JPH01216963A - 光学活性なアミノアルコールの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は光学活性な２−ベンジルアミノ−１−フェニル
エタノールの製造方法に関する。

さらに詳しく云えば、本発明は、Ｎ−ベンジルフェナシ
ルアミン鉱酸塩を、一般式、（式中、Ｒ１は水素原子、
ｃｏＲ′、ｃｏｏ＝”Ｃ０ＮＨＲ”′又はＳＯ，Ｒ”で
あり、Ｒ′、Ｒ”、Ｒ８１、Ｒ＃″は、それぞれアルキ
ル基、又はアリール基を表わし、Ｒ２は置換基を有する
ことのある芳香族の基であり、Ｒ４は置換基を有するこ
とのある脂肪族又は脂環式の炭化水素であり。

その立体配位は（２Ｓ、４Ｓ）又は（２Ｒ，４Ｒ）であ
る）で表わされる光学活性ピロリジンビスホスフィン化
合物で修飾した金属錯体の存在下に不斉水素化を行い光
学活性な２−ベンジルアミノ−１−フェニルエタノール
鉱酸塩とし。

これをアルカリにて処理して２−ベンジルアミノ−１−
フェニルエタノールとし、これを晶析法により精製する
ことを特徴とする光学活性な２−ベンジルアミノ−１−
フェニルエタノールの製造方法に関する。

光学活性な２−ベンジルアミノ−１−フェニルエタノー
ルや、それを脱ベンジル化することにより容易に得られ
る２−アミノ−１−フェニルエタノールは医薬品の合成
中間体として有用である。（特開昭５４−１６３５４３
）従来、光学活性な２−ベンジルアミノ−１−フェニル
エタノールや２−アミノ−１−フェニルエタノールの合
成法としては、光学活性なスチレンオキシドをベンジル
アミンや、アンモニアと反応させて得る方法（特開昭５
９−８０６４０、特開昭６ｌ−８５１９７）、（±）−
２−アミノ−１−フェニルエタノールを、光学活性な酒
石酸で光学分割（ジャーナルオンメディシナリーケミス
トリー、１０巻、１００頁　１９６７年）や、３−アミ
ノ安息香酸の塩として自然分割（日本化学会誌、１９８
５年、５号、９１０頁）を行う等の方法がある。

しかしながら、従来の方法では、必要とするどちらか一
方の活性体を得るには、収率も低く、又、その操作も繁
雑であり工業的方法としては適当ではない。

本発明者らは、従来方法の欠点を解消すべく鋭意研究を
行った結果、工業的に合成容易な方法を見出だした。

すなわち、アセトフェノンをブロム化した後。

ベンジルアミンと反応して容易に得られるＮ　−ベンジ
ルフェナシルアミン鉱酸塩を、前記、式［１］で表わさ
れる光学活性なピロリジンビスホスフィン化合物を配位
子とした金属錯体の存在下に不斉水素化を行い、光学純
度の良い２−ベンジルアミノ−１−フェニルエタノール
鉱酸塩が収率よく得られることを見出だした。

さらに、この得られた塩を、アルカリにて処理し、２−
ベンジルアミノ−１−フェニルエタノールとし、これを
溶媒にて再結晶又は、懸濁精製を行うことにより、簡便
に、より光学純度の良い２−ベンジルアミノ−１−フェ
ニルエタノールを得ることができることを見出だし、本
発明を完成するに至った。

以下１本発明について詳細に説明する。

本発明で用いる触媒は、光学活性などロリジンビスホス
フィン化合物を配位子とするロジウムなどの金属錯体で
あり、このものは１例えばピロリジンビスホスフィン化
合物と、１価のロジウムのオレフィン錯体とから容易に
調製することが出来る。

ピロリジンビスホスフィン化合物としては、（２Ｓ、４
Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ジシク
ロへキシルホスフィノ−２−ジフェニルホスフィノメチ
ルピロリジン、（２Ｓ。

４Ｓ）−Ｎ−メトキシカルボニル−４−ジシクロへキシ
ルホスフィノ−２−ジフェニルホスフィノメチルピロリ
ジン＋　　（２Ｓ、４Ｓ）−Ｎ−フェノキシカルボニル
−４−ジシクロへキシルホスフィノ−２−ジフェニルホ
スフィノメチルピロリジン、（２Ｓ、４Ｓ）−Ｎ−メチ
ルカルバモイル−４−ジシクロへキシルホスフィノ−２
−ジフェニルホスフィノメチルピロリジン、（２Ｓ、４
Ｓ）−Ｎ−フェニルカルバモイル−４−ジシクロへキシ
ルホスフィノ−２−ジフェニルホスフィノメチルピロリ
ジン、（２Ｓ、４Ｓ　）　−Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブチルカ
ルバモイル−４−ジシクロへキシルホスフィノ−２−ジ
フェニルホスフィノメチルピロリジン、（２Ｓ、４Ｓ）
−Ｎ−ピバロイル−４−ジシクロベキシルホスフィノ−
２−ジフェニルホスフィノメチルピロリジン、（２Ｓ、
４Ｓ）−Ｎ−アセチル−４−ジシクロへキシルホスフィ
ノ−２−ジフェニルホスフィノメチルピロリジン、（２
Ｓ、４Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−４−ジシクロへキシルホ
スフィノ−２−ジフェニルホスフィノメチルピロリジン
、（２８，４Ｓ）−Ｎ−ピバロイル−４−ジシクロへキ
シルホスフィノ−２−ジフェニルホスフィノメチルピロ
リジン、（２Ｓ、４Ｓ）−Ｎ−メタンスルホニル−４−
ジシクロへキシルホスフィノ−２−ジフェニルホスフィ
ノメチルピロリジン、（２Ｒ、４Ｒ）　−Ｎ−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル− フィノ−２−ジフェニルホスフィノメチルピロリジン、
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−メチルカルバモイル−４−ジシク
ロへキシルホスフィノ−２−ジフェニルホスフィノメチ
ルピロリジン等を挙げることが出来，これらの化合物は
，阿知波の方法（特開昭６３−５０９４）により合成出
来る。

１価のロジウムのオレフィン錯体としては、ロジウム−
１，５−シクロオクタジエン−クロル錯体、ロジウム−
１．５−シクロオクタジエン−テトラフルオロホウ酸錯
体、ロジウム−ノルボルナジェン−クロル錯体，ロジウ
ム−１。

５−シクロオクタジエン−へキサフロロリン酸錯体など
を挙げることができる。

触媒の調°製は，反応系内に直接ピロリジンビスホスフ
ィン錯体と，ロジウムのオレフィン錯体とを加えてもよ
く，ピロリジンビスホスフィン化合物とロジウムのオレ
フィン錯体を不活性溶媒中で配位させて触媒を調製した
ものを使用することもできる。

さらには、上記触媒調製時に、窒素雰囲気下、トリフロ
ロ酢酸銀，トリフロロ酢酸テトラブチルアンモニウム、
パーフロロプロピオン酸テトラブチルアンモニウム、ク
ロロジフロロ酢酸テトラブチルアンモニウム等の塩を加
えて，新たな錯体としたものも使用できる。

ロジウムとピロリジンビスホスフィン化合物の比は、１
対０．５〜ｌＯであり、好ましくは１対１〜５である。

使用する配位子である光学活性などロリジンビスホスフ
ィン化合物［■］の２，４位の配位により水素化にて得
られる化合物の配位が決定され、（２Ｓ，４Ｓ）の配位
子を用いれば、８体の多い２−ベンジルアミノ−１−フ
ェニルエタノール鉱酸塩が得られ、（２Ｒ，４Ｒ）の配
位子を用いれば、Ｒ体のより多いものが得ることができ
る。

ロジウムとＮ−ベンジルフェナシルアミン鉱酸塩のモル
比は１対１００〜１，０００，０００、好ましくは１対
１，０００〜１００，０００である。

本反応で用いるＮ−ベンジルフェナシルアミン鉱酸塩の
鉱酸は、塩酸、臭化水素酸等を挙げることができる。

本反応で使用する溶媒はメタノール、エタノール、イソ
プロピルアルコール等のアルコール類、又は、水とアル
コール類の混合溶媒が好ましい。

不斉水素化は水素圧　１〜１５０気圧，温度０〜１５０
℃，時間０．５〜１００時間で行うことができる。

不斉水素化反応後、溶媒を情夫し，又はしなまま、水を
加え２−ベンジルアミノ−１−フェニルエタノール鉱酸
塩を溶解した後、濾過することにより、触媒を回収する
ことができる。

炉液を濃縮後、又は、濃縮しないまま苛性ソーダ等のア
ルカリにて液性をＰＨ９〜１４とし析出した結晶を枦取
するか、又は、エーテル等の有機溶媒にて抽出、濃縮す
ることにより、２−ベンジルアミノ−１−フェニルエタ
ノール結晶を得ることができる．ここにおいて、得られ
た２−ベンジルアミノ−１−フェニルエタノールの光学
純度は８０％ｅｅ以上であった。

本発明者らは鋭意検討を重ねたが、２−ベンジルアミノ
−１−フェニルエタノール塩酸塩では各種溶媒で再結晶
を試みたが光学純度を上げることができなかった．しか
しながら、２−ベンジルアミノ−１−フェニルエタノー
ルを晶析法により、再結晶、又は懸濁精製を行うことに
より光学純度を上げることができることを見出だし、本
発明を完成させた。

晶析法による精製操作は、前記のごとく得られた２−ベ
ンジルアミノ−１−フェニルエタノールを該化合物に化
学的に不活性溶媒、例えば酢酸エチル等のエステル類、
アセトン等のケトン類、ベンゼン、ｎ−ヘキサン等の炭
化水素類、クロロホルム等のハロゲン化炭素類、エタノ
ール等のアルコール類、又はそれらの混合溶媒、又は、
それらの含水溶媒が用いられる。

晶析方法自体は一般的方法であり、例えば、前記溶媒に
前記のごとく製造した２−ベンジルアミノ−１−フェニ
ルエタノールを溶解、又はｌｔａ濁し、必要なら種晶を
加え、冷却し晶析処理をおこなえばよい。

溶媒量、晶析温度等の晶析条件は溶媒の種類により適宜
選択される。適切な条件を選ぶことにより、光学純度８
５％程度の２−ベンジルアミノ−１−フェニルエタノー
ルを１回の晶析精製により、光学純度９８％以上の物を
得ることができる。

以下に本発明の実施例を掲げ、本発明をさらに具体例を
もって説明する。

しかしながら、本発明はこれらの実施例に限定されるも
のではない。

光学純度の決定はジニトロフェニルイソシアネートノ誘
導体トＬ　、　ＨＰ　Ｌ　Ｃ（ＳＵＭＩＰＡＸ　０Ａ−
１０００）により決定した。

実施例１ オートクレーブにＮ−ベンジルフェナシルアミン塩酸塩
１５．７１　ｇ　（０，０６モル）、脱気したメタノー
ル１２０ｍＱ、［ロジウム・１，５−シクロオクタジエ
ン・クロライド］２錯体１．４８ｍｇ（０，００３ミリ
モル）、（２Ｓ、４Ｓ）−Ｎ−メチルカルバモイル−４
−ジシクロへキシルホスフィノ−２−ジフェニルホスフ
ィノメチルピロリジン（ＭＣＣＰ　Ｍ）　４．０８ｍｇ
（０，００７８ミリモル）、トリエチルアミン１５．８
＋ａｇ（０，１５６ミリモル）を加え、脱気後、水素で
２０気圧とする。　５０℃で２０時間攪拌する。ＴＬＣ
にて一１００％水素化がいっ−ていることを確認後、減
圧濃縮し、メタノールを回収する。

残査に水を加え結晶を溶解後、活性炭０．５ｇを加え濾
過する。ｒｐ液を約ｔｏ（ＩＪまで濃縮後、２Ｎ−苛性
ソーダ水溶液３６ＩｌｌＱを加えエーテルにて抽出、無
水硫酸ナトリウムにて乾燥、濃縮し、２−ベンジルアミ
ノ−１−フェニルエタノール−の結晶１４．３０ｇを得
た。　（９２，２％ａｓ）　　これの１０ｇにエタノー
ル５０−を加え６０℃で加温溶解した。

８体９９．８％ｅｅの核種を加え１０℃までゆっくり冷
却した。結晶を枦取し、少量の冷エタノールで洗浄、乾
燥し光学純度９９．３％ｅｅの（Ｓ）−２−ベンジルア
ミノ−１−フェニルエタノール８．２７ｇを得た。融点
２１１℃、［αｒ　＋３６．０°（ｃ２゜ＭｅＯＨ）。

実施例２ 配位子をＭＣＣＰＭの代わりに（２Ｒ，４Ｒ）Ｎ　−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ジシクロへキシルホ
スイノ−２−ジフェニルホスフィノメチルピロリジン［
（Ｒ，Ｒ）−ＢＣＰＭＩとし、あとは同一条件にて水素
化、後処理を行い、′２−−ベンジルアミノー１−フェ
ニルエタノール１４．２２ｇ　（８４，９％ｅｅ）を得
た。これに酢酸エチル２００ｍ１　を加え４０℃で３０
分間攪拌後、５℃までゆっくり冷却した。結晶を枦取、
乾燥し、（Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１−フェニルエ
タノール１１．１８ｇを得た。（光学純度９８．７％ｅ
ｅ）［ａ　ｇ　−３５，８°（ｃ　２．　ＭｅＯＨ）特
許出願人　　富士薬品工業株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 Ｎ−ベンジルフェナシルアミン鉱酸塩を、 一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ （式中、Ｒ＾１は水素原子、ＣＯＲ′ＣＯＯＲ″ＣＯＮ
   ＨＲ″′又はＳＯ＿２Ｒ″″であり、Ｒ′、Ｒ″、Ｒ″
   ′、Ｒ″″はそれぞれアルキル基、又はアリール基を表
   わし、Ｒ＾２は置換基を有することのある芳香族の基で
   あり、Ｒ＾４は、置換基を有することのある脂肪族又は
   脂環式の炭化水素基であり、その立体配位は（２Ｓ、４
   Ｓ）又は（２Ｒ、４Ｒ）である）で表わされる光学活性
   ピロリジンビスホスフィン化合物で修飾した金属錯体の
   存在下に不斉水素化を行ない光学活性な２−ベンジルア
   ミノフェニルエタノール鉱酸塩とし、これをアルカリに
   て処理して２−ベンジルアミノ−１−フェニルエタノー
   ルとし、これを晶析法により精製することを特徴とする
   光学活性な２−ベンジルアミノ−１−フェニルエタノー
   ルの製造法。