JPH01211575A - チアゾールのオキシイミノ誘導体、その製造方法および治療への使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は、新規な工業製品としての、チアゾールのオ
キシイミノ誘導体、すなわち下記式（１）で表される５
−（１−アルコキシイミノ−エチルおよび１−ヒドロキ
シイミノ−エチル）−４−メチルチアゾール類とその付
加塩類に関する。さらにこの発明は、これら製品の製造
方法と治療への使用、特に鎮痙剤としての使用に関する
。

〔従来の技術〕

多数のチアゾール誘導体が従来発表されている。

そしてこれらの誘導体のあるものが、鎮痙作用を有する
ことは公知である。

５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾール
がビタミンＢ１製造用の有用な合成中間体であるという
ことは、特にフランス特許第９４５゜１９８号、英国特
許第６４１，４２６号および米国特許第２．６５４．７
６０号の明細書によって知られている。また、この化合
物の異性体、１−（４−メチルチアゾール−５−イル）
エタノールが、鎮痙性を有することは、特にケミカルア
ブストラクト、７４巻、１４１．６１７ｗの要約によっ
て知られている。

２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−プロパンー
２−オールは、鎮痙性と抗低酸素症作用を有しているが
、一方、この化合物の低級同族体の一つ、すなわち５−
ヒドロキシメチル−４−メチルチアゾールには、鎮痙効
果がなく、また他の低級同族体である、上記の１−（４
−メチルチアゾール−５−イル）エタノールは、鎮痙剤
であるが有利な抗低酸素症作用を持たない。

また、５−（１−ヒドロキシイミノエチル）−４−メチ
ルチアゾールは、鉛末その他の論文、〔日本薬学会刊行
の薬学雑誌、第７３巻、３９４−３９６頁（１９５３年
）〕によって知られている。しかしこの文献は、この製
品のもの薬理学的特性については記載も示唆もしておら
ず、その結果、鎮痙剤としての治療への使用を検討して
いない。

さらに、鎮痙剤として有用な２−ピペラジノアセトアミ
ド−４−メチルチアゾール誘導体が、本願出願人が１９
８７年７月２９日付けで出願したフランス特許願第８７
１０７３８号で知られている。

〔発明が解決しようとする課題〕

この発明の主要目的は、（１）構造が前記従来技術の化
合物と異なり、（１１）その鎮痙性によって治療用に有
用な、新規なチアゾール誘導体を提供することにある。

さらにこの発明は、これら新規な誘導体の製法、ならび
に痙彎、特に廖潤症起源の痙彎の治療にこれら化合物を
使用することを提案するものである。

〔課題を解決するための手段〕

この発明によるチアゾールの新規なオキシイミノ誘導体
は、下記のものからなる群より選択される化合物である
。すなわち、 −０Ｒ１ （た−し、Ｒ，は水素、フッ素、塩素もしくは臭素の原
子またはメチル基を示す；Ｒ２は、Ｃ５−０１゜アルキ
ル基、もしくは弐：　　−ＣＨｚＣＪｚ（Ｒｓ）ｚで表
されるヘンシル基（た−し、Ｒ５は同一もしくは異なっ
てもよく、水素、フッ素、塩素もしくは臭素の原子、Ｃ
Ｆ、　、Ｃ，−Ｃ，アルキル基またはＣ＋−Ｃ４アルコ
キシ基を示す）、もしくは弐：　　−Ｃ）ｌＺｃｏＯＲ
４で表される基（た＼し、Ｒ４は、水素原子、Ｃ＋４ａ
アルキル基またはアンモニウム基：　　ＮＨ，’を示す
）、もしくは式：　　−ＣＩ、Ｃ００Ｍで表される基（
た！し、秦 Ｍは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属であり、お
よびｍは金属の原子価である）、あるいは弐：　　−Ｃ
ＨｚＣＩ（ｚＮＲｓＲａで表される２−アミノエチル基
（た奮しＲ３とＲ５は、同一もしくは異なってもよく、
水素原子またはＣ＋−Ｃ４アルキル基を示し、Ｒ３とＲ
４は、これらが結合している窒素原子とともに取られて
、５員ないしは７員のＮ−複素環基を形成してもよく、
またこの複素環基は、窒素、酸素および硫黄の原子から
選択される第二のへテロ原子を有していてもよく、置換
されていてもよい）を示し、 また、Ｒ２は、Ｌが水素原子でない場合、水素原子であ
ってもよい〕で表される５−（１−アルコキシイミノ−
エチルおよびｌ−ヒドロキシイミノ−エチル）−４−メ
チルチアゾール類。

（ｉｉ）その幾何立体異性体。

（ｉｉｉ　）対応する付加塩。

最も広く解釈すれば、本発明は、一方で、前記の製品を
鎮痙剤として使用することに関し、他方で、Ｒ８とＲ１
が共にＨである時の式Ｔによる化合物５−（ｌ−ヒドロ
キシイミノエチル）−４−メチルチアゾール、そのＥと
Ｚの異性体およびその対応する付加塩を鎮痙剤として使
用することに関する。この５−（１−ヒドロキシイミノ
エチル）＝４−メチルチアゾールは、上述の鉛末論文に
記載されているけれども、実験室での珍奇な化合物（１
ａｂｏｒａｔｏｒｙ　ｃｕｒｉｏｓｉｔｙ）として言及
されているにすぎず、それが医薬としての特性を持って
いるかもしれないという示唆は、見当らない。

それ故、この発明は、式（１）のＥおよびＺの幾何異性
体とその混合物、ならびにその幾何異性体の付加塩とそ
の混合物に関する。

Ｅおよび／またはＺのジアステレオ異性体が存在するの
は、非環式Ｃ＝Ｎ結合の立体配置の関係によるものであ
り、上記の二重結合の一方の原子に結合する優位基を、
この二重結合の他方の原子に結合する優位基と比較して
、（ドイツ語の“ｅＨｔｇｅｇｅｎ”すなわち“逆に”
からきた）Ｅ立体配置と、（ドイツ語のｚｕｓａｍｎ＋
ｅｎ″すなわち１いっしょに”からきた）Ｚ立体配置と
があるが、本願の場合のこの二つの基は、炭素原子に結
合するチアゾール−５−イル基と、窒素原子に結合する
Ｏ１ｈ基である。

本願では、付加塩とは、式（Ｉ）の遊離塩基と鉱酸もし
くは有機酸との反応によって得られる酸付加塩を意味す
るものとする０式（１）の遊離塩基を塩にするのに用い
ることができる酸のなかで、特に次のものを挙げること
ができる。すなわち、塩酸、臭化水素酸、酢酸、ギ酸、
プロピオン酸、コハク酸、ケイ皮酸、クエン酸、メタン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸である。一般に、
塩酸塩が、鎮痙剤として治療に用いるのに好ましい付加
塩である。

ＲＺの前記定義に含まれるアルキル基は、線状もしくは
枝分れ連鎖のＣ＋−Ｃ＋ｏ炭化水素基、好ましくは０１
〜Ｃ４低級アルキル基である。例えば、Ｒ１がアルキル
基の場合、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−
プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルまたは
２−プロピルペンチル基である。

Ｒ２として好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｉ
−プロピルおよびｎ−ブチル基である。

同様に、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３およびＲ４の前記定義に含ま
れるアルキル基は、線状もしくは枝分れ連鎖の０ｌ−Ｃ
ａ炭化水素基である。Ｒ１とＲ１として好ましいアルキ
ル基は、エチル基および特にメチル基であり、Ｒ１とＲ
４として好ましいアルキル基は、ｔ−ブチル、ｉ−プロ
ピルおよびエチル基ならびに特にメチル基である。

Ｒ１の定義に含まれるアルコキシ基としては、−価でか
つ酸素原子に結合している線状もしくは枝分れ連鎖のＣ
＋−Ｃａ炭化水素基が挙げられる。メトキシ、エトキシ
、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、Ｓ−ブトキシ、ｉ
−ブトキシ、ｔ−ブトキシおよびｎ−ブトキシ基が特に
適切である。　Ｒ３として好ましいアルコキシ基は、メ
トキシ基および特にエトキシ基である。

ＮＲ５Ｒ６の定義に含まれるＮ−複素環基は、ピロリジ
ノ・ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、４−メ
チルピペラジノ、４−フェニルピペラジノ、４−（４−
クロロフェニル）ピペラジノ、４−（２−ヒドロキシエ
チル）ピペラジノおよびヘキサメチレンイミノ基からな
る群より選択するのが好ましい。これらのＮ−複素環基
は、飽和されており、すなわちＣ＝ＣもしくはＣ＝Ｈの
二重結合をもたず、５〜７員環を包含している。薬理学
上の観点から最も有利なＮ−複素環基は、ピペリジノ、
モルホリノ基および好ましくはピロリジノ基である。

ナトリウム、カリウムおよびカルシウムを、適切な金属
Ｍとして特に挙げることができ、この発明ではナトリウ
ムが好ましい金属である。

上記の化合物について、この発明による好ましい新規な
化合物は、式（１）で表わされる化合物であって、式中
のＲ３が水素原子、塩素原子、臭素原子およびメチルｌ
ｉ；Ｒｚがメチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル
基、−ＣＨｓＣＪｚ（Ｒｉ）ｉ基（式中、Ｒ１は同一も
しくは異なってもよく、水素原子、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ
またはエトキシ基である）　、−ＣＨｚＣＯＯＮａ　、
　−ＣＨｚＣＯＯＫ、−ＣＨｌＣＯＯＣＨｓ、−ＣＨｔ
ＣＯＯＣ２Ｈ５、−ＣＴｏＣＨｚＮ（ＣＨｓ）ｚ、−Ｃ
ＨｚＣＨＪ（ＣｔＨｓ）ｚ、２−ピロリジノエチル、２
−モルホリノエチルまたは２−ピペリジノエチル基であ
り、および、Ｒ１が水素原子でない場合Ｒ２が水素原子
であってもよい、化合物である。

これらの化合物のうちで薬理学上の観点から最も有利な
ものは、 （ｉ）式（１）で表される化合物であって、式中のＲ１
が水素原子、Ｒ２が、メチル、エチル、ｉ−プロピル、
ｎ−ブチル、−ＣＩＩＣ，）１．１？、基（たりしＲ４
は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフ
ルオロメチル、メチル、メトキシまたはエトキシ基であ
る）　、−ＣＩＩｚＣＯＯＮａ　、−ＣＨｌＣＯＯＣＨ
ｓ、−ＣＨｔＣＯＯＣｚＨｓ　、−ＣＨｚＣＨｔＮ（Ｃ
Ｈｓ）ｔ、−ＣＨｚＣＨＪ　（ＣＪｓ）　ｔまたは２−
ピロジノエチル基の化合物、および（ｉｉ　）式（Ｉ）
で表され、式中のＲ１が塩素原子、臭素原子またはメチ
ル基、Ｒ２が水素原子またはメチル基である化合物であ
る。

また薬理学上の観点からを利な化合物は、（山）弐Ｎ）
で表され、式中のＲ，とＲ２がともに水素原子の化合物
で、前記文献に、鉛末その他が実験室での珍奇な化合物
として記載したものである。

式（１）の化合物は、典型的な反応機構を利用する公知
の方法で製造することができる。この発明が推奨する方
法は、次式（■）； で表される５−アセチル−４−メタルチアゾール化合物
を、式（Ｉ［Ｉ　）　　：　ＨｚＮＯＲｚで表される化
合物（但しＲ３とＲ２は前記定義と同一）と反応させる
ことからなる方法である。

この反応は、化学量論的条件にたいして過剰量の式（Ｉ
［Ｉ）の化合物を用いて行うのが有利である。

式（Ｉｔ）と（Ｉ［ｌ）の化合物の反応を行うには、酢
酸ナトリウムの存在下、約ｌＯ〜２５°Ｃ（特に室温の
１５〜２０°Ｃ）で、少なくとも３時間、１．２〜１．
８モル（好ましくは１．５モル）の式（Ｉ［Ｉ）の化合
物を、式（ｎ）の化合物１モル当り用いるのが有利であ
る。

この反応にあづかる酢酸ナトリウムは、式（ｎ）の化合
物に対して過剰に用いるのがを利である。

実際には、１．２〜１．８モル好ましくは１．５モルの
無水酢酸ナトリウムを、式（ｎ）の化合物１モル当り用
いる。換言すれば、この反応は、式（１）で表されるヒ
ドロキシアミン誘導体のモル量と実質的に等しいモル量
の酢酸ナトリウム（ＣＨ３ＣＯＪａ）を用いて行われる
。

式（ＩＩＩ）の化合物がヒドロキシルアミンの場合に、
前記の化合物（ＩＩ）と（■）との反応によって得られ
る、Ｒ２が水素原子の式（１）の生成物を、必要に応じ
て、Ｃ，−Ｃ，のアルコールとの〇−アルキル化反応（
Ｓ、Ｂｉｔｔｎｅｒその他がジャーナル・オプ・ケミカ
ル・ソサエティ・パーキンＩ　（Ｊ。

Ｃｈｅ＋ｍ、　Ｓｏｃ、　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｉ）　、１７
０８頁（１９７６年）に記載したいわゆるミツノブ反応
〕に付すと、Ｒ２が水素原子以外である式（＋）の化合
物を得ることができる。

この反応機構は、下記の通りである。

（但し、Ｒ，とＲ２は、Ｒ２が水素原子以外の基である
ことを除いて、前記定義と同一である）。

式（ビ）と（ＴＶ）の化合物の反応は、化学量論的条件
に対して過剰量の式（ＴＶ）のアルコールを用いて行う
のが有利であり、このアルコールＲ，ＯＨは、試薬、お
よび溶媒もしくは補助溶媒として作用する。

実際には、この反応は、ホスフィン（特にトリフェニル
ホスフィン）とアゾジカルボキシレート　。

（特にジエチルアゾジカルボキシレート）との存在下に
おいて、１０〜２５°Ｃ〔特に室温１５〜２０°Ｃ〕で
、少なくとも５時間行われる。

式（Ｉ′）のヒドロキシイミノ化合物１モル当り、約１
．５モルのトリフェニルホスフィンと約２モルのジエチ
ルアゾジカルボキシレートを用いれば一層有利であり、
またこの場合のアルコールＲ２０１（は、第一もしくは
第二アルコールである。

要約すると、弐ＮＩ）の化合物十式（ＩＩＩ）の化合物
−式日→の化合物という反応は、式（Ｉ）の全化合物の
合成に適用されるという意味で、この発明によって推奨
される反応である。式（１）のアルコキシイミノ化合物
（式中、Ｒ２は水素原子以外の基）は、前記の、式（ｎ
）の化合物十式（Ｉ［Ｉ）の化合物＝式（１）の化合物
という一般的な反応によって、もしくは式（ビ）の化合
物十式（ＴＶ）の化合物＝式（Ｉａ）の化合物という特
別な反応によって製造することができる。

用いられる合成法からみて、この発明にょる式（１）の
化合物は、一般に、ＥおよびＺのジアステレオ異性体の
混合物である。これらのＥおよびＺのジアステレオ異性
体は、公知の方法、特に分別蒸留もしくは分別結晶また
は好ましくはカラムクロマトグラフィによって、前記混
合物がら分離することができる。

この発明の代表的な多数の化合物を、下記第１表で示し
たたがそれは何ら限定的なものではない。

この表に示した融点は、ケーラーベンチ（ｋｏｈ　Ｉｅ
ｒｂｅｎｃｈ）で測定した瞬時融点である。

例１〜９．１１〜２９の生成物の立体配置を測定した〔
表■のＥ／Ｚ混合物の重量比（およびモル比）を参照１
０例１０の生成物の立体配置は試験しなかったが、それ
は、純粋な状態の前記のＥもしくはＺの異性体ではなく
てＥと２の異性体の混合物であると考えられる０例１０
の前記生成物については、表Ｉの他の生成物と同様、Ｅ
／Ｚ比は恐らく８０／２０より大きいかこれに等しいと
考えられる。

例２の生成物の分析結果は、この生成物は、Ｅ／Ｚの重
量比（およびモル比）が９０／１０であることを示して
いる。例３の生成物は、純粋なＥ異性体であり、例２の
生成物からカラクロマトグラフィによって得た。

この発明を実施する最善の方法は、５−（１−メトキシ
イミノエチル）−４−メチルチアゾール、５−（１−ベ
ンジルオキシイミノエチル）−４−メチルチアゾールお
よびその非毒性塩を、治療に有用な新規な産業上の製品
として使用することにあり、最も有利な製品は次のとお
りである。

ａ）前記メトキシイミノ誘導体のＥ／Ｚ−９１／９の混
合物（例１の遊離塩基；コード番号：Ｂ−１２２２）、 ｂ〉対応する塩酸塩のＥ　／　Ｚ　＝９０／１０の混合
物（例２のモノ塩酸塩；コード番号：Ｂ−１０４４）、
Ｃ）前記ベンジルオキシイミノ誘導体のＥ／Ｚ＝８９／
１１の混合物（例１１の遊離塩基：コード番号−Ｂ−１
２５５）および ｄ）対応する塩酸塩のＥ／Ｚ−９８／２の混合物（例１
２のモノ塩酸塩；コード番号：Ｂ−１２６２）である。

前記メトキシイミノ誘導体の純粋なＥ異性体（−Ｅ／Ｚ
比−１００１０）　　（例３の遊離塩基；コード番号：
Ｂ−１２３４）も有利な化合物であるが、これは、Ｅ／
Ｚ＝９１／９の対応する混合物よりも、鎮痙剤としての
活性が低い。

この発明の化合物、すなわち、一方では、下記式（Ｉの
２）のＥとＺの異性体とその混合物、他方では、その付
加塩は、双方とも治療に有用である。これらは、鎮痙剤
の活性成分として作用し、それ故、ヒトの痙彎、特に１
１［症起源の痙彎の治療に推奨できる。

この発明によれば、下記のものから選択される少なくと
も一つの化合物を、生理学的に容認できる賦形剤と組合
わせて含有する治療用組成物が、推奨される。すなわち
、 （ａ）次の式（Ｉの２）のＥおよびＺのジオステレオ異
性体とそれらの混合物。

この式中、Ｒ２は水素、フッ素、塩素もしくは臭素の原
子またはメチル基；Ｒ２は、水素原子、Ｃ，−Ｃ１゜ア
ルキル基、特にＣ＋−Ｃ４の低級アルキル基、弐ニーＣ
ＨＩＣ，Ｈア（Ｒ３）！で表されるベンジル基（ただし
Ｒ１は、同一もしくは異なってもよく、水素、フッ素、
塩素もしくは臭素の原子、トリフルオロメチル基、Ｃ，
−Ｃ，アルキル基またはＣ，−Ｃ，アルコキシ基を示す
）、式ニーＣＨｔＣＯＯＲ４で表される基（ただしＲ４
は水素原子、Ｃ＋−Ｃａはアルキル基またはアンモニウ
ム基Ｎｉ１．’を示す）、式：　　−ｃｎｚｃｏｏＬテ
表される基（たりし、Ｍはアルカリ金属またはアルカリ
土類金属であり、ｍは金属の原子価である）、もしくは
式ニーＣＨｚＣＦＩｔＮＲｓＲ＊で表される２−アミノ
　　　゛エチル基（たりし、Ｒ１とＲ４は、同一でも異
なっていてもよく、水素原子またはＣ＋−Ｃａアルキル
基を示し、Ｒ２とＲ１は、これらが結合している窒素原
子と共に取られて、５員ないし７員のＮ−複素環基を形
成してもよ（、またこの複素環基は、窒素、酸素および
硫黄の原子から選択される第二のへテロ原子を有してい
てもよく、置換されていてもよい）を示している。〕お
よび （ロ）その非毒性付加塩である。

勿論、この種の組成物には、活性成分が、治療に有効な
量で存在する。

この発明によれば、治療への使用として、Ｎ彎、特にｍ
ｓ症起源の痙彎の治療に用いる鎮痙剤は、式（１の２）
で表される５−（１−アルコキシイミノ−エチルおよび
１−ヒドロキシイミノ−エチル）−４−メチルチアゾー
ルのＥとＺの異性体およびその混合物から選択された、
ならびにその非毒性付加塩から選択された物質から製造
することが推奨される。

この発明の他の利点と特徴は、以下の製造例の記載と、
毒物学的試験と薬理学的試験の結果からより一層明確に
理解されるであろう。しかし、これらのデータ全体は、
例として提示されているものであってこの発明を限定す
るものではない。

±ヱを二土■製１（例１；コード番号二Ｂ−１１４１．
１８ｇ（１モル）の５−アセチル−４−メチルチアゾー
ルと１４１０−のメタノールとを、冷却器、温度計、滴
下漏斗および空気撹拌器を備えた４１の三つロフラスコ
に導入する。２５０−の水に溶解したメトキシルアミン
塩酸塩１２５．２８ｇ（１，５モル）を、生成した溶液
に滴下する。この中間混合物を３０分間撹拌し、得られ
た混合物に、１２３．０６ｇ（１，５モル）の無水酢酸
ナトリウムを少しづつ添加する。

得られた中間反応混合物を、室温（１５〜２０°Ｃ）で
１２時間撹拌し、次いでガラスフリフトで濾過し、生成
した塩化ナトリウムを除去する。濾液を集めて減圧上乾
固して濃縮し、得られた残渣を塩化メチレンで流し出す
。不溶物質をガラスフリットで濾過して分離する（残っ
ている塩の除去）。濾液を、減圧上乾固して濃縮し、１
７０ｇの粗生成物を得、これを減圧下で分別蒸留するこ
とによって精製し、標題の生成物１５７．４ｇ　（収率
：　９２．５％）を黄色油状物として得る。　　　　′ ２５°Ｃ ｎＤ″″１・５５２８ 沸点。、２２　ａｍ）Ｉｇ”””〜７４°Ｃ（注：　０
．２２　ｍｕｇは、約２９．３Ｐａに相当する）（１）
シリカゲルと、８０／２０　（ｖ／ｖ　）のシクロヘキ
サン／酢酸エチル混合物からなる移動相とを用いたｆｉ
層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）、および（１１）ガスク
ロマトグラフィ（ＧＣ）による分析によって、例１の生
成物（コード番号二Ｂ−１２２２）が、重量比とモル比
が９１／９のＥ／Ｚ幾何異性体の混合物で構成されてい
ることを証明できた。

チアゾール　　　の側゛告（例２；コード番号：Ｂ−上
記製造例Ｉの方法で得たコード番号Ｂ−１２２２の化合
物１７．０２ｇ　（０，１モル）を、２００−の無水の
ジエチルエーテルに溶解する。得られた溶液を、冷却し
、乾燥塩化水素の気体流で飽和する。生成した結晶を、
ガラスフリットで濾別し、無水ジエチルエーテルで洗浄
し、次に６０°Ｃで減圧乾燥する。

酢酸エチルから再結晶させて、白色結晶の目的生成物１
８ｇ（収率：８７ｇ）を得る。

融点瞬時−１００〜１０５°Ｃ 赤外スペクトル：提示された構造と一致。

核磁気共鳴スペクトル：提示された構造と一致。

ＴＬＣ：２スポツト（ＥとＺの異性体）ＧＣ：２ピーク
（ＥとＺの異性体） （ｉ）シリカゲルと、８０／２０　（ｖ／ｖ　）のシク
ロヘキサン／酢酸エチル混合物からなる移動相とを用い
た薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）、および（ｉｉ　）
ガスクロマトグラフィ（Ｃ，Ｃ）による分析によって、
例２の生成物（コード番号二Ｂ−１０４４）が、９０／
１０のモル比のＥ／Ｚ幾何異性体の混合物で構成されて
いることを証明できた。

チルチアゾールのＲ（例８；コード番号二Ｂ−Ｎ−０−
（ＣＨ２）　３ＣＨ３ １５，６１ｇ　（０，１モル）の５−（ｌ−ヒドロキシ
イミノエチル）−４−メチルチアゾールと１１５ｍ１の
ブタン−１−オールとを、冷却器、滴下漏斗、温度計お
よび電磁攪拌器を備えた５００−の三つロフラスコに導
入する。得られた混合物に、４５ｍｊのテトラヒドロフ
ランに溶解したトリフェニルホスフィン３９．３８ｇ　
（０，１５モル）と、６５−のブタン−１−オールに溶
解したジエチルアゾジカルボキシレ−）３４．８６ｇ　
（０，２モル）とを添加した。得られた反応中間混合物
を、室温（１５〜２０°Ｃ）で３６時間撹拌する。不溶
物質を、ガラスフリットで濾過して濾別し、濾液を減圧
上蒸発乾固する。蒸発残渣を、ヘキサンで数回流し出し
た。有機相を合し、減圧乾固して濃縮する。目的生成物
の２０．２ｇ　（収率：９５．１％）を黄色油状物とし
て得る。赤外吸収スペクトルは、提示された構造に一致
している。得られた生成物は、重量比とモル比がＥ／Ｚ
＝８９／１１のＥとＺの異性体の混合物がある。

ｎ２１°”　−１，５２７５ チルチアゾール　　声の　″（例９；コード番号Ｂ−１
２３３） 製造例■で得た遊離塩基を付加塩に変換する。

すなわちこの例では、製造例Ｈに記載の方法によって塩
酸塩に変換する。ヘキサン／酢酸エチル混合物（１／１
　　ｖ／ｖ）から再結晶させて目的化合物Ｂ−１２３３
を約８５％の収率で得る。

融点瞬時−６８〜７３°Ｃ 得られた生成物は、重量比とモル比がＥ／Ｚ＝９８／２
のＥ、ｌ！：Ｚの異性体の混合物である。

１理跋狂 この発明の化合物を、二つの基準鎮痙剤、すなわちナト
リウムパルプロニー）　（ＶＡＬＰと略記）とトリメタ
ジオン（ＴＲＩＭと略記）とに比較して行ったいくつか
の試験結果を以下に要約する。

■＝毒性 試験対象の生成物の毒性は、体重１８〜２２ｇの謹マウ
スを１０〜２９匹づつのグループに分けて、これに、食
道管を用いて、前記生成物の各々を経口投与して、試験
した。死亡率を１４日間にわたって記録した。得られた
結果を、ＬＤ、。（ｓｇ／ｋｇ）で表して以下の第■表
に示す。

■−鎮痙性 雄マウスに、試験対象の物質を経口投与してから３０分
後に、痙彎発作を誘発させることによって、鎮痙性を試
験した。

痙彎発作は、ベンテトラゾールの腹腔内注射（１２５＋
ｓｇ／ｋｇ）または角膜の最大上電気シラツク（ｓｕｐ
ｒａ−ｍａｘｉｍａｌ　ｅｌｅｃｔｒｏｓｈｏｃｋ、　
Ｍ　ＣＥと略記）によって誘発する。

試験結果は、経口の５０％有効投与量（Ｅ　Ｄ　ｓ。）
（５０％の試験動物を保護する投与量）で表し、以下の
表■に示す、これらの結果は、この発明の生成物が、Ｅ
Ｄ、。の値を考慮した場合、二つの基準製品（ＶＡＬＰ
およびＴＲＩＭ）と比べて、少なくとも同じ程度の痙彎
に対する防止効果を発揮することを示している。

■−神経毒性 神経毒性は、雄マウスについて、試験対象物質を経口投
与してから３０分後に、いわゆるローターロッド試験法
（Ｒｏｔａ−ｒｏｄ　ｔｅｓｔ）を行って検査した。

試験動物（投与量および製品当り１０匹づつの雄マウス
からなるグループに分割）をロッド上にのせて、その後
２分間、マウスの落下状態を観察する。

得られた結果を、経口の５０％神経毒性投与量（Ｔ　Ｄ
　ｓ。）、すなわち試験動物の５０％を落下させる投与
量で示す、これらの試験結果を、以下の第■表に示す′
が、この表には、この発明の化合物と上記の基準製品（
ＶＡＬＰとＴＲＩＭ）とを比較するために、Ｔ　Ｄ　ｓ
。１ＥＤｓｏ比（保護指数）およびＬＤｓ。／　Ｅ　Ｄ
　ｓ。比（治療指数）の値を示す。このＥＤＳ、の値は
、ベンテトラゾール（ＰＴＺ）および最大上電気ショッ
ク（ＭＣＥ）によって誘発された痙彎に対する５０％有
効投与量であって、前記と同様に測定される（特に表■
参照）。

表■の結果は、特に、例１　（Ｂ−１２２２）、例５　
（Ｂ−１２３５）、例１１（Ｂ−１２５５）、例１２（
Ｂ−１２６２Ｌ例１３（Ｂ−１３７５）、例１６（Ｂ−
１３７７）のこの発明の化合物の保護指数と治療指数と
が、基準製品すなわちナトリウムパルプロエートおよび
トリメタジオンのそれらよりより優れており、この発明
による最も存効な製品は、例１１（Ｂ−１２５５）の生
成物とその対応する塩酸塩、および例１２（Ｂ−１２６
２）の生成物であることを示している。

以下余白 紅 ■

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. （１）以下のものから成るグループより選択されたオキ
   シイミノチアゾール化合物。 （ｉ）以下の式の５−（１−アルコキシイミノ−エチル
   および１−ヒドロキシイミノ−エチル）−４−メチルチ
   アゾール類。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ただし、この式中、Ｒ＿１はＨＮＦ、Ｃｌ、Ｂｒまたは
   ＣＨ＿３を示す。 Ｒ＿２は、Ｃ＿１−Ｃ＿１＿０アルキル基あるいは式：
   ＣＨ＿２Ｃ＿６Ｈ＿２（Ｒ＿３）＿３で表されるベンジ
   ル基（ただしＲ＿３は、同一であっても異なっていても
   よく、ＨＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ＿３、Ｃ＿１−Ｃ＿４ア
   ルキル基またはＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシル基を示す）
   あるいは式：ＣＨ＿２ＣＯＯＲ＿４で表される基（ただ
   し、Ｒ＿４はＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル基またはアン
   モニウム基：ＮＨ＿４＾＋を示す）あるいは 式：▲数式、化学式、表等があります▼で表される基（
   ただし、Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属であ
   り、ｍは金属の原子価である）、あるいは 式：ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＮＲ＿５Ｒ＿６で示される２−ア
   ミノエチル基（ただしＲ＿５とＲ＿６は、同一であって
   も異なっていてもよく、それぞれＨまたはＣ＿１−Ｃ＿
   ４アルキル基を示し、Ｒ＿５とＲ＿６は、これらが結合
   している窒素原子ととも５員から７員のＮ−複素環基を
   形成してもよく、この複素環基は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択
   された第二のヘテロ原子を有していてもよく、置換され
   ていてもよい）を示し、 またＲ＿２は、Ｒ＿１がＨ以外のものである場合、水素
   原子であってもよい。 （ｉｉ）上記物質のＥおよびＺジアステレオ異性体。 （ｉｉｉ）対応する付加塩。
2. （２）Ｒ＿１がＨ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＣＨ＿３である
   請求項１記載のオキシイミノチアゾール化合物。
3. （３）Ｒ＿２がＣＨ＿２ＣＨ＿２ＮＲ＿５Ｒ＿６基であ
   り、このＣＨ＿２ＣＨ＿２ＮＲ＿５Ｒ＿６基において、
   ＮＲ＿５Ｒ＿６基が、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホ
   リノ、チオモルホリノ、４−メチルピペラジノ、４−フ
   ェニルピペラジノ、４−（４−クロロフェニル）ピペラ
   ジノ、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ、およ
   びヘキサメチレンイミノ基から成るグループより選択さ
   れたＮ−複素環基を表わしている請求項１記載のオキシ
   イミノチアゾール化合物。
4. （４）Ｒ＿２が、ＣＨ＿３、Ｃ＿２Ｈ＿５、ｉ−Ｃ＿３
   Ｈ＿７、ｎ−Ｃ＿４Ｈ＿９、ＣＨ＿２Ｃ＿６Ｈ＿２（Ｒ
   ＿３）＿３、ＣＨ＿２ＣＯＯＮａ、ＣＨ＿２ＣＯＯＫ、
   ＣＨ＿２ＣＯＯＣＨ＿３、ＣＨ＿２ＣＯＯＣ＿２Ｈ＿５
   、ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｎ（ＣＨ＿３）＿２、ＣＨ＿２ＣＨ
   ＿２Ｎ（Ｃ＿２Ｈ＿５）＿２、２−ピロリジノエチル、
   ２−モルホリノエチルあるいは２−ピペリジノエチルで
   あり、Ｒ＿２は、Ｒ＿１がＨ以外のものであるとき、Ｈ
   を表わしてもよく、ただし前記ＣＨ＿２Ｃ＿６Ｈ＿２（
   Ｒ＿３）＿３において、各Ｒ＿３は、同一であっても異
   なっていてもよく、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ＿３、Ｃ
   Ｈ＿３ＯもしくはＣ＿２Ｈ＿５Ｏである請求項１記載の
   オキシイミノチアゾール化合物。
5. （５）Ｒ＿２が、ＣＨ＿３、Ｃ＿２Ｈ＿５、ｉ−Ｃ＿３
   Ｈ＿７、ｎ−Ｃ＿４Ｈ＿９、ＣＨ＿２Ｃ＿６Ｈ＿２Ｒ＿
   ３、ＣＨ＿２ＣＯＯＮａ、、ＣＨ＿２ＣＯＯＣＨ＿３、
   ＣＨ＿２ＣＯＯＣ＿２Ｈ＿５、ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｎ（Ｃ
   Ｈ＿３）＿２、ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｎ（Ｃ＿２Ｈ＿５）＿
   ２、もしくは２−ピロリジノエチルであり、前記ＣＨ＿
   ２Ｃ＿６Ｈ＿４Ｒ＿３において、Ｒ＿３は、Ｈ、Ｆ、Ｃ
   ｌ、Ｂｒ、ＣＦ＿３、ＣＨ＿３ＣＨ＿３ＯもしくはＣ＿
   ２Ｈ＿５Ｏである請求項１記載のオキシイミノチアゾー
   ル化合物。
6. （６）以下のものより成るグループから選択された請求
   項１記載のオキシイミノチアゾール化合物。 （ａ）５−（１−メトキシイミノエチル）−４−メチル
   チアゾールのＥ異性体とＺ異性体およびこれらＥ異性体
   とＺ異性体の混合物。 （ｂ）前記Ｅ異性体とＺ異性体の付加塩、および前記混
   合物の付加塩。
7. （７）Ｅ／Ｚの重量比が９１／９である、５−（１−メ
   トキシイミノエチル）−４−メチルチアゾールのＥ異性
   体とＺ異性体の混合物から成る請求項６記載のオキシイ
   ミノチアゾール化合物。
8. （８）以下のものより成るグループから選択された請求
   項１記載のオキシイミノチアゾール化合物。 （ａ）５−（１−ベンジルオキシイミノエチル）−４−
   メチルチアゾールのＥ異性体とＺ異性体およびこれらの
   Ｅ異性体とＺ異性体の混合物。 （ｂ）前記Ｅ異性体とＺ異性体の付加塩および前記混合
   物の付加塩。
9. （９）重量比Ｅ／Ｚが８９／１１である、５−（１−ベ
   ンジルオキシイミノエチル）−４−メチルチアゾールの
   Ｅ異性体とＺ異性体の混合物より成る請求項８記載のオ
   キシイミノチアゾール化合物。
10. （１０）以下のものより成るグループから選択された化
    合物を、生理学的に容認できる賦形剤とともに、少なく
    とも一つ含有する治療用組成物。 （ａ）以下の式（ I の２）のＥとＺのジアステレオ異
    性体、およびそれらの混合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I の２） この式中、Ｒ＿１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＣＨ＿
    ３を表わし、Ｒ＿２は、Ｈ、もしくはＣ＿１−Ｃ＿１＿
    ０−アルキル基、もしくは式ＣＨ＿２Ｃ＿６（Ｒ＿３）
    ＿３のベンジル基（このＣＨ＿２Ｃ＿６（Ｒ＿３）＿３
    において、各Ｒ＿３は、同一であって異なっていてもよ
    く、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ＿３、Ｃ＿１−Ｃ＿４−
    アルキル基もしくはＣ＿１−Ｃ＿４−アルコキシル基で
    ある）、もしくはＣＨ＿２ＣＯＯＲ＿４基（このＣＨ＿
    ２ＣＯＯＲ＿４において、Ｒ＿４はＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿４
    −アルキル基、もしくはアンモニウム基ＮＨ＿４＾＋を
    表わす）、もしくは▲数式、化学式、表等があります▼
    基（この▲数式、化学式、表等があります▼において、
    Ｍはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属、ｍはその
    原子価である）、もしくは式ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＮＲ＿５
    Ｒ＿６の２−アミノエチル基（このＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｎ
    Ｒ＿５Ｒ＿６において、Ｒ＿５とＲ＿６は、同一であっ
    ても異なっていてもよく、ＨもしくはＣ＿１−Ｃ＿４−
    アルキル基を表わし、Ｒ＿５とＲ＿６は、それらが結合
    している窒素原子と共に取られて、５員ないし７員の複
    素環基を形成してもよく、この複素環基はＮ、Ｏおよび
    Ｓから選択された第２のヘテロ原子を含有していてもよ
    く、また置換されていてもよい。 （ｂ）前記物質の非毒性付加塩。
11. （１１）以下のものより成るグループから選択された式
    （ I の２）のオキシイミノチアゾール化合物を少くと
    も一つ含んでいる請求項１０記載の化合物。 （ｉ）式（ I の２）のＥ異性体とＺ異性体およびそれ
    らの混合物およびこれらのものの非毒性付加塩、ただし
    、この式において、Ｒ＿１は、Ｈであり、Ｒ＿２は、Ｃ
    Ｈ＿３、Ｃ＿２Ｈ＿５、ｉ−Ｃ＿３Ｈ＿７、ｎ−Ｃ＿４
    Ｈ＿９、ＣＨ＿２Ｃ＿６Ｈ＿４Ｒ＿３（このＣＨ＿３Ｃ
    ＿６Ｈ＿４Ｒ＿３において、Ｒ＿３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、
    Ｂｒ、ＣＦ＿３、ＣＨ＿３、ＣＨ＿３ＯもしくはＣ＿２
    Ｈ＿５Ｏである）、ＣＨ＿２ＣＯＯＮａ、ＣＨ＿２ＣＯ
    ＯＣＨ、ＣＨ＿２ＣＯＯＣ＿２Ｈ＿５、ＣＨ＿２ＣＨ＿
    ２Ｎ（ＣＨ＿３）＿２、ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｎ（Ｃ＿２Ｈ
    ＿５）＿２、もしくは２−ピロリジノエチル。 （ｉｉ）式（ I の２）の、Ｅ異性体とＺ異性体および
    それらの混合物と、これらのものの無毒性付加塩。ただ
    し式中、Ｒ＿１は、Ｃｌ、ＢｒもしくはＣＨ＿３であり
    、Ｒ＿２はＨもしくはＣＨ＿３である。 （ｉｉｉ）式（ I の２）のＥ異性体とＺ異性体および
    それらの混合物、ただし、この式中Ｒ＿１とＲ＿２は共
    にＨである。
12. （１２）痙攣、とくに癲癇に由来する痙攣の治療に使用
    するための薬剤を得るために、請求項１記載のオキシイ
    ミノチアゾール化合物から成るグループに属する物質を
    使用すること。
13. （１３）痙攣および癲癇を治療するために用いる鎮痙剤
    を、一方で、式（ I の２）の５−（１−アルコキシイ
    ミノエチルおよび１−ヒドロキシイミノエチル）−４−
    メチルチアゾールのＥ異性体とＺ異性体およびこれらの
    混合物から選択し、他方で、それらの非毒性付加塩より
    選択した物質より製造するオキシイミノチアゾール化合
    物の治療への使用。
14. （１４）請求項１に記載の式（ I ）の、もしくは請求
    項１０記載の式（ I の２）のオキシイミノチアゾール
    化合物を製造する方法において、 次の式の５−アセチル−４−メチルチアゾール化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） を、特に酢酸アセテートの存在下において、次の式のヒ
    ドロキシルアミノ誘導体 Ｈ＿２ＮＯＲ＿２（III） （ただし、この式中、Ｒ＿１とＲ＿２は上記のように定
    義されている）と反応させる方法。
15. （１５）Ｒ＿２が水素原子以外のものである、請求項１
    記載の式（ I ）の、オキシイミノチアゾール化合物を
    製造するための方法であって、 次の式のヒドロキシイミノチアゾール化合物▲数式、化
    学式、表等があります▼（ I ′） （この式中、Ｒ＿１は上記の如く定義されている）を、
    特に、トリフェニルホスフィンとジエチルアゾジカルボ
    キシレートとの存在下において、アルコール Ｒ＿２ＯＨ（IV） （ただし、Ｒ＿２は、請求項１に記載したように定義さ
    れている。しかしＨではない）と反応させる方法。