JPH01216934A - ジルチアゼムを含有する徐放性製剤の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は単日投与のためのジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａ
ｚｅｍ）を含有する徐放性剤の製造方法に関する。なお
、ジルチアゼム〔Ｄ−３−アセトキシ−ｃｉｓ−２、３
−ジヒドロ−５−（２−ジメチルアミノエチル）−２−
（ｐ−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オン〕は、カルシウム拮抗剤グループに
属する医薬であり、次の化学構造式を有している： ＧＨｚＣＨＪ　（ＣＨＩ）　ｚ 〔従来の技術〕 ジルチアゼムは塩酸塩として、冠動脈性心臓病や動脈性
高血圧症の治療に広（使用されている。

その経口製剤の平均的な適量は１日当たり６０■３回で
ある。１２時間毎に１投与量（１日に２回）の投与が許
容される９０■徐放性製剤は商業的に入手可能であり、
これらの製剤において、活性物質は比較的ゆっくりそし
て定常的に放出され、その医薬の延長した、そして有効
な血中レベルが得られることを可能にしている。

カルシウム拮抗剤（、ニフェジピン、ジルチアゼム、ベ
ラパミル）は、種々の冠動脈疾患〔安定及び不安定アン
ギーナ、プリンツメタル（Ｐｒｉｎｚｎ＋ｅｔａｌ）の
アンギーナ、等〕に活性があるために抗アンギーナ薬剤
として、初めて治療に取り入れられて以来、非常にうま
く使用されている。

はんの少し後、これらの薬剤は血脛舜下剤として明白な
効能があること、すなわち、種々の動脈性高血圧症に活
性を有する物質であることが証明された。事実上、ニフ
ェジピンは抗高血圧剤として用いられた最初のカルシウ
ム拮抗剤であり、そして今日、この効能を伴う治療法の
中で広範囲に使用されている。

他のより重要なカルシウム拮抗剤は、ニフェジピンより
遅れて治療に取り入れられたジルチアゼムそのものであ
り、そして現在狭心症の治療に広く用いられている〔ロ
ーゼンタールＳ、Ｊ、等：“冠動脈痙縮症状抑制のため
のジルチアゼムの効能”　−Ａ＋ｓ、Ｊ、Ｃａｒｄｉｏ
ｌ、、　４６　：　１０２７−１０３２（１９８０）　
；ミュローデンＪ、Ｓ、等：“プリンツメタルのアンギ
ーナに対してジルチアゼムの使用で抑制した複数臨床例
”　−Ａｓ、Ｊ、Ｍｅｄ、、　７２　：　２２７−２３
２　（１９８２）　；ベートルＭ、Ａ、等：“冠動脈疾
患に帰因するアンギーナに対する経口高投与量ジルチア
ゼムの短期及び長期効能”　−Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ
、　６８　：　１３９−１４７（１９８３）　：ホサッ
クに０等：“慢性安定イグサーショナルアンギーナ（ｅ
ｘｅｒｔｉｏｎａｌ　ａｎｇｉｎａ）におけるジルチア
ゼムの長期間高投与量症例−Ａｓ＋、Ｈｅａｒｔ　Ｊ、
＋％Ｕ：　１２１５−１２２０　（１９８４））。しか
しながら、最近の数年間はニフェジピンのように抗高血
圧剤としてその使用が広範に増大してきた〔アオキに６
等：“標準及び本態性高血圧症に対するジルチアゼムの
降圧効果”−Ｅｕｒ、Ｊ、Ｃｌ１ｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ、＋　２５　：　４７５−４８０　（１９８３）　；
サーファ−Ｍ、Ｅ、等：“高血圧症におけるジルチアゼ
ムの血液動態効果”−Ｃｉｒｃ。

Ｒｅｓ、、　５２　（ｓｕｐｐｌ、Ｉ）　：　１６９−
１７３　（１９８３）　；　）リマルコＢ３等：“中位
の本態性高血圧症に対する穏健な治療におけるジルチア
ゼム”　−Ｊ、Ｃｌ１ｎ、Ｐｈａｒｎ＋ａｃｏ１．　＋
ムー２１８−２２７　（１９８４）　；ルイスＪ、　Ｅ
、等：″高血圧症におけるジルチアゼムの予備的投与量
所見及び複数病院の症例の効能”−Ｃｕｒｒ、Ｔｈｅｒ
、Ｒｅｓ、、３７　：５６６−５７９　（１９８５）　
：ヤマウチ等：“全身系高血圧症（ｓｙｓｔｅｍｉｃ　
ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）の予備試験中の心臓血管の
応答、血小板凝集及び凝固作用に関する塩酸゛ジルチア
ゼムの作用”−＾−，Ｊ、Ｃａｒｄｉｏ１．＋　５７　
：　６０９−６１２　　（１９８６））。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明の目的は、終日薬剤の効果的な血中レベルをなお
維持しながら２４時間毎の単一投与を許容し得る新規徐
放性製剤を開発することである。

〔課題解決のための手段〕

本発明の要旨は硬質ゼラチンカプセルにジルチアゼムを
主薬とするペレットを含有する固型経口製剤の製造方法
であって、該ペレットは、“試験管内（ｉｎ　ｖｉｔｒ
ｏ）　　”で該活性物質の制御された放出、例えば２４
時間毎の１８０■単投与量の投与で活性を持続するよう
な血中レベルを伴って“生体内（ｉｎ　ｖｉｖｏ）”で
延長された吸収、を許容するための適当なバインダー及
び他の常用の賦形剤と共に該活性物質を用いることによ
って得られる。

本発明を添付の図面に言及しながら数種の実験例によっ
て説明する。

いヒ、のｉ日 ジルチアゼムが速やかな代謝転−換〔−次通過効果（ｆ
ｉｒｓｔ−ｐａｓｓ　ｅｆｆｅｃｔｓ）　）を受け、そ
してこのために経口投与量の生体有効性はいつも１００
％より低く、そしてまたその血中ピークは投与量に対し
て直線的な関係を有しないことがよく知られている。

例えば、迅速放出（ｒａｐｉｄ−ｄｅｌｉｖｅｒｙ）製
剤にあっては、６０■投与量は６５　＋／　−９ｎｇ／
ａｆの血中ピークを生じさせるが、２１０■投与（３，
５倍量）では３１５　＋　／　−６０ｎｇ／　ｍｌ　（
約５倍量）の血中ピークを生じさせる（ロベイＶ１等：
　Ａｃｔａ　Ｃａｒ−ｄｉｏｌｏｇｉｃａ、３５　：　
３５−４５．１９８ＯＬこれはおそらく、−次通過効果
を部分的に中和する代謝飽和の結果として、高い投与量
においては比率以上にその血中レベルが増加するからで
ある。この理由のため、本発明の製剤の開発は、ヒトに
ついての“生体内”試験によっである段階から次の段階
へと種々の投与量及び種々の放出曲線を適用し、そして
その血中の吸収曲線及び種々の製剤の生体有効性を検討
する複数の段階で実施した。

本発明の全ての製剤は硬質ゼラチンカプセル中に含有さ
れるペレットから成る。上記ペレットの調製は、不活性
な賦形剤（中性芯材）の小顆粒を結合剤と共に慎重に混
合された活性成分により被覆し、そして次に、組成を異
にするポリマー膜の変化する層（ペレットが水性媒体中
に存在する場合に活性成分が自ら拡散によりこの層を通
過する）を適用することから成る。具体的に被覆膜とし
ては次の材料が使用される： １）セラック（ｇｕｍ　ｊ！　ａｃ） ２）アクリレート／メタクリレートを主材とするポリマ
ー ３）セルロースポリマー、例えばエチルセルロース、ハ
イドロキシエチルセルロース等。

あらゆる場合に、該ペレットはその投与量に基づきサイ
ズ０、サイズ−１又はサイズ−２の硬質ゼラチンカプセ
ルに充填される。

蚤土役ｌ：この段階において、調製は対照生成物として
、全ての実験のために採用された類偵の９０■徐放性生
成物放出性に可能な限り近似する試験管内放出性を有す
る９０及び１８０■のジルチアゼムを含有する徐放性製
剤について実施した。

図１．１は、対照生成物と共に、この段階の典型的な実
験バッチ１５／ｓについての放出曲線を示す。次の図１
．２において、同じバッチの９０■投与についての“生
体内”吸収曲線は対照のものと実質的には一致すること
が認められる。

図１．３は、この実験生成物の１８０■投与についての
“生体内”吸収曲線を、対照物の９０■錠剤２回（１２
時間毎に１錠剤）投与の場合と比較して示す。

このケースでは、前述のケースで認められたものと対照
的に、該実験生成物についてのその血中曲線は、投与量
に対する比率以上のレベルでその実験バッチが大きな生
体有効性を示す。それにもかかわらず、対照物において
は、血中曲線は投与後４〜６時間からそのレベルが低下
することにより特徴付けられ、２４時間においてはほと
んど無視しうるレベルになる。このために、２４時間ま
では、効果的なレベルを有する大きな徐放効果を得るこ
とを目的として、次の段階が実施された。

第１段ｌ：この段階において、調製は、対照の生成物よ
りも明らかに低く、そしてまた前段階の実験バッチのも
のよりも低い“試験管内”放出性を有する９０■と１８
０■のジルチアゼムを含有する徐放性製剤について実施
した。図２．１は対照生成物と共に、この段階の具体的
な実験バッチ３６／Ｓに対する“試験管内”放出曲線を
示す。図２．２は該９０■製剤と対照生成物のヒトにお
ける９０■単投与量（それらの双方とも単投量）に対す
る血中レベル曲線を示す。これから実験バッチの大きな
徐放効果は、実際問題としていくらかの生体有効性の損
失を生ずることを認めることができ、即ち、放出速度の
低下はより遅い吸収をもたらし、そしてそれゆえにより
効果的でかつ比較的速い代謝を起こす。換言すれば、放
出速度は一次通過効果率に近づく傾向があり、そしてそ
れ故に血中レベルはむしろ低いレベルで安定化する。

これに対して、明白により有利なのは、同じ実験製剤の
１８０■投与量と、対照の生成物の９０■錠剤２回（１
２時間毎に１錠剤）投与量との“生体内”で比較して得
られた結果である。

図２．３は、相対的“生体内”吸収曲線を示す。

その血中レベルの進展から認められるように、実験製剤
は対照生成物より明らかに大きな徐放効果を示し、そし
てそのレベルは２４時間においてさえも有意である。付
言すれば、その曲線の下の面積は実質的に同等であり、
このことは高い投与量、即ち、上記１８０■ではなく９
０■のそれのように徐放性製剤の吸収速度は代謝速度を
超え、そしてそれ故に生体有効性が減らないことを示し
ている。それにもかかわらず、図２．３の該曲線におい
て、実験生成物は初期段階において過度に低い展開を示
し、その結果として最初の３−４時間における生成物の
血中レベルは有効レベルを下まわり得るような不確かさ
が存在する。この理由で、徐放性ペレットの１部が直接
放出（ｉ＊ｍｅｄｉａｔｅ−ｒｅｌｅａｓｅ）ペレット
によって置換された一連の新らしい実験製剤を調製する
ことが得策と考えられた。

策１役ｌ：この段階では、第２段階のそれらの典型的な
放出特性を有する６０〜９５％で異る比率の徐放性ペレ
ットと遅延膜で覆われていない直接放出ペレット４０〜
５％の残部から成る１８０■“複合”徐放性製剤力Ｙ調
整された。この特定の段階においては、その“生体内”
比較が２９０■錠剤（１２時間毎に１錠剤）の投与量で
投与された対照生成物との間で行われた。図３．１は、
典型的な実験製剤（バッチ１１／ｃ）（７０％徐放性ベ
レット＋３０％迅速放出ペレット）についての“試験管
内”放出曲線を、対照生成物のそれと共に示し、一方、
図３．２はヒトにおけるその薬剤の吸収についての曲線
を示す。後者の曲線は実験製剤の投与後１５〜３０分間
ですでに、ジルチアゼムの効果的レベルの早期出現を示
し、直接放出ペレットからその薬剤の迅速な吸収によっ
て、１時間でピークを有するようになる。その後短い段
階でそのレベルが減少し、次に速やかに回復し、そして
１２時間で新たなピークとなり、そしてさらに２４時間
までに徐々に減少する。その時点で、該レベルはまだ十
分に高く、そして１２時間ごとに９０■投与量を２回連
続に投与した対照生成物のレベルよりもほんのわずかに
低いだけである。付言すれば、少量投与量として投与さ
れた該実験製剤の２４時間の間の生体有効性（その曲線
の下の領域）は１２時間ごとに１回で、２回の投与量で
投与された対照生成物それと同等であることが同じ図か
ら明らかである。

非常に最近、ニフェジピンの研究において、その薬剤が
血中にゆっくりそして徐々に到達するならば、その抗高
血圧効果は非常に著しくなり、−方、有意な血中レベル
が迅速に達成されるなら、その抗高血圧効果は非常に弱
まることが明らかにされた。事実、このことはカルシュ
ラム拮抗剤、例えばニフェジピンの抗高血圧作用は血中
曲線が迅速なものよりむしろ徐々に増加する方がはるか
によくなることを証明している〔タライブローゼムＣ，
Ｈ，等：＠ヒトでの主に決定力のあるニフェジピンの血
液動態効果としてのその血５ｉ濃度における増加率”　
−ＣＩｉｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｔｈｅｒ、＋４１　
：　２６−３０　（１９８７）　）。

それ故に、２つの薬剤間では全くの類憤性が認められ〔
フライスマンＷ、Ｈ，等：“狭心症と全身系高血圧症双
方に対するジルチアゼム及びニフェジピンの比較”　−
Ａｍ、Ｊ、Ｃａｒｄｉｏｌ、、　５６　：　４１Ｈ−４
６１（１９８５））　、その血中レベルがゆっくりそし
て徐々に増加を示すとき、ジルチアゼムの場合もまたよ
りよい抗高血圧効果が期待し得ることが明らかである。

既に第２段階で、狭心症症候群のゆっくりした治療に対
応する血中曲線を伴って、生体有効性の点では満足な結
果が得られている。

それにもかかわらず、高血圧疾患の分野における上述の
詳細な観察に照らして、既に上記第２段階に記載した製
剤は、この特定の分野の治療に使用するために非常に適
切であることが明らかである。

換言すれば、非常に優れた生体有効性並びにゆっくりし
たそして徐々に血中曲線が上昇する特徴を示す第２段階
の製剤は、種々の動脈性高血圧症の治療に対して特に好
都合で。ある。

上述した第２段階のデータを検討し、そして確認するた
めに、そこに記載されたものと殆んど同じ、すなわち“
試験管内”及び“生体内”ともに近似する特質を有する
製剤を得ることを考慮して、さらに−歩進めた実験に着
手した。そして、この進めた段階の開発は第４段階とし
て定義し得る。

以上段階において、製剤が実験的サンプリングのために
生産され、そしてまた生体有効性試験が健康な成人ボラ
ンティアに於いて実施された。

１４１！ｉｔ：この段階において、第２段階で生産した
製剤で予め得られた特質を再現しそして改良する目的で
、ペレットを調整するための工程に２．３の変法を採り
入れて他の製剤が調製された。

図４．１はさらに進んだ技術的改良が加えられた種々の
変法で調製された数種の実験バッチに対する放出曲線と
、第２段階で既に前もって使用された同じ対照生産物に
対する該曲線との比較を示す。

健康な成人ボランティアは、交叉型（ｃｒｏｓｓｏｖｅ
ｒｔｙｐｅ）処置によって、該同じ対照生産物で治療さ
れ、該ボランティアはさらにまた新規な実験バッチの１
つを投与されていた。

図４．２は、かかる治療後のヒトでのジルチアゼムの吸
収についての曲線を示す。

図４．３は、上記の実験における同じ被験者での主な代
謝産物、脱アセチルジルチアゼムについての血中曲線を
示す。そのペレット製剤を含有する薬剤を単投存置で投
与した結果生じるジルチアゼムの血中レベルが、対照生
産物の１日２回投与量（１２時間毎に１回）で得られた
ものと非常に近似していることを図４．２中に再現され
た曲線が証明している。

明らかに低い絶対値であるが、はとんど同じ現象が代謝
産物脱アセチルジルチアゼムの該レベル（図４．３）か
ら認められる。

第２段階の曲線とまったく近似することを証明するため
に今まで言及してきた第４段階の曲線は、またそれ故に
動脈性高血圧症の治療において明白な効能を有するよう
に配合されたかかるジルチアゼム製剤を提供するために
役立つ。

〔実施例〕

以下に記載する具体的な実施例は、ジルチアゼムの２つ
の型、すなわち迅速放出型及び徐放型の調製法を示すが
、限定的なものではない。

以下余白 実施例Ａ ＾、ｌ　ジルチ　ゼム束　　　ベレー ４．００ｋｇのジルチアゼムと１．００ｋｇのタルク（
粒子径４０〜８０ミクロン）を回転ドラムミキサー中で
混合した。

１．５０ｋｇのシ！ＩＩ！と澱粉から成る小さな顆粒（
粒子サイズ０．５００〜０．７１０　ｍ）を４５０ｍｍ
バスケットを備えるトラフ中で回転せしめた。３０ｇの
エチルアルコール中セラック１の４０％濃度溶液を、特
殊な隔膜ポンプ（＋＋＋ｅａ＋ｂｒａｎｅ　ｐｕｍｐ）
によりその回転素材に噴霧し、そしてさらに１００ｇの
上記混合物を散布した。

この噴霧と散布操作を交互に、そして合計５０回繰り返
した。

＊（標準セラック：３回抽出で脱蝋した漂白粉末） 八、２　ジルチアゼム′、　　ベレー 得られたベレフ）（Ａ、１に示す）の一定量を直径４５
０ｆｌｌのトラフ中で回転せしめ、そして４０ｇのエタ
ノール中セラック（４０％）溶液を噴霧することにより
浸し、さらに９０ｇのタルクを散布した。この噴霧と散
布操作を交互に、そして合計２５回繰り返した。

実施例Ｂ ８．１　　ジルチアゼム゛１゛束　　　ペレ・２．００
ｋｇのシ＝Ｉ糖と澱粉から成る小さな顆粒（粒子サイズ
０．５００〜０．７１０　ｍ）を直径４５ｏ１ｍノステ
ンレススチール製トラフ中で回転せしめた。４２ｇのア
セトン／エタノール中ポリメタクリレート（Ｅｕｄｒａ
ｇｉｔ　Ｌ）　１２．５％濃度溶液を特殊な隔膜型比例
ポンプ（ｍｅｍｂｒａｎｅ−ｔｙｐｅ　ｐｒｏｐｏｒｔ
ｉｏｎｉｎｇ　ｐｕ＋ｗｐ）により、その回転素材に噴
霧し、次いで４０ｇのジルチアゼム（粒子サイズ４０〜
８０ミクロン）を散布した。その噴霧と散布操作を交互
に、そして合計１００回繰り返した。

８．２　　ジルチアゼム′、　　ペレート得られたベレ
フ）（８，１に示す）の一定量を直径４５０ｆｌのトラ
フ中で回転せしめ、そして、アセトン／エタノール中ポ
リメタクリレート（Ｅｕｄｒａｇｉｔ　Ｓ　）　１４．
５％濃度溶液を噴霧することにより浸し、そしてさらに
６５ｇのタルクを散布した。

その噴霧と散布操作を交互に、そして合計２０回繰り返
した。

実施例Ｃ ｃ、ｉ　　ジル　　ゼム東　　　ベレー２．００ｋｇの
シａ’ｌ１Ｍと澱粉から成る小さな顆粒（粒子サイズｏ
、ｓｏｏ〜０．７１０鶴）を直径４５０鶴のステンレス
スチール製バスケットを備えるトラフ中で回転せしめた
。２６ｇのエタノール中セラック４０％濃度溶液を隔膜
型比例ポンプを用いてその回転素材に噴霧し、次いで８
０ｇのジルチアゼム（粒子サイズ４０〜８０ミクロン）
を散布した。

その噴霧と散布操作を交互に、そして合計５０回繰り返
した。

Ｃ，２ジルチアゼム′　　ベレー 得られたベレット（０，１に示す）の一定量を直径４５
０ｆｌ）ラフ中で回転せしめ、そして、８０ｇのアセト
ン／エタノール中Ｅｔｈｏｘｙｌ　Ｎ１００の５％濃度
溶液を噴霧することにより浸し、そしてさらに５０ｇの
タルクを散布した。

その噴霧と散布操作を交互に、そして合計２５回繰り返
した。

実施例Ｄ　ジルチアゼムペレ・　、−４７Ｓ４．００ｋ
ｇのジルチアゼムと１．００ｋｇのタルク（粒子サイズ
４０−８０ミクロン）を回転ドラムミキサー中で混合せ
しめた。

１．５０−のシｇ糖と澱粉から成る中性の小さな顆粒（
粒子サイズ０．５００−０．７１０　＋ｎ）を４５０ｆ
ｉバスケツトを備えるトラフ中で回転せしめた。

２５ｇのエタノール中Ｋｏｌ　１ｉｄｏｎ　３０の２０
％濃度溶液を、特殊な隔膜型ポンプにより、その回転素
材に噴霧し、そしてさらに５０ｇの上記混合物を散布し
た。

その噴霧と散布操作を交互に、そして合計１００回繰り
返した。この時点で、その回転素材に、８０ｇのアセト
ン／エタノール中１１！ｔｈｏｘｙｌ　Ｎ１００の５％
濃度溶液を噴霧せしめ、そしてさらに５０ｇのタルクを
散布した。その噴霧と散布操作を交互に、そして合計２
０回繰り返した。

実施例Ｅ　ジルチアゼムペレ・　、・　８５８４、００
　ｋｇのジルチアゼムと１．００ｋｇのタルク（粒子サ
イズ４０−８０ミクロン）を回転ドラムミキサー中で混
合せしめた。

１．５０ｋｇのショ糖と澱粉（粒子サイズ０．５００−
０．７１０鶴）を４５０ｆｉバスケツトを備えるトラフ
中で回転せしめた。

２５ｇのエチルアルコール中Ｃａｒｂ−ｏｗａｘ　４０
０の２０％濃度溶液を、特殊な隔膜型ポンプにより、そ
の回転素材に噴霧し、そしてさらに５０ｇの上記混合物
を散布した。

その噴霧と散布操作を交互に、そして合計１００回繰り
返した。この時点で、その回転素材に、１００ｇのアセ
トン／エタノール中ｆ！ｔｈｏｘｙｌ　Ｔ１００の５％
濃度溶液を噴霧せしめ、そしてさらに５０ｇのタルクを
散布した。その噴霧と散布操作を交互に、そして合計２
０回繰り返した。

【図面の簡単な説明】

図１．１は、第１段階の具体的な実験バッチ１５／Ｓの
薬剤放出曲線を対照生成物と共に示した。 図１．２及び図１．３は、同じバッチの９０■投与量と
その実験生産物の１８０■投与量のそれぞれを対照生成
物の９０■２回投与量と比較した、“生体内”吸収曲線
を示した。 図２．１は、第２段階の具体的な実験バッチ３６／Ｓに
対する“試験管内”放出曲線を対照生成物のもと共に示
した。 図２．２は、９０■単投与量と対照生成物に対する血中
レベル曲線を示した。 図２．３は、対応する“生体内”吸収曲線を示した。 図３．１は、対照生成物と共に、第３段階の具体的な実
験製剤（バッチ１１／Ｃ）に対する“試験管内”放出曲
線を示した。 図３．２は、ヒトでのその薬剤の吸収に対する曲線を示
した。 図４．１は、第４段階の数種の実験バンチに対する“試
験管内”放出曲線を示した。 図４．２は、ヒトでのジルチアゼムの吸収に対する曲線
を示した。 図４．３は、主な代謝産物に対する血中曲線を示した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ジルチアゼムを主薬とするペレットを含有する固形
   経口投与形の硬質ゼラチンカプセルの製造方法であって
   、該ペレットが２４時間毎の１８０ｍｇ単投与量の投与
   で活性が持続するような“生体内”血中レベルを伴う延
   長された吸収を許容するように、“試験管内”でのその
   活性物質の制御された放出のための適当なバインダー及
   びその他の常用の賦形剤と共に活性物質を用いることに
   よって得られることを特徴とする製造方法。 ２、活性成分を含む上記ペレットの一部分が、異る厚さ
   のポリマー膜により被覆されており、こ、れによって該
   活性成分が拡散によって水性媒体中にゆっくり流出し、
   そしてその遅延効果を生じる、ことを特徴とする請求項
   １記載の方法。 ３、上記高分子膜が天然又は合成樹脂から成ることを特
   徴とする請求項１又２記載の方法。 ４、上記の最終的医薬製剤が、被覆された徐放性ペレッ
   トと被覆されていない直接放出性ペレットを種々の割合
   で含有することを特徴とする請求項１記載の方法。 ５、２４時間毎に１８０ｍｇの活性成分を含有する１個
   の単一カプセルの有効量で、ヒトによる上記製剤の１回
   又は複数回摂取が２４時間にわたるジルチアゼムの効果
   的な血中レベルを生じさせることを特徴とする請求項１
   記載の方法。 ６、上記最終的医薬製剤が高分子膜で被覆された同じタ
   イプのペレットを含有することを特徴とする請求項１、
   ２及び３項のいずれかの１項に記載の方法。 ７、上記製剤のゆっくりとそして徐々に増加する血中へ
   の特徴的な曲線のために、冠動脈不全症症候群の治療だ
   けでなく、高血圧症の治療にも有効であることを特徴と
   する請求項６記載の方法。 ８、上記製剤が、種々の必要とする治療法を包含する有
   効量に適合するために、すなわち、問題の薬剤に対する
   感受性である種々の病的な状態での治療のために得るこ
   とが望まれる血中レベルとの関連において、１８０ｍｇ
   の単日投与のみならず、２４時間毎に活性成分の１２０
   、２４０、３００及び３６０ｍｇの非限定的な単日投与
   量でヒトに投与しうることを特徴とする請求項６又は７
   記載の方法。