧＯ）、６９
．６（ＯＣＨＣＯ）、１６６．９（ＯＣＲ，ＣＯ）、１
６８．２（リンゴ酸単位由来の０ＣＲＣＯ）、１７０．
４（乳酸単位由来のＯＣＨＣＯ） ’ＨＮＭＲスペクトルおよび”ＣＮＭＲスペクトルの測
定結果から、リンゴ酸−グリコール酸−り−乳酸共重合
体であるこ七か確認された。

また、’ＨＮＭＲスペクトルの５．５ｐｐｍ、　４．７
ｐｐｍ、５　、　ｔ　ｐｐ−のシグナルの積分値から算
出した共重合体の組成比はリンゴ酸−グリコール酸：Ｌ
−乳酸＝０．０７：０．９３であった。

実施例　２ リンゴ酸−グリコール酸−Ｌ−乳酸共重合体の製造（モ
ノマー仕込モル比；Ｌ−ＢＭＤ：Ｌ−ラクチド−１０：
９０） 参考例１で得られたＢＭＤ　Ｉ　、８０９（６，８１ｍ
Ｍ）に参考例！で精製したし一ラクチド９．００９（６
２，４４ｍＭ）を加え、これに、オクチル酸スズ（１０
０ｘ９／ｘ（２）のトルエン溶液２８０μＱ（０，０１
Ｍ％）を加え、減圧下、トルエンを除去し、窒素中、１
６０℃、２時間重合させた。反応生成物をジオキサンに
溶かし、エーテル中で再沈澱を行った。

得られた白色のポリマーを取り出し、乾燥して分子量４
３．０００のＬ−ＢＭＤ−ラクチド共重合体９．１８９
を得た。収率８５％。

このＬ−ＢＭＤ−Ｌ−乳酸共重合体ｓ、ｏｏ９をジオキ
サン−エタノール（７５：２５）の混合溶液８００１１
２に溶かし、該溶液に５％パラジウム／炭素（Ｐｄ／Ｃ
）触媒１９を加え、反応容器内を水素で満たし、室温で
１日間撹拌し、脱ベンジル化反応を行った。反応終了後
、メンブランフィルタ−（０２ミクロン）で濾過してＰ
ｄ／Ｃを除去し、濾液を濃縮後、ＭｅＯＨ中で再沈澱し
、白色のポリマーを取り出し、乾燥して、所望の分子量
６１，０００のリンゴ酸−グリコール酸−Ｌ−乳酸共重
合体６．９０９を得た。

’ＨＮＭＲスペクトルおよび”ＣＮＭＲスペクトルの測
定結果から、リンゴ酸−グリコール酸−り−乳酸共重合
体であることが確認された。

また、’ＨＮＭＲスペクトルの５．５ｐｐａ＋、　４．
７ｐｐｍ、　５　、１　ｐｐｍのシグナルの積分値から
算出した共重合体の組成比はリンゴ酸−グリコール酸：
Ｌ−乳酸＝０．１３：０．８７であった。

実施例　３ リンゴ酸−グリコール酸−り−乳酸共重合体の製造（モ
ノマー仕込モル比：Ｌ−ＢＭＤ：Ｌ−ラクチド＝１５：
８５） 参考例１で得られたＢＭＤ２．７０９（１０，２２ａ＋
Ｍ）に参考例１で精製したし一ラクチド８．５０９（５
８，９７ｓＭ）を加え、これに、オクチル酸スズ（１０
０１９／１１２）のトルエン溶液２８０μＱを加え、減
圧下、トルエンを除去し、窒素中、１６０℃、２時間重
合させた。反応生成物をジオキサンに溶かし、エーテル
中で再沈澱させた。得られた白色のポリマーを取り出し
、乾燥して分子量３７，０００のＬ−ＢＭＤ−Ｌ−ラク
チド共重合体１０゜９８９を得た。収率９８％。

このＬ−ＢＭＤ−Ｌ−乳酸共重合体ｓ、ｏｏ９をジオキ
サン−エタノール（７５：２５）の混合溶液８００３１
１２に溶かし、該溶液に５％パラジウム／炭素（Ｐｄ／
Ｃ）触媒１ｇを加え、反応容器内を水素で満たし、室温
で１日間攪拌し、脱ベンジル化反応を行った。反応終了
後、メンブランフィルタ−（０゜２ミクロン）で濾過し
てＰｄ／Ｃを除去し、濃縮後、ＭｅＯＨ中に再沈澱し、
゛白色のポリマーを取り出し、乾燥して、所望の分子量
５４，０００のリンゴ酸−グリコール酸−Ｌ−乳酸共重
合体６゜４０９を得た。

’ＨＮＭＲスペクトルおよび”ＣＮＭＲスペクトルの測
定結果から、リンゴ酸−グリコール酸−り−乳酸共重合
体であることが確認された。

また、’ＨＮＭＲスペクトルの５．５ｐｐｍ、　４．７
ｐｐｍ、５　、１　ｐｐｍのシグナルの積分値から算出
した共重合体の組成比はリンゴ酸−グリコール酸：Ｌ−
乳酸＝Ｑ、Ｉ　９：０．８１であった。

実施例　４ リンゴ酸−グリコール酸共重合体の製造（モノマー仕込
モル比、Ｌ−ＢＭＤ：グリコリド＝４０：参考例１で得
られたＢＭＤｏ、８６９（３，２７ｍＭ）に参考例１で
得られたグリコリド０．５７９（４゜９１ａ＋Ｍ）を加
え、これに、オクチル酸スズ（！、２１ｕ／ｘＱ＞のベ
ンゼン溶液８２０μＩ！（０，０３Ｍ％）を加え、減圧
下、ベンゼンを除去し、窒素中、１６０℃、３時間重合
させた。反応生成物をヘキサフルオロイソプロパツール
に溶かし、エーテル中で再沈澱させた。ポリマーを取り
出し、乾燥して対数粘度（３０℃、０　、５　ｘｇ／ｍ
（ｌヘキサフルオロイソプロパツール溶液中）（η）ｉ
ｎｈ＝　０　、９９のし−Ｂ　Ｍ　Ｄ−グリコリド共重
合体０．６４９を得た。収率４５％。

’ＨＮＭＲ（ヘキサフルオロアセトン−１，６重水） δ（ＰＰＭ）３．１８（ｄ、ｃＨｃＨｔｃｏ、２Ｈ）、
４．９６（ｔ、ＯｃＨ，Ｃ０，２Ｈ）、５．２３（ｓ、
ＱＣ４２　（ｓ、　Ｃ５Ｈｓ、　５　Ｈ） ”ＣＮＭＲ（ヘキサフルオロアセトン−１，６重水） δ（ＰＰＭ）３６．０（ＣＨＣＨｔＣＯ）、６１．７（
ＯＣＨｌＧＯ）、６９．２（ＯＣＲ，Ｐｈ）、７０．０
（ＯＣＨＣＯ）、１６８．３（ＯＣＲ，旦０）、１６９
．４（ＯＣＲＣＯ）、１７１．３（Ｃｏ、ＣＨｌＰｈ）
このＬ−ＢＭＤ−グリコリド共重合体０．２８９をヘキ
サフルオロイソプロパツール３０＊（ｌに溶かし、該溶
液に５％パラジウム／炭素（Ｐｄ／Ｃ）触媒１４０ｎを
加え、反応容器内を水素で満たし、室温で３日間攪拌し
、脱ベンジル化反応を行った。

反応溶液をメンブランフィルタ−（０，２ミクロン）で
濾過してＰｄ／Ｃを除去し、濾液を濃縮後、エーテル中
で再沈澱し、白色のポリマーを取り出し、乾燥して対数
粘度（３０℃、０　、５１９／１１２へキサフルオロイ
ソプロパツール溶液中）（η）ｉｎｈ＝　０　、６０、
分子量３０，０００の、所望のリンゴ酸−グリコール酸
共重合体０．１３ｇを得た。

ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ヘキサフルオロアセトン−１，６重水） δ（ＰＰＭ）３．１４（ｄ、ＣＨＣＨＩＣｏ、２Ｈ）、
４．９５（ｔ、０ｃＨ１ｃｏ、２）（）、５．７４（ｔ
、ＱＣＨＣＯ，ＩＨ） １３ＣＮＭＲ（ヘキサフルオロアセトン−１，６重水） δ（ＰＰＭ）３５．２（ＣＨＣＨＩＣｏ）、６１．７（
０（ＣＨ＊Ｃ０ｘＨ） ’ＨＮＭＲスペクトルおよび”　ＣＮ　Ｍ　Ｒスペクト
ルの測定結果から、リンゴ酸−グリコール酸共重合体で
あることが確認された。

また、’　ＨＮ　Ｍ　Ｒスペクトルの３　、１　ｐｐｍ
、　　５　、　Ｏｐｐ＋ｍのシグナルの積分値から算出
した共重合体の組成比はリンゴ酸ニゲリコール酸＝０．
１７５：０゜８２５であった。

実施例　５ リンゴ酸−グリコール酸共重合体の製造（モノマー仕込
モル比；Ｌ−ＢＭＤ：グリコリド＝５：９参考例１で得
られたＢＭＤｏ、３２９（１，２２ｍＭ）に参考例１で
得られたグリコリド２．７１９（２３，３６＋ａＭ）を
加え、これに、オクチル酸スズ（１゜２１所／１１２）
のベンゼン溶液８２５μｆｆ（０，０１Ｍ％）を加え、
減圧下、ベンゼンを除去し、窒素中、１７０℃、３時間
重合させた。反応生成物をヘキサフルオロイソプロパツ
ールに溶かし、エーテル中で再沈澱させた。得られたポ
リマーを取り出し、乾燥して、対数粘度（３０℃、０　
、５　友ｇ／ｘＱへキサフルオロイソプロパツール溶液
中）（η）ｉｎｈ＝　１　。

８１のＬ　　ＢＭＤ−グリコリド共重合体１．９８９を
得た。収率６５．５％。

このＬ−ＢＭＤ−グリコリド共重合体２．４　ｏ９をヘ
キサフルオロイソプロパツール１２０ｘｌＪに溶かし、
該溶液に１０％パラジウム／炭素（Ｐｄ／Ｃ）触媒（５
００１９を加え、反応容器内を水素で満たし、室温で３
日間攪拌し、脱ベンジル化反応を行った。

反応液をメンブランフィルタ−（０，２ミクロン）で濾
過してＰｄ／Ｃを除去し、濃縮後、エーテル中で再沈毅
し、白色のポリマーを取り出し、乾燥して対数粘度（３
０℃、０　、５１９／ＩＩＱへキサフルオロイソプロパ
ツール溶液中）（７７）ｉｎｈ＝　１　、１２、分子量
５５．０００の所望のリンゴ酸−グリコール酸共重合体
１．５２９を得た。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒスペクトルおよび”　ＣＮ　Ｍ　Ｒス
ペクトルの測定結果から、リンゴ酸−グリコール酸共重
合体であることが確認された。

また、’　ＨＮ　Ｍ　Ｒスペクトルの２．８ｐｐｎ＋、
　４．７ｐｐ＋ｍのシグナルの積分値から算出した共重
合体の組成比はリンゴ酸ニゲリコール酸＝０．０４：０
．９６であった。

実施例　６ リンゴ酸−グリコール酸−３＠−ヒドロキシプロピオン
酸共重合体の製造（モノマー仕込モル比；Ｌ−ＢＭＤ：
β−プロピオラクトン＝１０：９０）参考例１で得られ
たＢＭＤｏ、４１９（１，５４ｍＭ）に参考例１で精製
したβ−プロピオラクトン１．００９（１３，８８ｍＭ
）を加え、これに、オクチル酸スズ（２ａ９／ｘ（りの
ベンゼン溶液１５０μＱ（０゜０３Ｍ％）を加え、減圧
下、ベンゼンを除去し、窒素中、１７０℃、３時間重合
させた。反応生成物をジオキサン３ｒＱに溶かし、エー
テル中で再沈澱させた。エ−テ不溶部およびエーテル可
溶部に分けて、乾燥後、エーテル不溶部から分子量３゜
１００のＬ−ＢＭＤ−β−プロピオラクトン共重合体１
．１７を得た。収率８３％。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒスペクトル（ジメチルスルホキシド−
ｄＳ） δ（Ｐ　Ｐ　Ｍ）　２　、３６　（ｔ　、　ＣＨ！　Ｃ
Ｈｔ　Ｃ０、２Ｈ）、２．８６（ｍ、ＣＨＣＨｔＣｏ、
２Ｈ）、４．０８（ｔ、ＯＣ旦ユＣＨ，Ｃ０，２Ｈ）、
４．６７（ｍ、０ｃＨｔｃｏ。

２Ｈ）、４．９６（ｓ、Ｏｃ旦、Ｐｈ、２）（）、５．
２４（ｔ。

”　ＣＮ　Ｍ　Ｒスペクトル（ジメチルスルホキシド−
ｄ６） δ（ＰＰＭ）３３．０（ＣＨ，ＣＨｌＣＯ）、３５．４
（ＣＨＣＨ，Ｃｏ）、５９．６〜６０．６（ＯＣＨｌＣ
Ｈｌ、０ＣＨｔＣＯ）、６６〜６９（ＯＣＨ，Ｐｈ、０
ＣＨＣＯ）、１２８．４（Ｃ＊Ｈｓ由来のＣＨ）、１３
５゜７（ＣｓＨｓ由来のＣ）、１６６．８〜１７１．９
（ＣＨｔ　ＣＨｔ　ＣＯ、ＯＣＨ＊　Ｃ０、ＯＣＨＣＯ
、ＣＯｔ　ＣＨ＊　Ｐ　ｈ、連鎖配列により複雑なパタ
ーンを示す）このＬ−ＢＭＤ−β−プロピオラクトン共
重合体０．５０９をジオキサン／エタノール（１：１）
８０肩Ｑに溶かし、該溶液にパラジウム／炭素（Ｐｄ／
Ｃ１５％）触媒１００３１９を加え、反応容器内を水素
で満たし、室温で３日間攪拌し、脱ベンジル化反応を行
った。メンブランフィルタ−（０，２ミクロン）でろ過
してＰｄ／Ｃを除去し、濃縮後、エーテル中で再沈澱し
、白色のポリマーを取り出し、乾燥して、分子量２，０
００の所望のリンゴ酸−グリコール酸−３ヒドロキシプ
ロピオン酸共重合体０．３６９を得た。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒスペクトル（ジメチルスルホキシド−
ｄ、） δ（ＰＰＭ）２．６０（ｔ、ＣＨ，ＣＨＩＣｏ、２Ｈ）
、２．９０（ａ、ＣＨＣＨｔＣＯ，２Ｈ）、４．３５（
ｔ、０ＣＨ１ＣＨ，Ｃ０，２Ｈ）、４．６７（ｆｌｌ、
０ｃＨｔｃ。

２Ｈ）、５．２８（ｍ、０ＣＨＣ０，ＩＨ）’　”　Ｃ
Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（ジメチルスルホキシド−ｄ、） δ（Ｐ　Ｐ　Ｍ）３３　、０　（ＣＨｚＣＨｔＣＯ）、
３５．５（ｃｔ−＋ｃｏ、ｃｏ）、　　５９　、５〜６
０．６（ＯＣＨｆＣＨ，、ＯＣＨ，ＣＯ）、６６〜６９
（ＯＣＲＣＯ）、１６６．９〜１７１　、９　（ＣＨｔ
　ＣＩ（ｔ　Ｃ０、ＯＣＨｔ　ＣＯ，０Ｃ）ＩＧＯ，Ｃ
ＨＣＨ！ＧＯ１Ｈ，連鎖配列により複雑なパターンを示
す） ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒスペクトルおよび”ＣＮＭＲスペクト
ルの測定結果から、リンゴ酸−グリコール酸−３ヒドロ
キシプロピオン酸共重合体であることが確認された。

また、’ＨＮＭＲスペクトルの２．９ｐｐｍ、４．７ｐ
ｐｎ＋４　、４　ｐＨののシグナルの積分値から算出し
た共重合体の組成比はリンゴ酸−グリコール酸＝３ヒド
ロキシプロピオン酸＝０．１９：０．８１であった。

実施例　７ リンゴ酸−グリコール酸−３−ヒドロキシプロピオン酸
共重合体の製造（モノマー仕込モル比：Ｌ−ＢＭＤ：β
−プロピオラクトン＝４０：６０）参考例１で得られた
ＢＭＤｏ、６５９（２，４７ｍＭ）に参考例１で精製し
たβ−プロピオラクトン０．２７ｙ（３，７０ｍＭ）を
加え、これに、オクチル酸スズ（２１９／１１２）のベ
ンゼン溶液３７５μｍ２（０゜０３Ｍ％）を加え、減圧
下、ベンゼンを除去し、窒素中、１７０℃、３時間重合
させた。反応終了後、得られたポリマーをジオキサン３
ｘ（ｌに溶かし、エーテル中で再沈澱させた。エーテル
不溶部およびエーテル可溶部に分けて、乾燥後、分子量
７゜０００のＬ−ＢＭＤ−β−プロピオラクトン共重合
体０．７９９を得た。収率８６％。

このＬ　−Ｂ　Ｍ　Ｄ−β−プロピオラクトン共重合体
０．３０９をジオキサン／エタノール（１：１）８０ｔ
ｔｒＱに溶かし、該溶液に５％パラジウム／炭素（Ｐｄ
／Ｃ）触媒９０１９を加え、反応容器内を水素で満たし
、室温で３日間攪拌し、脱ベンジル化反応を行った。メ
ンブランフィルタ−（０，２ミクロン）でろ過してＰｄ
／Ｃを除去し、ろ液を濃縮後、エーテル中に再沈澱し、
ポリマーを取り出し、乾燥して、分子量１，７００所望
のリンゴ酸〜グリコール酸−３ヒドロキシプロピオン酸
共重合体０゜２２９を得た。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒスペクトルおよび’　”　ＣＮ　Ｍ　
Ｒスペクトルの測定結果から、リンゴ酸−グリコール酸
−３ヒドロキシプロピオン酸共重合体であることが確認
された。

また、’　ＨＮ　Ｍ　Ｒスペクトルの２．９ｐｐｍ、４
．７ｐｐｍ４．４ｐ１）−ののシグナルの積分値から算
出した共重合体の組成比はリンゴ酸−グリコール酸：３
ヒドロキシプロピオン酸＝０．６６：０．３４であった
。

実施例　８ リンゴ酸−グリコール酸−６−ヒドロキシヘキサン酸共
重合体の製造（モノマー仕込モル比：Ｌ−ＢＭＤ：ε−
カプロラクトン＝ｌＯ：９０）参考例１で得られたＢＭ
Ｄｏ、２６９（０，９７悄Ｍ）に参考例１で精製したε
−カプロラクトン１゜００９（８，７６ａＭ）を加え、
これに、オクチル酸スズ（２ｍ９／１１２）のベンゼン
溶液５９０μＱ（ｏ、。

３Ｍ％）を加え、減圧下、ベンゼンを除去し、窒素中、
１７０℃、３時間重合させた。反応生成物をジオキサン
３ｘＱに溶かし、エーテル中で再沈澱させた。エーテル
不溶部およびエーテル可溶部に分けて、乾燥後、エーテ
ル不溶部から分子量３１゜０００のし−ＢＭＤ−ε−カ
プロラクトン共重合体０．８０９を得た。収率６３，６
％。

ＩＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ） δ（ＰＰＭ）１．１５〜１　、５１　（ｍ、（ＣＨｔ）
ｓ、　６　Ｈ）、２．１６（ｔ、ｃＨｌｃＨ，ｃｏ、２
Ｈ）、２．８５（ｍ。

ＣＨＣＨ＊　Ｃ０、２Ｈ）、３．９４（ｔ、ＯｃＨ，Ｃ
Ｈｆｆｉ。

２Ｈ）、４．６６　（ｇ＋、ＯＣＨｔＣｏ、２　Ｈ）、
５．１０（ｓ、０ＣＨｔＰｈ、２Ｈ）、５．４９（ｍ、
０ＣＨＣＯ，Ｉ　Ｈ）、７．３０（ｓ、Ｃ−Ｈ５，５Ｈ
） ３０　Ｎ　Ｍ　Ｒ（クロロホルム−ｄ）δ（ＰＰＭ）２
４．９．２７．７．２３．９（Ｃ）（。

ＣＨ，ＣＨ，ＣＨｆＣＨり、３３　、５　（ＣＨ＊ＣＨ
ｔｃＯ）、３５．４（ＣＨＣＨｔＣＯ）、５９〜６１（
ＱＣＨ，Ｇｏ）、６３．５（ＯＣＨｔＣＨｔ）、６６〜
６７（ＯＣＨ＊Ｐｈ）、６７〜６９（ＯＣＲＣＯ）、１
２８．０（Ｃ＠　Ｈｓ由来のＣ）（）、１３４．８（Ｃ
ｓＨｓ由来のＣ）、１６６．３〜］　７１．７（ＯＣＨ
，Ｃｏ、０ＣＨＣＯ、ＣＯ＊　ＣＨｔ　Ｐ　ｈ　、　Ｃ
Ｈｔ　ＣＨ＊　ＣＯ、連鎖配列により複雑なパターンを
示す） このＬ−ＢＭＤ−ε−カプロラクトン共重合体０．５０
ｙをジオキサン／エタノール（７：３）７０ｍｇに溶か
し、該溶液にパラジウム／炭素（Ｐｄ／Ｃ１５％）触媒
２００１９を加え、反応容器内を水素で満たし、室温で
２日間攪拌し、脱ベンジル化反応を行った。メンブラン
フィルタ−（０，２ミクロン）でろ過してＰｄ／Ｃを除
去し、濃縮後、エーテル中で再沈澱し、白色のポリマー
を取り出し、乾燥して、分子量１４，０００の所望のリ
ンゴ酸−グリコール酸−６−ヒドロキシヘキサン酸共重
合体０．４０９を得た。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（クロロホルム−ｄ）δ（ＰＰＭ）１
．２２〜１．５３（ｍ、（ＣＨｔ）ｓ、６Ｈ）、２．１
８（ｔ、ｃＨ，ｃＨ，Ｃｏ、２Ｈ）、２．８３（ｍ。

ＣＨＣＨｔ　Ｃ０、２Ｈ）、３．９９（ｔ、ＱＣ血ＣＨ
ｔ。

２Ｈ）、４．５１（ｍ、０ＣＨｔＣ０，２Ｈ）、５．４
４（ｍ、０ＣＨＣＯ，ｌＨ） ”　ＣＮ　Ｍ　Ｒ（クロロホルム−ｄ）δ（ＰＰＭ）２
５．５．２８．４．２４．６（ＣＨＩ且Ｈ１旦Ｈ２且Ｈ
，ＣＨ，）、３４．１ＣＣＨ＊二Ｈ，ＧＯ）、３５．８
（ＣＨＣＨＩＧＯ）、６１．３（ＯＣＨＩＣｏ）、６４
．２（ＯＣＲｔＣＨｔ）、６７〜６９（ＯＣＨＣＯ）、
１６７．０〜１７３．８（ＯＣＨｔＣＯ。

ＯＣＨＣＯ、ＣＨ＊　ＣＯｔ　Ｈ、ＣＨ＊　ＣＨｔ　Ｃ
Ｏ、連鎖配列により複雑なパターンを示す） ’ＨＮＭＲスペクトルおよび”ＣＮＭＲスペクトルの測
定結果から、リンゴ酸−グリコール酸−６−ヒドロキシ
ヘキサン酸共重合体であることが確認された。

また、’ＨＮＭＲスペクトルの２　、８　ｐｐｍ、　４
　、５　ｐｐｍ４　、０　ｐｐｍののシグナルの積分値
から算出した共重合体の組成比はリンゴ酸−グリコール
酸：６−ヒドロキシヘキサン酸＝０．２２１　：０．７
７９であった。

実施例　９ リンゴ酸−グリコール酸−６−ヒドロキシヘキサン酸共
重合体の製造（モノマー仕込モル比、Ｌ−ＢＭＤ：ε−
カプロラクトン＝４０　：６０）参考例１で得られたＢ
ＭＤｏ、３７ｉ？（１，３９ｍＭ）に参考例１で精製し
たε−カプロラクトン０゜２４９（２，０８ｉＭ）を加
え、これに、オクチル酸スズ（２Ｒ９／Ｍσ）のベンゼ
ン溶液２１０μＱ（０，０３Ｍ％）を加え、減圧下、ベ
ンゼンを除去し、窒素中、１７０℃、３時間重合させた
。反応生成物をジオキサン３３１１１２に溶かし、エー
テル中で再沈澱させた。エーテル不溶部およびエーテル
可溶部に分けて、乾燥後、エーテル不溶部から分子量２
０゜０００のＬ−ＢＭＤ−ε−カプロラクトン共重合体
０．４０９を得た。収率６６％。

このＬ−ＢＭＤ−ε−カプロラクトン共重合体０．３０
９をジオキサン／エタノール（７：３）７０ｍｇに溶か
し、該溶液にパラジウム／炭素（Ｐｄ／Ｃ。

５％）触媒２００１１９を加え、反応容器内を水素で満
たし、室温で２日間攪拌し、脱ベンジル化反応を行った
。メンブランフィルタ−（０，２ミクロン）でろ過して
Ｐｄ／Ｃを除去し、ろ液を濃縮後、エーテル中に再沈澱
し、白色のポリマーを取り出し、乾燥して、分子量８，
０００の所望のリンゴ酸−グリコール酸−６−ヒドロキ
シヘキサン酸共重合体０．２２９を得た。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒスペクトルおよび’　”　ＣＮ　Ｍ　
Ｒスペクトルの測定結果から、リンゴ酸−グリコール酸
−６−ヒドロキシヘキサン酸共重合体であることが確認
された。

また、’ＨＮＭＲスペクトルの２　、７　ｐｐｍ、　４
　、５　ｐｐａ＋　３　、９　ｐｐＨｌのシグナルの積
分値から算出した共重合体の組成比はリンゴ酸−グリコ
ール酸：６−ヒドロキシヘキサン酸＝０．８６７：０．
１３３であった。

実施例　１０ リンゴ酸−グリコール酸−乳酸共重合体の加水分解試験 （１）ポリ−Ｌ−乳酸の合成 参考例！で精製したし一ラクチド３．０９にオクチル酸
スズ（２ｕ／　＊（２）のベンゼン溶液０．４５ｉａ（
０，０３ｗｔ％）を加え、減圧下、ベンゼンを除去し、
窒素中、１７０℃、３時間重合させた。反応終了後、反
応生成物をジオキサン１５Ｒ１２に溶かし、メタノール
中で再沈澱させた。沈澱物を取り出し、乾燥後、分子量
３００，０００のポリ−Ｌ−乳酸２．３０９を得た。収
率７６．６％。

（２）フィルムの作成 （１）で合成したポリ−Ｌ−乳酸はクロロホルムに溶解
し、ガラス板上にキャスト後、−昼夜放置して、徐々に
クロロホルムを除去した。固化後、減圧乾燥し、生じた
フィルムをガラス基板から剥離し、厚さ０　、１　Ｉｌ
ｍの透明なフィルムを得た（試料ｌ）。

実施例１で合成したリンゴ酸−グリコール酸−り−乳酸
共重合体をジオキサンに溶解し、ガラス板上にキャスト
後、−昼夜放置して、徐々にジオキサンを除去した。固
化後、減圧乾燥し、生じたフィルムをガラス基板から剥
離し、厚さ約０．１ｍｍの透明なフィルムを得た。（試
料２）実施例２および実施例３で合成したリンゴ酸−グ
リコール酸−Ｌ−乳酸共重合体についても同様な操作で
それぞれフィルムを作成した。（試料３および試料４）
。

（３）加水分解試験 それぞれ作成したフィルム、試料！−４（縦：５Ｑｓ＋
ｓ、横；５■、犀さ：　０　、１　ａｍ）をエタノール
に浸して殺菌し、ガラスアンプルにいれ、あらかじめ、
１００℃で２〜３時間加熱して滅菌処理したｐＨ７，２
のリン酸緩衝液１０ｚ（２を加えた後、ガラスアンプル
を密閉し、３７℃の水浴に浸した。所定時間経過後、ア
ンプルを開封し、フィルムを取り出し、十分に水洗し、
乾燥した。これらの各試料の分子量をＧＰＣにより測定
し、また、その形態を走査型電子顕微鏡により観察した
。

対照のポリ−Ｌ−乳酸フィルム（試料ｌ）は４週間経過
後も分子量の変化を認めなかったのに対し、リンゴ酸−
グリコール酸単位を７％含む試料２は１週間で分子量が
約半分になった。リンゴ酸−グリコール酸単位を１３％
含む試料３およびリンゴ酸−グリコール酸単位を１９％
含む試料４の分子量変化はそれよりもずっと早く、約１
週間で初期分子量のｌ／１０程度となった。このように
、リンゴ酸含有率が増えるにしたがって、加水分解速度
が著しく上昇する事が認められた。

走査型電子顕微鏡による観察では、試料ｌの１週間経過
後のものは大きな割れ目が認められた。

実施例１１ リンゴ酸−グリコール酸−乳酸共重合体の埋没試験 実施例ＩＯで作成した試料！、２、および３を常法によ
りエチレンオキサイドガスで滅菌処理し、ウィスター系
雄ラット（９週齢、体重＝２６４〜３２２９．１０匹）
の背部皮下に間隔をおいて埋入し、一定条件下のバリア
ー動物室で飼育した。所定時間（３，７，１１および１
４日）経過後、ラットを麻酔下、放血致死せしめ、直ち
にフィルムを取り出し、水洗し、乾燥したものについて
、分子量をＧＰＣにより測定し、その形態を走査型電子
顕微鏡により観察した。

埋没時間（日）とＧＰＣにより測定した試料の分子量と
の関係を第１図に示す。図中、コントロールのポリ−Ｌ
−乳酸（試料１）の分子量は変化している様に見えるが
、これは測定に使用したＧＰＣカラム（ＴＳＫゲルＧ４
０００Ｈ，，７，５ＲＭＩＤＸ６０ｃ１１）の排除限界
に近いためであり、１４日間経過後においても分子量が
ほとんど変化していない。

一方、リンゴ酸−グリコール酸単位を７％含む試料２は
７日目に組織内で細片に破断され、分子量は２／３、！
４４日目は分子量は約半分になった。リンゴ酸−グリコ
ール酸単位を１３％含む試料３は埋没後、３日目から、
組織内で細片に破断され、分子量は約半分になり、７日
目で約１／３．１１日、１４４日目は組織内で細かく分
断され、破片の回収が困難であった。

このように、リンゴ酸−グリコール酸単位の含有率が高
い試料３の方が、生体内での分解速度は上昇することか
認められた。両試料とも走査型電子顕微鏡による観察で
は埋没時間の経過にしたがって、フィルム表面に割れ目
が生じ、分解し、劣化する様子が認められた。

発明の効果 本発明によれば繰り返し単位の中にαタイプのリンゴ酸
単位とグリコール酸単位およびグリコール酸をはじめそ
の他のヒドロキシカルボン酸単位を含む共重合体が効率
よく得られろ。得られた共重合体は高い生体適合性を有
し、その共重合体組成を変えることや側鎖のカルボキシ
ル基および末端のカルボキシル基に生体での分解速度の
調整を目的として疎水性の基を導入したり、薬物を担持
させるような機能性をも合わせもつことができ、生体に
対する種々の用途に使用できる。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明の共重合体フィルムの埋没試験の結果
を示すグラフである。 ｓｒ！　Ｉ　　Ｚ＝ 埋漫額間（日） ・　：　試料１　（灯と） ０：１ｉＡ、Ｒ２ ム　：　試計３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は炭素数１〜１０の直鎖または分枝状の
   アルキレン基、各アルキレンの炭素数が１〜２のアルキ
   レンオキシアルキレン基または所望によりアリールで置
   換された炭素数１〜５のアルキリデン基、Ｒ＿２は水素
   、炭素数１〜１２の直鎖または分枝状のアルキル基、ア
   ラルキル基、糖類の残基または塩を形成する基、ｘは０
   ．００１〜０．９９の数を意味する）で示される繰り返
   し単位からなるヒドロキシカルボン酸共重合体。 ２、Ｒ＿１がエチリデン基、Ｒ＿２が水素である請求項
   第１項のヒドロキシカルボン酸共重合体。 ３、Ｒ＿１がメチレン、Ｒ＿２が水素で、分子量が１０
   ，０００〜３００，０００である請求項第１項のヒドロ
   キシカルボン酸共重合体。