JPH01216997A - 新規セフェム化合物ならびにその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 本発明は、新規なセファロスポリン化合物およびその塩
類に関するものであり、医薬の分野において有用である
。

１問題点を解決するための手段。

従来多種のセファロスポリン化合物が知られているが、
本発明はさらに優れたセファロスポリン化合物を提供す
るものである。

本発明のセファロスポリン化合物は以下の一般式（Ｉ）
で示すことができる。

（式中、Ｒ１はアミン基または保護されたアミノ基、 Ｒ２は水素または低級アルキル基、 Ｒ３はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基、 Ｒ４は低級アルキル基もしくはヒドロキシ基を有する４
−才キソー１．４−ジヒドロピリミジニル基；低級アル
キル基もしくはヒドロキシ基を有する４−才キソー３．
４−ジヒドロピリミジニル基；低級アルキル基もしくは
ヒドロキシ基を有する３−才キソー２．３−ジヒドロピ
リダジニル基；低級アルキル基もしくはハロゲンを有し
ていてもよい４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジニ
ル基；ヒドロキシ基を有していてもよい４−才キソー４
Ｈ−１，３−チアジニル基；または４−才キソー５．６
−シヒドロー４Ｈ−１，３−チアジニル基、および ＸはＮまたはＣＨをそれぞれ意味する。）本発明の目的
化合物（Ｉ）またはその塩類は、以下に示される方法に
より製造することができる。

１仄ユ （Ｉ） もしくはそのカルボ キシ基における反応 性誘導体またはそれ らの塩類 ＋ もしくはそのアミノ 基における反応性誘 導体またはそれらの 塩類 ± またはその塩類 またはその塩類 ＋ Ｒ−５Ｈ（Ｖ） 土 またはその塩類 方法３ またはその塩類 またはその塩類 方法４ またはその塩類 またはその塩類 方法５ ↑ またはその塩類 またはその塩類 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸはそれぞれ前
と同し意味であり、Ｒ１は保護されたアミ）基、Ｒ３は
保護きれたカルボキシ基およびＹは脱離基を意味する。

） 化合物（Ｉ［［）は新規であり、以下に示される方法に
より製造することができる。

方法Ａ ＋ Ｒ’−５Ｒ（Ｖ） ↓ またはその塩類 （式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ前と同じ意味であり
、２は脱離基を意味する） 化合物（Ｖ）のある物ならびに化合物（ＶＩ）は新規で
あり、それらは後記の製造例に開示された方法あるいは
それに準じる方法により製造することができる。

化合物（Ｖ）については、その部分構造に基く互変異性
体が存在する。これらは以下の式で表わされる平衡関係
にある。

（Ａ）　　　　　　　　　　　　（Ｂ）なお、上記の各
製造法の説明における反応式においては、便宜上すべて
式（Ａ）で表わされるチオール型で存在するものとして
、化合物（Ｖ）をＲ’−Ｓ　Ｈ と表わした。

本発明の目的化合物（Ｉ）および種々の原料化合物にお
いて、下式 ％式％ で示される部分構造は、下式 （Ｃ）　　　　　　　　　（Ｄ） で示される２種の幾何異性体の両者を含むものとする。

この明細書では、上記部分構造を有する全ての化合物に
おいて、式（Ｃ）で示きれる幾何構造を有する化合物は
１シン異性体」と呼ばれ、式（Ｄ＞で示きれるものは「
アンチ異性体」と呼ばれる。

目的化合物（１）の好適な塩類としては、慣用き・れる
非毒性塩が挙げられる。例えば、ナトリウム塩、カリウ
ム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、トリエチルアミ
ン塩、とリジン塩等の無機または有機塩基との塩、塩酸
塩、硫酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩等の無機また
は有機酸との塩が挙げられる。

この明細書中の上記および下記の説明において、種々の
定義に含まれる適当な例を説明すると次の通りである。

低級の語は、特にことわらない限り、炭素数１ないし６
個の基を意味するものとする。

１保護されたアミノ基」における好適なアミン保護基と
しては、この分野において慣用されるものが挙げられる
が、例えば、アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、インブチリル、バレリル、ピ
バロイル、ヘキサノイル等の低級アルカノイル基、等）
が挙げられる。

好適なｒ低級アルキル基、としては、メチル、エチル、
プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等
が挙げられるが、より好ましいものとしては（Ｃ１−Ｃ
，）アルキル基が、最も好ましいものとしては、メチル
ならびにエチルが挙げられる。

好適な「保護されたカルボキシ基」としては、この分野
において慣用される保護基により保護されたものが挙げ
られるが、例えば、エステル化されたカルボキシ基が挙
げられる。そのエステル部分の例としては、アル（低級
）アルキルエステル〔例えば、ベンジルエステルのよう
なフェニル（低級）アルキルエステル、ベンズヒドリル
エステルのようなジフェニル（低級）アルキルエステル
、トリチルエステルのようなトリフェニル（低級）アル
キルエステルコ等が挙げられる。

このような保護基によって「保護されたカルボキシ基」
の好適な例としては、アル（低級）アルフキジカルボニ
ル基が、より好ましい例としては、ジフェニル（低級）
アルフキジカルボニル基が、最も好ましい例としてはベ
ンズヒドリルオキシカルボニル基が挙げられる。

好適な１ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素およ
びヨー素が挙げられる。

好適な１低級アルキル基もしくはヒドロキシ基を有する
４−才キソー１．４−ジヒドロピリミジニル基」として
は、例えば、１−メチル−４−オキソ−５−ヒドロキシ
−１，４−ジヒドロピリミジニル基のような１−（低級
）アルキル−４−才キソー５−ヒドロキシ−１，４−ジ
ヒドロピリミジニル基［より好ましくは、１−（Ｃ１−
Ｃ４）アルキル−４−才キソー５−ヒドロキシ−１，４
−ジヒドロピリミジン−２−イル基、最も好ましくは、
１−メチル−４−オキソ−５−ヒドロキシ−１，４−ジ
ヒドロピリミジン−２−イル基］、例えば、１−メチル
−４＝オキソ−６−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロピリ
ミジニル基のような１−（低級）アルキル−４−才キソ
ー６−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロピリミジニル基［
より好ましくは、１−（Ｃ１”−Ｃ４）アルキル−４−
才キソー６−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロピリミジシ
ー２−イル基、最も好ましくは、１−メチル−４−才キ
ソー６−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロピリミジン−２
−イル基］、４−オキソ−５−ヒドロキシ−１，４−ジ
ヒドロピリミジニル基（より好ましくは、４−才キソー
５−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロピリミジン−２−イ
ル基）等を挙げることができる。

好適な「低級アルキル基もしくはヒドロキシ基を有する
４−才キソー３．４−ジヒドロピリミジニル基」として
は、例えば、３−メチル−４−才キソー５−ヒドロキシ
−３，４−ジヒドロピリミジニル基のような３−（低級
）アルキル−４−才キソー５−ヒドロキシ−３，４−ジ
ヒドロピリミジニル基［より好ましくは、３−（Ｃ１−
Ｃ４）アルキル−４−才キソー５−ヒドロキシ−３，４
−ジヒドロピリミジン−２−イル基、最も好ましくは、
３−メチル−４−オキソ−５−ヒドロキシ−３，４−ジ
ヒドロピリミジン−２−イル基コが挙げられる。

好適な「低級アルキル基もしくはヒドロキシ基を有する
３−才キソー２．３−ジヒドロピリダジニル基」として
は、イ列えば、２−メチル−３−才キソー６−ヒドロキ
シ−２，３−ジヒドロピリダンニル基のような２−（低
級）アルキル−３−才キソー６−ヒドロキシ−２，３−
ジヒドロピリダジニル基［より好ましくは、２−（Ｃ１
−Ｃ４）アルキル−３−才キソー６−ヒドロキシ−２，
３−シヒドロピリダジン−５−イル基、最も好ましくは
、２−メチル−３−才キソー６−ヒドロキシ−２，３−
ジヒドロピリダジン−５−イル基］が挙げられる。

好適な１低級アルキル基もしくはハロゲンを有していて
もよい４−才キソー１．４−ジヒドロピリダジニル基」
としては、例えば、１−メチル−３−クロロ−４−才キ
ソー１．４−ジヒドロピリダジニル基のような１−（低
級）アルキル−３−ハロー４−オキソ−１，４−ジヒド
ロピリダジニル基［より好ましくは１−（Ｃ１−Ｃ４）
アルキル−３−ハロー４−才キソー１．４−ジヒドロピ
リダジン−６−イル基、最も好ましくは、１−メチル−
３−クロロ−４−才キソー１．４−ジヒドロピリダジン
−６−イル基コが挙げられる。

好適な１ヒドロキシ基を有していてもよい４−才キソー
４Ｈ−１，３−チアジニル基」としては、例えば、４−
オキソ−４）（−１，３−チアジニル基、５−ヒドロキ
シ−４−才キソー４Ｈ−１，３−チアジニル基等（より
好ましくは、４−才キソー４Ｈ−１，３−チアジン−２
−イル基、５−ヒドロキシ−４−才キソー４Ｈ−１，３
−チアジン−２−イル基等）が挙げられる。

好適なＣ４−才キソー５，６−シヒドロー４Ｈ−１，３
−チアジニル基」としては、例えば、４−才キソー５．
６−シヒドロー４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル基が
挙げられる。

好適な「脱離基、としては、前述のようなハロゲン、ア
シルオキシ基（例えば、アセトキシ基等の低級アルカノ
イルオキシ基等）、ジ（低級）アルキルスルホニオ基（
例えば、ジメチルスルホニオ基）等が挙げられる。

以下に、目的化合物（１）の製造法を詳細に説明する。

裏抜ユ 目的化合物（１）またはその塩類は、化合物（Ｉ［）も
しくはそのカルボキシ基における反応性誘導体またはそ
れらの塩類に化合物（Ｉ［［）もしくはそのアミ７基に
おける反応性誘導体またはそれらの塩類を反応させるこ
とにより製造される。

化合物（Ｉｔ）のカルボキシ基における適当な反応性誘
導体としては、当分野において通常用いられるものが挙
げられ、例えば酸ハライド、酸無水物、活性アミド、活
性エステル等が挙げられるが、特に好ましいものとして
は、酸クロリド、アルキルスルホン酸混合酸無水物（例
えば、メタンスルホン酸混合酸無水物）等が挙げられる
。これらの反応性誘導体は、化合物（ＩＩ）の種類に応
じて適宜選択される。

化合物（ＩＦ）の適当な塩類としては、化合物（Ｉ）に
ついて例示したものが挙げられる。

化合物（Ｉ［［）のアミン基における適当な反応性誘導
体としては、アミド化反応に慣用される反応性誘導体、
例えば、化合物（ＩＩＩ）とビス（トリメチルシリル）
アセトアミド、トリメチルシリルアセトアミド等のシリ
ル化合物との反応で得られるシリル誘導体等が挙げられ
る。

化合物（ＩＩＩ）の適当な塩類としては、化合物（Ｉ）
について例示したものが挙げられる。

この反応は、通常水、アセトン、ジオキサン、アセトニ
トリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、
テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ピリジン、その他この反応に悪影響を及ぼ
さない溶媒等の、慣用される溶媒中で行なわれる。これ
らのうち、親水性の溶媒は水と混合して用いることがで
きる。

この反応において、化合物（１）を遊離酸またはその塩
類の状態で使用する際は、例えばＮ。

Ｎ′−ジシクロへキシルカルボジイミド、いわゆるビル
スマイヤー試薬等の慣用の縮合剤の存在下に反応を行な
うのが好ましい。

この反応は、水酸化アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金
属、炭酸アルカリ金属、酢酸アルカリ金属、トリ（低級
）アルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）、ピリ
ジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ、Ｎ−ジ（
低級）アルキルベンジルアミン、Ｎ、Ｎ−ジ（低級）ア
ルキルアニリン等の無機または有機塩基の存在下に行な
うことができる。塩基または縮合剤が液体の場合には、
溶媒を兼ねて用いてもよい。

反応温度は特に限定されないが、通常冷却下ないし室温
程度で行なわれることが多い。

１迭１ 目的化合物（Ｉ）またはその塩類は、化合物（ＩＶ）ま
たはその塩類に化合物（Ｖ）を反応させることにより製
造される。

化合物（ＩＶ）の適当な塩類としては、化合物（１）に
ついて例示したものが挙げられる。

この反応は、水、燐酸緩衝液、アセトン、クロロホルム
、ニトロベンゼン、メチレンクロライド、エチレンクロ
ライド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、
エタノール、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメチル
スルホキシド、その他この反応に悪影響を及ぼ啓ない溶
媒中で行なうことができ、そのうち極性溶媒が好ましい
、上記の溶媒中、親水性溶媒は水と混合して用いること
ができる。

この反応は、水酸化アルカリ金属、ハロゲン化アルカリ
金属（例えば、ヨー化ナトリウム）、炭酸アルカリ金属
、酢酸アルカリ金属（例えば、酢酸ナトリウム）、炭酸
水素アルカリ金属およびトリアルキルアミン等のような
塩基の存在下に反応を行なうことが望ましい。

反応温度は特に限定されないが、通常室温、加温または
僅かに加熱する程度で行なわれることが多い。

亙迭ユ 化合物（Ｉｂ＞またはその塩類は、化合物（Ｉａ）また
はその塩類をアミノ保護基の脱離反応に付すことにより
製造される。

化合物（Ｉａ）の適当な塩類としては、化合物（１）に
ついて例示された塩基との塩を挙げることができる。

化合物（Ｉｂ）の適当な塩類としては、化合物（Ｉ）に
ついて例示したものが挙げられる。

脱離反応は、アミン保護基の脱離に通常用いられる方法
、例えば加水分解反応により行なうことができる。

加水分解反応としては、酸を用いる方法を挙げることが
できるが、適当な酸としては、ぎ酸、トリフルオロ酢酸
、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩＃
専の有機および無機酸が挙げられ、そのうち特に好まし
いのは、ぎ酸、トリフルオロ酢酸、塩酸である。適当な
酸は、脱離する保護基の種類に応じて選択きれる。

酸による脱離反応は、溶媒の存在下または不存在下に行
なわれる。適当な溶媒としては、慣用される有機溶媒（
例えば、メタノール）、水、およびそれらの混合物が含
まれる。トリフルオロ酢酸を用いる場合、脱離反応はア
ニソールの存在下に行なうのが好ましい。

反応温度は特に限定されないが、この反応は冷却、室温
または僅かに加温する程度の緩和な条件に行なうのが好
ましい。

方法４ 目的化合物（Ｉｄ）またはその塩類は、化合物（Ｉｃ）
またはその塩類をカルボキシ保護基の脱離反応に付すこ
とにより製造される。

化合物（Ｉｃ）の塩類としては、化合物（Ｉ）について
例示した酸との塩が挙げられ、化合物（Ｉｄ）の塩類と
しては、化合物（りについて例示したものが挙げられる
。

この反応は、加水分解等のカルボキシ保護基の脱離に慣
用きれる方法によって行なわれる。

加水分解は、塩基または酸の存在下に行なうのが好まし
い。適当な塩基としては、ナトリウム、カリウム等のア
ルカリ金属、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土
類金属、それらの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、ト
リメチルアミン、トリエチルアミン等のトリアルキルア
ミン、ピコリン、１．５−ジアザビシクロ［４，３，０
］−５−ノネン、１．４−ジアザビシクロ［２，２，２
コオクタン、１．８−ジアザビシクロ［５，４，Ｏ］−
７−ウンデセン等の無機または有機塩基が含まれる。

適当な酸としては、ぎ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフ
ルオロ酢酸等の有機酸、および塩酸、臭化水素酸、硫酸
、ハロゲン化アルミニウム（例えば、塩化アルミニウム
）等の無機酸が用いられる。トリフルオロ酢酸やハロゲ
ン化アルミニウムを用いる場合、脱離反応はアニソール
の存在下に行なうのが好ましい。

この反応は、通常水、メタノール、エタノール等のアル
コール、塩化メチレン、ニトロメタン、これらの混合物
、その他この反応に悪影響を及ぼさない溶媒等の溶媒中
で行なわれる。液体の塩基または酸は、溶媒を兼ねて用
いてもよい。反応温度は特に限定きれないが、通常冷却
下ないし加温下に行なわれる。

１珠玉 化合物（Ｉ）またはその塩類は、化合物（ＶＩ）または
その塩類を還元反応に付すことにより製造される。

化合物（ＶＩ）の適当な塩類としては、化合物（１）に
ついて例示したものが挙げられる。

この反応で使用する還元剤としては、スルフィニル基か
らチオ基への転化に繁用されるもの、たとえばハロゲン
化りん（例、三塩化りん、五塩化りんなど）、ハロゲン
化第−スズ（例、塩化第一スズなど）、ハロゲン化けい
素（例、四塩化けい素すど）、過剰量のハロゲン化低級
アルカノイル（例、臭化アセデル、塩化アセチルなど）
のような酸ハロゲン化物、アルカリ金属ハロゲン化物（
例、ヨウ化ナトリウムなど）とハロ（低級）アルカン酸
無水物（例、無水トリフルオロ酢酸など）のような酸無
水物との組合せなどが挙げられる。

反応は通常、低級アルケン（例、２−メチル−２−ブテ
ンなど）、低級アルキレンオキシド（１列、エチレンオ
キシド、プロピレンオキシドなど）その他の酸捕捉剤の
存在下に行なわれる。

反応はまた、クロ０ホルム、塩化メチレン、テトラヒド
ロフラン、ベンゼン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドな
ど、またはこれらの混合物のような反応に悪影響を及ぼ
さない慣用の溶媒中で一般に行なわれる。

反応温度は特に限定されないが、反応は通常、冷却ない
し加温下に行なわれる。

原料化合物（Ｉ［［）の製造法を以下に説明する。

方法Ａ 化合物（Ｉ［）またはその塩類は、化合物（■）または
その塩類に化合物（Ｖ）を反応させることにより製造さ
れる。

化合物（■）の適当な塩類としては、化合物（Ｉ）につ
いて例示したものを挙げることができる。

この反応はｍにおいて述べたのと実質的に同様にして行
なうことができる。

「発明の効果」 本発明の目的化合物（Ｉ）およびその塩類は、優れた抗
菌活性を有する′新規化合物であり、ダラム陽性菌およ
びダラム陰性菌を含む広範囲の病原微生物の生育を阻止
し、抗菌剤として有用である。

本発明の目的化合物（１）を治療の目的で投与するにあ
たっては、上記化合物を主成分として含み、これに医薬
上許容される担体、例えば経口、非経口もしくは外用に
適した有機または無機、固体または液体の賦形薬を加え
て得られる製剤の形で使用することができる。このよう
な製剤としては、カプセル、錠剤、顆粒剤、軟膏等の固
体、および液剤、けんだく剤、乳剤等の液体が含まれる
。さらに、必要に応じて前記製剤中に補助剤、安定剤、
湿潤剤もしくは乳化剤、緩衝剤、その他慣用される添加
剤を含有きせることができる。

化合物の投与量は、患者の年令、状態、疾病の種類、化
合物ＣＩ＞の種類等により異なるが、この発明の目的化
合物（Ｉ）を平均１回につき約５０ｍｇ。

１００ｍｇ、　２５０ｍｇまたは５００ｍｇの量で投与
すればよい。

一般に、１日当りの投与量として、５ｍｇないし約３０
００ｍｇまたはそれ以上の量を患者に対して投与するこ
とができる。

「実施例」 次に、本発明を製造例および実施例によってきらに詳細
に説明する。

聚盈贋ユ 水素化ナトリウム（７，９ｇ）、ギ酸メチル（１７，８
ｇ）および金属ナトリウム（１００ｍｇ）のテトラヒド
ロフラン（６００ｍＱ　）中温合物に、２−ベンジルオ
キシ酢酸メチルエステルを室温にて滴下し、その後さら
に金属ナトリウム（５００ｍｇ）を加える。２時間攪拌
した後、テトラヒドロフランを減圧下に留去する。残渣
に冷却したＩＮ塩酸（４ｏｏｍｕ　）とジエチルエーテ
ル（２０〇ｍ　）を加えた後、ジエチルエーテル層を分
取し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去
する。残渣を減圧蒸留に付して、２−ベンジルオキシ−
２−ホルミル酢酸メチルエステル（４５，４ｇ）を無色
の油状物として得る。

ｂ、ｐ、　１２０−１２５℃（＜ｌｍｍＨｇ＞ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄｓ、８　）　’　３−６３　（３Ｈ９ｓ）
、４．７７　（２Ｈ１ｓ）、　７．１−７．４　（５Ｈ
）。

製ｊ１１主 金属ナトリウム（９，２ｇ）をエタノール（３０〇−）
に溶解した溶液に、２−ベンジルオキシ−２−ホルミル
酢酸メチルエステル（ａｌ、６ｇ）を室温にて加えた後
、Ｎ−メチルチオ尿素（１３，５ｇ）を加える６反応液
を３時間還流する。冷後、反応液に水（３００或）を加
え、６Ｎ塩酸でｐＨ３，０に調整する。析出物を濾取し
て、１−メチル−２−チオキソ−４−才キソー５−ベン
ジルオキシ−１，２゜３．４−テトラヒドロピリミジン
（化合物Ａと略称する）および２−デオキソ−３−メチ
ル−４−オキソ−５−ベンジルオキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロピリミジン（化合物Ｂと略称する）の混
合物（２６，１ｇ）を得る。

この混合物をエタノール（１ｊりから再結晶し、次いで
酢酸エチル（２００１１１Ｑ　）から再結晶して、化合
物Ａの純品（１０，２ｇ）を得る。濾過時のエタノール
および酢酸エチルの両濾液を合わせ、減圧下濃縮した後
、残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー
に付し、酢酸エチルとベンゼンの混液（１：４）にて溶
出して、化合物Ｂ（５，０ｇ）と化合物Ａ（３，８ｇ）
を得る。

監皇豊人立璽並１ ｍｐ　：　２０２℃ ＩＲ（スジ１−ル）　　：　　１６８０．　１６３０．
　１３ｔＯ，１２３０ａｍ−ＩＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ
、ｌ；　）　’　３．５１　（３Ｈ０ｓ）、４．８６　
（２Ｈ１ｓ）、　７．３３　（５）１．ｓ）、　７．６
７　＜ＩＨ，ｓ）元素分析（Ｃ１□Ｈ１□Ｎ２０□Ｓと
して）計算値Ｆ　Ｃ５８，０５，）Ｉ　４．８７．　Ｎ
　１１．２８．　Ｓ　１２．９１実測値：　Ｃ５８，３
２，Ｈ４，９４，Ｎ　１１．２７．５１２．９７監企立
ｌ二璽並１ ｍｐ　：　１８８−１９０°Ｃ ＩＲ（スジ３−ル）　　ｉ　　３１６０．　１６５０．
　１６４０．　１５４０．　１３１０゜１２２０　ａｍ
−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、δ）　：　３．５４　（３Ｈ
，ｓ）、　４．９６　（２Ｈ。

ｓ）、　　７．２０　（ＩＨ，ｓ）、　　７．３６　（
５Ｈ，ｓ）。

１孟」１ 製造例２と同様にして、２−ベンジルオキシ−２−ホル
ミル酢酸メチルエステル（２６ｇ）と、チオ尿素（８，
２ｇ）とを反応させて、２−メルカプトー４−オキソー
５−ベンジルオキシ−１ｔ４−ジヒドロピリミジン（ｔ
６．６ｇ）を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｈ６，δ）　：　５．０　（２Ｈ，
ｓ）、　７．２０　（ＬＨ，ｓ）。

７．３３７．６６　（６１，ｍ）。

製造例４ 無水塩化アルミニウム（１０，８ｇ）をニトロメタン（
２００ｍＱ　）に溶解した溶液に、アニソール（２０社
）を力ａえ、次いで、ｌ−メチル−２−チオキソ−４−
オキソ−５−ベンジルオキシ−１，２，３゜４−テトラ
ヒドロピリミジン（Ｌｏｇ）を攪拌下０〜５℃にて加え
る。３０分間５〜１０℃にて攪拌し、次いで３０分間室
温にて攪拌する０反応液を減圧濃縮し、生じた析出物を
濾取し、少量のニトロメタンで洗浄した後、冷水とテト
ラヒドロフランの混液（１：１）に溶解し、次いで、塩
化ナトリウムを飽和するまでこの溶液に加える。テトラ
ヒドロフラン層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧濃縮する。結晶性の残渣をジエチルエーテルに
懸濁した後、濾取する。エタノール（２００証）から再
結晶して、１−メチル−２−チオキソ−４−才キソー５
−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジ
ン（２，０５ｇ）を無色の結晶として得る。

ｍｐ　：　２４８−２４９℃（分解） ＩＲ（スジ１−ル）　　：　　３２８０．　１６９０．
　１６５０．　１５１０．　１３２０゜１２６０ｃｌＩ
Ｉ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｈ６，δ）　：　３．５３　（３Ｈ
，ｓ）、　７．３８　（１１゜Ｓ） 元素分析（Ｃ５Ｈ６Ｎ２０Ｓとして） 計算値：　Ｃ３７，９７，Ｈ３，８２，Ｎ　１７．７１
．　Ｓ　２０．２７゜実測値：　Ｃ３８，６９，Ｈ３，
７８，Ｎ　１７．６５．　Ｓ　２０．２９゜製造例５ 製造例４と同様にして、２−デオキソ−３−メチル−４
−才キソー５−ベンジルオキシ−１，２゜３．４−テト
ラヒドロピリミジン（４，０ｇ）を無水塩化アルミニウ
ム（４，３ｇ）と反応させて、２−チオキソ−３−メチ
ル−４−才キソー５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロピリミジン（１，８息）を得る。

ｍｐ　：　３１３℃（分解） ＩＲ（７ジｓ−ル）　　’　　３３２０．　３１２０．
　１６５０．　１５４０．　１３１０゜１２５０ＣＩＩ
Ｉ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｈ６，δ）　：　３．５Ｂ　（３Ｈ
，ｓ）、　７．０　＜ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝６Ｈｚ）。

元素分析（Ｃ５Ｈ６Ｎ２０Ｓとして） 計算値：　Ｃ３７，９７，Ｈ３，８２，Ｎ　１７．７１
．　Ｓ　２０．２７゜実測値：　Ｃ３８，２９，Ｈ３，
７９，Ｎ　１７．５６．　Ｓ　２０．１０゜聚盗週１ 製造例４と同様にして、２−メルカプト−４−才キソー
５−ベンジルオキシ−１，４−ジヒドロピリミジン（８
、Ｏｇ）を無水塩化アルミニウム（８，８ｇ）と反応さ
せて、２−メルカプト−４−才キソー５−ヒドロキシ−
１，４−ジヒドロピリミジン（２，５ｇ）を得る。　　
。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｈ６，δ）　：　６．９Ｂ　（ＩＨ
，ｓ）。

１盗■ユ 臭化ピルビン酸（６，５ｇ）の酢酸エチル（２０ｍｕ）
と水（５０ｍｆｌ　）中の混合物に、トリチルオキシア
ミン（１０，７ｇ）を攪拌下室温にて加える。同温度で
３時間攪拌を続ける。酢酸エチル層を分取し、飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下に溶媒を留去する。残渣にジイソプロピル
エーテルを加え、析出物を濾取して、３−ブロモ−２−
トリチルオキシイミノプロピオン酸（５，８ｇ）を得る
。

ｍｐ　：　１２２−１２５℃ ＩＲ（スジ１−ル）　　：　　２６００−２５００．　
１６９０．　１５９０　　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄｓ、８　）　’　４．３６　（２Ｈ１ｓ）、７．３（
１５８，ｓ）。

１童週１ ３−ブロモー２−トリチルオキシイミノプロピオン酸（
４，２４ｇ）、酢酸エチル（３０ｍＱ）および水（１０
ｍＱ　”）の混合物に、アンモニウム　ジチオカルバメ
ート（１，１ｇ）を攪拌下、室温にて加える。

同温度で３時間攪拌を続ける。酢酸エチル層を分取し、
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。残渣にジイソプロ
ピルエーテルを加え、生じた析出物を濾取して３−チオ
カルバモイルチオ−２−トリチルオキシイミノプロピオ
ン酸（３，６ｇ）を得る。

ｍｐ　：　１３０（３５℃（分解） ＩＲ（スジョール）　　’　　３３００．　１６２０．
　１４９０．　１２２０　　ａｍ’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄａ、ｌ；　）　’　４．１２　（２Ｈ，ｓ）、　７−
３　（１５Ｈ１ｓ）。

１菫■１ ３−チオカルバモイルチオ−２−トリチルオキシイミノ
プロピオン酸（８７２ｍｇ）と無水１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（３０６ｍｇ）のテトラヒドロフラン中
の溶液に、攪拌下室温にて１．３−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド える．同温度にて１時間攪拌を続ける．不溶物を濾去す
る。濾液を減圧濃縮する．残渣にベンゼンを加え、生じ
た析出物を濾取して、２−チオキソ−４−才キソー５−
トリチルオキシイミノーバーヒドＯ−２Ｈ−１．３−チ
アジン（　５３５ｍｇ　）を得る。

ｍｐ　１４ｇ−１５２℃（分解） ＩＲ　　（スジ１−ル）　　：　　３３００，　　３１
００，　　１７００．　　１６２０。

１５８０　ａｍ’ ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄｓ．８　）　’　４−　５０　
（２Ｈ，ｓ）、７．　３　（１５Ｈ。

ｓ）。

製造例１０ 無水塩化アルミニウム（３．５ｇ：Ｍ）ニトロメタン（
６０ａ２）中溶液に、アニソール（６１１１９）１０え
、次いで、２−チオキソ−４−才キソー５−トリチルオ
キシイミノ−パーヒドロ−２Ｈ−１．３−チアジン（５
．４ｇ）を０〜５°Ｃにて攪拌下に加える．５〜１０℃
にて３０分間攪拌を続ける．反応液を酢酸エチル（　ｔ
ｏｏｍｕ　）と冷水（　１００＋Ｉｌｆｌ　）との混液
に注ぎ込む．有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧下に体積がＩＯＩｎＱになるまで濃縮する
．析出物を濾取し、ジイソプロピルアルコールおよびジ
イソプロピルエーテルにて洗浄して、２−チオキソ−４
−才キソー５−ヒドロキシイミノ−パーヒドロ−２Ｈ−
１．３−チアジン（１．６ｇ）を得る。

ｍｐ　：　１３８（４２℃（分解） ＩＲ　　（スジミール）　：　　３２８０．　　１７０
０．　　１６００．　　１４０５　　ａｍ−１ＨＭＲ　
（ＤＭＳＯ−ｄｓ，ｌ；　）　’　４−　１８　（２Ｈ
，ｓ）９７，２３　（１５Ｈ。

ｓ）。

製ｍ ２−チオキソ−４−才キソー５−ヒドロキシイミノ−パ
ーヒドロ−２Ｈ−１．３−チアジン（３５．２ｇ）のジ
オキサンおよび水の混液中の溶液に、３塩化チタン（２
５％水溶液；　４４４ｍＱ　）を８℃にて攪拌下に滴下
して加える．添加後、同温度にて１時間攪拌を続ける．
不溶物を濾去し、濾液を濃縮してジオキサンを除去した
後、残渣を酢酸エチルにて抽出する．抽出液を減圧下に
濃縮する．残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、酢酸エチルとベンゼン（３：１）で溶出する．
目的化合物を含む画分を集め、減圧下に溶媒を留去する
．結晶性の残渣をジイソプロピルアルコールから再結晶
して、２−チオキソ−４−オキソ−５−ヒドロキシ−３
．４−ジヒドロ−２Ｈ−１．３−チアジン（４．０５ｇ
）を淡黄色塊として得る。

ｍｐ　：　１７５−１７６℃（分解） ＩＲ　　（スジルール）　　：　　３５００．　　１６
７０．　　１６１０　　ｃｍ″″ＩＮＭＲ　（ＤＭＳＯ
−ｄｓ．δ）　：　６．７０　（ＬＨ．ｓ）。

１ススベクトル　ｊ　１６１　（Ｍ”）元素分析（Ｃ４
Ｈ３ＮＯ□Ｓ２として）計算値ｉ　Ｃ　２９．８０．　
Ｈ　１．８８，　Ｎ　８．６９．　Ｓ　３９．７７。

実測値：　Ｃ　２９．６７、　Ｈ　１．８５．　Ｎ　８
．４２，　Ｓ　３９．５０。

１１五Ｂ １−メチル−３．６−ジクロロ−４−オキソ−１、４−
ジヒドロピリダジン（１．８ｇ）のジメチルスルホキシ
ド（　１０ｆｆｌｌｌ　）中溶液に、ソディウム　ヒド
ロスルフィド（ＮａＳＨ）　（１．１ｇ　）を５℃にて
攪拌下に加える．１０℃にて１時間攪拌した後、反応液
に酢酸エチル（　３０ｍＥＩ　）と水（　３０ｍｌ！　
）とを加え、ＩＮ塩酸でｐＨ２、０に！Ｉｔする．有１
１着を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液にて
洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を
留去する．結晶性の残渣にジイソプロピルエーテルを加
え、沈殿物を濾取して、１−メチル−３−クロロ−４−
オキソ−６−メルカブトー１．４−ジヒドロピリダジン
（１．２ｇ）を得る。

ｍｐ　’　１３１−１３３℃ ＩＲ　　（ｖ；ａ−Ｌ＞　　＝　１６３０．　　１５５
０．　　１４８０　　ａｍ−１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６
．δ）　＝３．９３　（３Ｈ，ｓ）、　６．８０　（Ｌ
Ｈ，ｓ）製造例１３ 製造例１２と同様にして、２−メチル−３−才キソー５
−クロロ−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロピリダジ
ン（３，２１ｇ）から、２−メチル−３−才キソー５−
メルカプト−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロピリダ
ジン（２，７ｇ）を得る。

ｍｐ　：　２２０−２２５℃（分解） ＩＲ（スジ１−ル）　　二　１６２０．　１５６０．　
１４９０　　ａｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．　ｌ；
　）　：　３．４０　（ｓ）、　３．４３　（ｓ）。

（比率＝１：３）、　４．２３　（Ｓ）、　６．６２　
（ｓ）、　（比率＝２：３）。

製造例１４ ７−アミツセフアロスボラン酸（２，７２ｇ）と１−メ
チル−２−チオキソ−４−才キソー５−ヒドロキシ−１
，２，３，４−テトラヒドロピリミジン（１，５８ｇ）
のトリフルオロ酢酸（５０１１Ｑ　）中溶液に、三フッ
化ホウ素、ジエチルエーテル錯体（４，２６ｇ）を室温
にて加える。同温度で反応液を５時間攪拌した後、減圧
下溶媒を留去する。残渣をジイソプロピルエーテル中に
て粉粋した後、濾取して粗製物を得る。これを冷水（ｌ
０ＩＩＬＩＩ　）に溶解し、１４％水酸化アンモニウム
水溶液を用いて、水冷下にｐＨ３，２に調製する。生成
した析出物を濾取し、冷水、アセトン、ジイソプロピル
エーテルにて順次洗浄して、７−アミノ−３−（１−メ
チル−４−才キソー５−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロ
ピリミジン−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸（１゜５５ｇ）を得る。

ｍｐ　：　１６８−１７２℃（分解） ＩＲ（スジタール）　　’　　１８００．　１６５０．
　１６００．　１２４０　　ｃｎ＋−’マススペクトル
：　３７１　（Ｍ＋１）ＮＭＲ＜ｏ２ｏ＋Ｎａｕｃｏ３
．　Ｓ　）　’　３−６０　（３Ｈ１ｓ）、３．５０お
よび３．４３　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ＞、　４
．３５および４．０８　（２Ｈ，ＡＢｑ、、Ｃ１４Ｈｚ
＞、　５．０５　（ＩＨ。

ｄＪ＝５Ｈｚ＞、　５．４０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ
＞、　７．１３　（ＬＨ。

ｓ）。

聚産ヱ長 製造例１４と同様にして、７−アミノ−３−（３−メチ
ル−４−オキソ−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロピ
リミジン−２−イル）−チオメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸を得る。

ｍｐ　：　１７２−１７５℃（分解） ＩＲ（スジツール）　二　１８００．　１６５０．　１
６１０．　１４１０゜１３８０　ａｍ−１ ＮＭＲ（Ｃ２０＋ＤＣ１，δ）　：　３．６ｇ　（３Ｈ
，ｓ）、　３．７３　（２Ｈ。

ブロード　ｓ）、　　４．３３　　（２Ｈ，ブロード　
！！＞、　　５．３１　　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．４８　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ＞
、　８．０７　（ＩＨ，５）１１且旦 製造例１４と同様にして、７−アミノ−３−（１−メチ
ル−４−才キソー６−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロピ
リミジン−２−イル）チオメゾルー３−セフェム−４−
カルボン酸を得る。

ｍｐ　：　１７２−１７４℃（分解） ＮＭＲ（Ｃ２０，δ）　：　３．３０　（３Ｈ，ｓ）、
　４．４３および４．０７　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ：１４
Ｈｚ＞、　４．５３および４．７７（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ
＝１８Ｈｚ）、　５．００　（ＬＨ，ｄ、に５Ｈｚ）。

５．３７　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）。

製造例１７ ２−チオキソ−４−才キソー５−ヒドロキシ−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，３−チアジン（３，０ｇ）と炭酸
水素ナトリウム（６，３ｇ）の水（６０ｍ）中溶液に、
７−アミノ−３−ジメチルスルホニオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレートのビス（トリフルオロメタ
ンスルホン酸）塩＜　１２．’８ｇ　）を５°Ｃにて攪
拌下少量ずつ加える。５〜８°Ｃにて１時間攪拌を続け
る０反応液を６Ｎ塩酸を用いてｐＨ３，０に調整する。

得られた析出物を濾取し、アセトンおよびジイソプロピ
ルエーテルで洗浄して、７−アミノ−３−（４−オキソ
−５−ヒドロキシ−４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル
）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（２，８
ｇ）を得る。

ｍｐ　：　２０５−２１０℃（分解） ＩＲ（スジタール）　　：　　３３００．　１７８０．
　１６４０．　１６１０　　ｃｍ−ＩＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６．　ｌ；　）　：　４．１３および４．４３　（
２Ｈ。

ＡＢｑ、Ｊ＝１４Ｈｚン、　　　４．７０　　（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ＞、　　　４．９３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５
Ｈｚ＞、　７．０３　（ＩＨ，ｓ）。

製造例１８ 製造例１７と同様にして、７−アミノ−３−（２−メチ
ル−３−才キソー６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロピ
リダジン−５−イル）−チオメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ヲ得る。

ｍｐ　：　１６８−１７３℃（分解） ＩＲ（スジシール）　　’　　３３００．　１８００．
　１６２０．　１５４０　　ａｍ−’ＮＭＲ（Ｄ　Ｏ”
ＮａＨＣＯ３，８）　’　３．４３および３．７０　（
２Ｈ。

ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ＞、　３．４８　（３Ｈ，ｓ）、
　４．０２および３．７８　　（２Ｈ，ＡＢｑ、に１４
Ｈｚン、　　４．７０　　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ＞、　５．０５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）
、　６．５２　（ＩＨ，ｓ）。

製造例１９ ？−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド］−３
−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルエステル１−オキシド（１４，４ｇ）と２−チ
オキソ−４−オキソ−パーヒドロ−２Ｈ−１，３−チア
ジン（２，６ｇ）のＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ＩＩＱ　）中溶液に
、無水炭酸カリウム（１，３８ｇ）を５〜１０℃にて攪
拌下に加える。同温度で２時間攪拌した後、反応液に酢
酸エチル（２００ｍ１２　）と水（２００ｍＱ　）とを
加える。有ａｍを分取し、２回水洗した後、減圧下に濃
縮する。生成する析出物を濾取し、少量のアセトンおよ
び酢酸エチルで洗浄して、７−［２−（５−アミノ−１
，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−エトキシ
イミノアセトアミドコ−３−（４−才キソー５．６−シ
ヒドロー４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル）チオメゾ
ルー３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テル１−オキシト（７，３ｇ）を得る。

ｍｐ　：　１６８−１７１℃（分解） ＩＲ（スジフール）　　：　　３４００．　３１５０．
　１７９０．　１７２０．　１６９０゜１６２０、１５
１０　ａｍ” ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、Ｓ　）　’　１２７　（３Ｈ
，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．４−２．６　（２Ｈ，ｍ）
、　３．３−３．５　（２Ｈ，ｍ）、　３．８３　（２
Ｈ。

ブロード　ｓ）、　　３．９０　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１
４Ｈｚ）、　　４．５０　　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ：１４Ｈｚ＞、　４．２０　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７
Ｈｚ＞、　５．０１　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　６．０２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８
ＨｚおよびＪ＝５Ｈｚ）、　６．９３　（ＩＨ，ｓ）、
　７．１−７．５　（ＩＯＨ）。

８．０７　　（２Ｈ，ブロード　ｓ）、　　８．９０　
　（ＬＨ，ｄ、Ｊ：８Ｈｚ）。

製造例２０ 製造例１９と同様にして、７−［２−（５−アミノ−１
，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−エトキシ
イミノアセトアミド］−３−（４−才キソー４Ｈ−１，
３−チアジン−２−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ベンズヒドリルエステルｌ−オキシトを
得る。

ｍｐ　：　１６１−１６５℃（分解） ＩＲ（スジコール）　　：　　３３００．　１７９０．
　１６５０．　１６２０　　ａｍ−ＩＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６．δ）　：　１．２５　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ
＞、　３．８３（２Ｈ，ブロード　ｓ）、　　４．１８
　　（２Ｈ，ｑ、に７Ｈｚ＞、　　４．００（ＩＨ，ｄ
、Ｊ−１４）１ｚ）、　４．６３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１
４Ｈｚ＞、　５．０１（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　６
．００　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８ＨｚおよびＪ＝５８ｚン
、　　６．５８　　（１）１．ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、　
　６．９７　　（ＩＨ。

ｓ）、　７．１−７．５　（ＩＯＨ）、　８．０５　（
ｌＨ，ｄ、Ｊ−１０Ｈｚ＞。

８．１３　　（２Ｈ，ブロード　ｓ）、　　８．８７　
　（ＩＨ，ｄ、Ｊ：８Ｈｚ）。

寒蓋遭ユ ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノ酢酸（シン異性体）（１，０ｇ）のＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（１０ｆｆｌｌｌ　）中溶液に、攪
拌下−２０℃にてメタンスルホニルクロリド（１，１ｇ
）を加え、次いで、ジインプロピルエチルアミン（１，
３ｇ）を加える。以後、−２０〜−２５℃にて１時間攪
拌を続ける。この反応液（６ＩＱ　）を、７−アミノ−
３−（１−メチル−４−才キソー５−ヒドロキシ−１，
４−ジヒドロピリミジン−２−イル）チオメチル−３−
セフェム−４−カルホン酸（７４０ｍｇ　）とトリメチ
ルシリルアセトアミド（４，０ｇ）の塩化メチレン（２
０１Ｍ　）中溶液に攪拌下−２０℃にて加える。同温度
で反応液を１時間攪拌した後、減圧下に濃縮する。残渣
をジエチルエーテルで３回洗浄した後、水（５ｍ１ｌ）
を加え、希炭酸水素ナトリウム水溶液にてｐＨ７に調整
して透明な溶液を得る。この溶液をＩＮ塩酸にて水冷下
ｐＨ３，０となす。生成する析出物を濾取して、冷水、
アセトン、ジインプロピルエーテルにて洗浄して、７−
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノアセトアミド］−３−（１−メチル−４−才
キソー５−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロピリミジン−
２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
（シン異性体）　（２２０ｍｇ　）を得る。

ｍｐ　：　１５２（５５℃（分解） ＩＲ（Ｘジ＊−ＩＬ）　　：　　３３００．　１７６０
．　１６５０．　１６１０．　１５５０゜１５４０　ａ
ｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ−８）　：３−４７　（３Ｈ，
ｓ）、　３−６７　（２Ｈ。

ブロード　ｓ）、　　３．８０　　（３Ｈ，ｓ）、　　
４．４０　　および　４．１３（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ：１
４Ｈｚ）、　５．１３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ＞。

５．７７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８ＨｚおよびＪ＝５）１
ｚ）、　６．７３（ＩＨ，ｓ）、　　７．１７　　（２
Ｈ，ブロード　ｓ）、　　７．４０　　（ＩＨ，ｓ）。

９．５３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞。

実施例１と同様にして、以下の化合物（実施例２〜５）
を得る。

東夏］ニ ア−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド］−３−（３−メチル−４
−才キソー５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロピリミジ
ン−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン＃（シン異性体） ｒｎｐ　：　１４ｇ−１５３℃（分解）ＩＲ（スジミー
ル）　　：　　１７６０．　１−６４０．　１５１０　
　ａｍ″″ＩＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、δ）　：　３．
４０　（３Ｈ，ｓ）、　３．４６および３．７０　（２
Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ：＝１８Ｈｚ）、　３．８０　（３Ｈ，
ｓ）。

４．４３および４．６７　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１４Ｈ
ｚ）、　５．０８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ＞、　５．７
３　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８ＨｚおよびＪ＝５Ｈｚ）、　
　６．７０　　（ＩＨ，ｓ）、　　７．１３　　（２Ｈ
，ブロード　ｓ）。

７．４６　（ＬＨ，ｓ）、　９．５０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝８Ｈｚ）。

衷厘遇１ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド］−３−（４−才キソー５
−ヒドロキシ−４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル）チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体
） ｔｎｐ　：　１６２−１６７℃（分解）ＩＲ（ｘジ＊−
４）　　’　　３３００．　１７ｇ０．　１６３０．　
１５４０　　ａｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、ｌ；　
）　　：　　３．６３　　（２Ｈ，ブロード　ｓ）、　
　３．８３（３Ｈ，ｓ）、　４．１０および４．４７　
（２Ｈ，ＡＢｑ。

Ｊ−１４Ｈｚ＞、　　５．１３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈ
ｚ＞、　　５．８５　（ＩＨ。

ｄｄ、　Ｊ＝８）１ｚおよびＪ＝５Ｈｚ）、　６．７３
　（ＩＨ，ｓ）。

７．０３　（ＩＨ，ｓ）、　　９．５３　（１）１．ｄ
、Ｊ＝８Ｈｚ）。

火Ｊ１１± ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド］−３−（１−メチル−４
−オキソ−６−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロピリミジ
ン−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸（シン異性体） ｍｐ　：　１４５−１４９℃（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、δ）　：　３．３２　（３Ｈ
，ｓ）、　３．８３　（３Ｈ。

ｓ）、　３．６〜４．０　（２Ｈ，ｍ）、　４．０−４
．５　（２Ｈ，ｍ）。

５．１０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ＞、　５．４０　（
ＩＨ，ｓ）、　５．４７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ：８Ｈｚおよ
びＪ＝５Ｈｚ）、　６．８１　（ＩＨ。

ｓ）、　　７．１３　　（２Ｈ，ブロードｓ）、　　９
．８２　　（ＩＨ，ｄＪ＝８Ｈｚ）。

幻１μ ７−［２−（２−アミノデアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミドコ−３−（２−メチル−３
−オキソ−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロピリダジ
ン−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸（シン異性体） ｍｐ　：　１４８−１５２℃（分解） ＩＲ（Ｘジｉ＋−４）　　：　　３３００．　１７７０
．　１６２０．　１５３０　　ｃｍ−ＩＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄｓ、δ）　：　３．４０　（３Ｈ，ｓ）、　３．
６７および３．５０　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ＞
、　３．８２　（３Ｈ，ｓ）、　４．０２（２Ｈ，ブロ
ード　ｓ）、　　５．１５　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
）、　　５．７３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８ＨｚおよびＪ＝
５Ｈｚ）、　６．５０　（ＩＨ。

ｓ）、　　６．７０　　（ＩＨ，ｓ）、　　７．１３　
　（２Ｈ，ブロード　ｓ）、　　９．５２（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝８Ｈｚ）。

υｅｉ（１６ ツーアミノ−３−（４−才キソー５−ヒドロキシ−４Ｈ
−１，３−チアジン−２−イル）チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸（６５０ｍｇ　）の水（６，５１
１１９）およびアセトン（１３ｍＱ　）中の懸濁液に、
−５〜０℃にてトリエチルアミン（１８２ｍｇ）を加え
、次いで、２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−エトキシイミノアセチルクロリ
ド・塩酸塩（シン異性体）（５１８ｍｇ＞を少量ずつ加
える。この際トリエチルアミンを加えることにより、ｐ
Ｈを６．０〜６．５に保つ、０〜５℃にて１時間攪拌し
た後、反応液に酢酸エチル（ｔｏｍｎ　）を加える。少
量の不溶物を濾去し、濾液をＩＮ塩酸にてｐＨ３，８に
調整する。水層を分取し、残存する酢酸エチルを減圧下
に留去した後、溶液のｐＨをＩＮ塩酸にて２．０に調整
する。生成する析出物を濾取して、７−［２−（５−ア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−
エトキシイミノアセトアミドコ−３−（４−才キソー５
−ヒドロキシ−４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル）チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体
）　（２５０ｍｇ）を得る。

ｍｐ　：　１６２−１６７℃（分解） ＩＲ（スジヲール）　　：　　３３００．　１？７０．
　１６８０．　１６２０゜１５２０　ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．２３　（３Ｈ
，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ＞、　３．７０および３．５３　（２
Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、　４．１３　（２Ｈ。

ＡＢｑ、Ｊ＝１４）１ｚ）、　　５．１０　（ＬＨ，ｄ
、Ｊ＝５Ｈｚ＞、　　５．７７（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈ
ｚおよびＪ＝５Ｈｚ）、　７．００　（ＩＨ。

ｓ）、　　８．０５　　（２Ｈ，ブロード　ｓ）、　　
９．４５　　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ）。

夾１亘ユ 実施例６と同様にして以下の化合物を得る。

７−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド］−３
−（２−メチル−３−才キソー６−ヒドロキシ−２，３
−ジヒドロピリダジン−５−イル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸（シン異性体） ｍｐ　：　１６２−１６５℃（分解） ＩＲ（Ｘジ＊−Ａ）　　’　　３３００．　１７７０．
　１６６０．　１６２０゜１５３０　ａｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．２５　（３Ｈ
，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　３．７０および３．５０　（２
Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、　３．４０　（３Ｈ。

ｓ）、　　４．０３　　（２８，ブロード　ｓ）、　　
４．１５　　（２Ｈ，ｑ。

ＪニアＨｚ＞、　５．１５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−５Ｈｚ＞
、　５．７８　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝５ＨｚおよびＪ＝８Ｈｚ）、　６．６３　（ＩＨ，
ｓ）、　８．０５（２Ｈ９ｉｏ−ｒ　　ｓ）、　　９．
４７　　（ＩＨ，ｄＪ＝８Ｈｚ＞。

火１１Ｆｌ旦 ７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−クロロメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テル（シン異性体）（３，９ｇ）と１−メチル−３−ク
ロロ−４−才キソー６−メルカブトー１，４−ジヒドロ
ピリダジン（１，３ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（２０１ｄ　）中溶液に、５〜１０℃にて酢酸ナトリ
ウム（４９２ｍｇ　）を攪拌下に加える。同温度で２時
間攪拌した後、反応液に酢酸エチル（１００ｍＭ　）と
水（１００ｍＭ　）とを加える。有ａ！暦を分取し、水
および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した後、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をジイソプ
ロピルエーテル中で粉砕して、７−［２−（２−ホルム
アミドチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド］−３−（１−メチル−３−クロロ−４−才
キソー１．４−ジヒドロピリダジン−６−イル）チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステル（シン異性体）（４，０ｇ）を得る。

ｍｐ　：　１３９−１４２℃（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．８　）　：　３．４０および
３．２７　（２Ｈ。

ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、　３．７７　（３Ｈ，ｓ）、
　３．９０　（３Ｈ，ｓ）。

４．１０　　（２Ｍ、ブロード　ｓ）、　　５．２５　
　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）。

５．９５　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８ＨｚおよびＪ−５Ｈｚ
＞、　６．４０（ＩＨ，ｓ）、　６．９０　（ＩＨ，ｓ
）、　７．１〜７．６　（ＩＯＨ）。

８．４８　（ＩＨ，ｓ）、　９．６７　（ＬＨ，ｄ、Ｊ
−８Ｈｚ＞。

衷轟堡１ 実施例８と同様にして、以下の化合物を得る。

７−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド］−３
−（１−メチル−３−クロロ−４−才キソー１．４−ジ
ヒドロピリダジン−６−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性
体）ｍｐ　：　１７２〜１７５℃（分解） ＩＲ（スジ＊−ル）　　：　　３３００．　１７７０．
　１７１５．　１６ｇ０．　１６００゜１５２０　ａｍ
’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．２３　（３Ｈ
，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　３．４７および３．７０　（２
Ｈ，ＡＢｑ、、Ｃｌ８Ｈｚ＞、　３．７５　（３Ｈ。

ｓ）、　　４．０７　　（２Ｈ，ブロード　ｓ）、　　
４．１５　　（２Ｈ，ｑ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、　　５．２２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ：５Ｈｚ
＞、　　５．９０　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝８ＨｚおよびＪ＝５Ｈｚ）、　６．４０　（ＩＨ，
ｓ）、　６．８８（ＬＨ，ｓ）、　　７．１〜７．５　
　（１０Ｂ）、　　８．０７　　（２Ｈ，ブロードｓ）
、　　９．５３　（ＩＨ，ｄ、ＪＪ）Ｉｚ）。

叉】Ｕ１印 ７−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３
−クロロメチル−３−セフェム−４＝カルボン酸（シン
異性体）　（０，８６ｇ　）のＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド（１０ｆｆｌ１２　）中溶液に、ヨー化ナトリウ
ム（０，１ｇ）および２−メルカプト−４−才キソー５
−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロピリミジン（０，２８
ｇ）を加え、室温にて３時間攪拌する０反応液を酢酸エ
チル（５０ｆｆＩ＋１　）および水（６００１１１）の
混液に注ぎ込む、溶液のｐＨを飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加えることにより７．０に調整する。水層を分
取し、１０％塩酸にてｐＨ４，０に調整した後、“ダイ
ヤイオンＨＰ−２０”（商標；三菱化成工業社製）を用
いるカラムクロマトグラフィーに付し、１０％水性イソ
プロピルアルコールにて溶出する。目的物を含む溶出液
を合せ、凍結乾燥して、７−［２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミドコ−３−（４−才キソー５−ヒドロキ
シ−１，４−ジヒドロピリミジン−２−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）（０
，１５ｇ）を得る。

ＩＲ（スジ３−ル）　　：　　３３００．　１７６０．
　１６００　　ａｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．ε）
　：　４．１５および４．４８　＜２Ｈ。

ＡＢｑ、Ｊ：１３Ｈｚ）、　５．００　（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝５Ｈｚ＞、　５．６０（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ：５Ｈｚおよ
び８Ｈｚ）、　６．６３　（ＩＨ，ｓ）。

７．１０　　（２Ｈ，ブロード　ｓ）、　　７．３８　
　（ＩＨ，ｓ）、　　９．３５（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）。

λ凰孤旦 ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−クロロメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（シン異性体）　（４，０ｇ　＞のＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（３ＱｍＱ　’）中溶液に、１−メチル−２
−チオキソ−４−才キソー５−ヒドロキシ−１，２，３
，４−テトラヒドロピリミジン（１，１ｇ）とヨー化ナ
トリウム（０，５ｇ）を加え、室温で３時間攪拌する０
反応液を水（１００ｍＱ　）、酢酸エチル（８０ｍ１１
　）とテトラヒドロフラン（４０ｍＱ　）の混液に注ぎ
込む、有機層を分取し、減圧濃縮する。残渣をジエチル
エーテル中で粉砕して、７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド
コ−３−（１−メチル−４−才キソー５−ヒドロキシ−
１，４−ジヒドロピリミジン−２−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（シン異性体）（３，３ｇ）を粉末として得る。

得られたエステル体（３，３ｇ）を塩化メチレン（１ｆ
ｆｌＱ）とアニソール（３，３１１１９）の混液に溶解
した溶液に、水冷下トリフルオロ酢酸（６，６ｍＱ）を
加える６反応液を同温度で２時間攪拌した後、ジイソプ
ロピルエーテル（１００ｆｆｌｌｌ　）中に注ぎ込む。

生成する析出物を濾取し、５％炭酸水素ナトリウム水溶
液に溶解する。この溶液のｐＨを１０％塩酸を用いて４
．０に調整し、ダイヤイオンＨＰ−２０を使用するカラ
ムクロマトグラフィーに付す（１０％水性イソプロピル
アルコールにて溶出）、目的物を含む溶出液を合わせ、
凍結乾燥して、７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−
（１−メチル−４−才キソー５−ヒドロキシ−１，４−
ジヒドロピリミジン−２−イル）チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸（シン異性体）（０，２ｇ）を得
る。

ＩＲ（スジコール）　　：　　３２００．　１７５０．
　１６５０　　ｃｍ″″ＩＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ
）　：　３．９３　（３Ｈ，ｓ）、　４．２７および４
．６２　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、　５．１２
　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ：５Ｈｚ＞、　５．８０　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ
および８Ｈｚ）。

７．３８　　（ＩＨ，ｓ）、　　８．１０　　（２Ｈ，
ブロード　ｓ）、　　９．５２（ｔＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
）。

東ｎ口 ？−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（１−メチ
ル−３−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダ
ジン−６−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体）（４，０
ｇ）のメタノール（４０ｎＱ　）中溶液に、濃塩酸（１
，６１１ＬＱ）を攪拌下室温にて加える。同温度で１．
５時間攪拌する。

反応液に酢酸エチル（１ｏｏｍｕ　）と水（１００ｆｆ
ｌｌｌ　）とを加えた後、有機層を分取し、水および飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。溶媒を留去して得
られた残渣をジエチルエーテル中で粉砕して、７−［２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド］−３−（１−メチル−３−クロロ
−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−６−イル
）チオメチル−３−セフェム−４−力Ｊレボン酸ベンズ
ヒドリルエステル（シン異性体）（２．８ｇ）を得る。

ｍｐ　：　１４７−１５２℃（分解） ＩＲ　　（ヌジａ−ル）　　：　　３３００．　　１７
７５，　　１７１５．　　１６７０，　　１６００。

１５２０　ａｍ−１ ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６．　ｆ；　）　：　３．　５
２および３．７２　（２Ｈ。

ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ）、　　３．７８　（３Ｈ，ｓ）
、　　３．８５　（３Ｈ，ｓ）。

４、１０　　（２Ｈ．ブロード　ｓ）、　　５．２５　
　（１）１．ｄ．Ｊ＝５）１ｚ）。

５、８８　（ＬＨ．ｄｄ．Ｊ＝８ＨｚおよびＪ＝５Ｈｚ
）、　６．４３（ＩＨ．ｓ＞、　　６．７３　（ＩＨ．
ｓ）、　　６．９０　（ＩＨ，ｓ）、　　７．１〜７、
５　（ＩＯＨ）、　　９．５８　（ＩＨ．ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ）。

火】口重す ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミドコ−３−（１−メチル−３
−クロロ−４−才キソー１．４−ジヒドロピリダジン−
６ーイル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
ベンズヒドリルエステル（シン異性体）（２．８ｇ）と
アニソール（　ＩＩＱ）の塩化メチレン（　２８ｒＭｉ
）中溶液に、トリフルオロ酢酸（　４１ｎＱ）を０〜５
°Ｃにて攪拌しながら加える．反応液を５℃にて１時間
、さらに室温にて１時間攪拌する．ｍ媒を留去して得ら
れた残渣に、酢酸エチル（５０戚）および水（　５０１
１１１１　）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
用いてｐＨを７、０に調整する．水層を分取し、ＩＮ塩
酸にてｐＨを４．０に調整し、析出物を濾去する．濾液
をＩＮ塩酸にてｐＨ２．　５に調整し、生成する析出物
を濾取し、水洗して、７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−（１−メチル−３−クロロ−４−才キソー１．４−
ジヒドロピリダジン−６ーイル）チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸（シン異性体）　（　８５０ｍｇ
）を得る。

ｍｐ　：　１６２−１６７℃（分解） ＩＲ　　（スジョール）　　ｉ　　３３００．　　１７
８０．　　１６６０．　　１５３０　　ａｍ−’ＮＭＲ
　（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）　：　３．５３および３．７
３　（２Ｈ。

ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ＞、　３．８３　（３）１．ｓ）
、　３．８６　（３Ｈ．ｓ）。

４、１８　　（２Ｈ．ブロード　ｓ）、　　５．１３　
　（ＩＨ．ｄ．Ｊ＝５）１ｚ）。

５、７５　（ＩＨ．ｄｄ，Ｊ＝８）１ｚおよびＪ＝５Ｈ
ｚ）、　６．５８（ＩＨ，ｓ）、　６．７３　（ＩＨ．
ｓ）、　９．５５　（ＬＨ．ｄ．、Ｃ８Ｈｚ）。

実施例１３と同様にして、以下の化合物（実施例１４お
よび１５）を得る。

宜」ｄ艷Ｕ ７−［２−（５−アミノ−１．２．４−チアジアゾール
−３−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド］−３
−（１−メチル−３−クロロ−４−才キソー１．４−ジ
ヒドロピリダジン−６ーイル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸（シン異性体） ｒｎｐ　：　１４８−１５３℃（分解）ＩＲ　　（スジ
１−ル）　　：　　３３００．　　１７７５．　　１６
ｇ０．　　１５８０　　ｃｒａ−’ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ
−ｄｓ，Ｓ　）　’　１．２３　（３Ｈ．ｔ．Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、３−　７０および３．５３　（２Ｈ．ＡＢｑ，Ｊ
Ｊ８Ｈｚ）、　３．８７　（３Ｈ。

ｓ）、　　４．１３　　（２Ｈ．ｑ．ＪニアＨｚ）、　
　４．２０　　（２Ｈ，ブロードｓ）、　５．１３　（
ＩＨ．ｄ．Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．７８　（ＩＨ．ｄｄ。

Ｊ＝８ＨｚおよびＪ＝５Ｈｚ）、　６．５７　（ＩＨ．
ｓ）、　８．０５（２Ｈ，ブロード　ｓ）、　　９．４
８　　（ＩＨ．ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ＞。

及五輿卦 ７−［２−（５−アミノ−１．２．４−チアジアゾール
−３−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド］−３
−（４−才キソー４Ｈ−１．３−チアジン−２−イル）
チオメチル−３−セフエムー４−カルボン酸（シン異性
体） ｍｐ　：　１４９−１５３℃（分解） ＩＲ（スジヲール）　　：　　３３００．　１７７０．
　１６６０．　１６２０゜１５２０　ａｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、Ｓ　）　’　１．２５　（３
Ｈ９ｔ、Ｊニアｔ（ｚ）、３．５７および３．７３　（
２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、　４．１７　（２Ｈ。

ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ＞、　４．１３および４．５０　（２Ｈ
，ＡＢｑ。

Ｊ＝１４Ｈｚ＞、　５．１３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ
）、　５．６３　（ＩＨ。

ｄｄ、　Ｊ＝８Ｈ２，およびＪ＝５Ｈｚ）、　６．６３
　（ＩＨ，ｄ。

、Ｃｌ０Ｈｚ）、　８．０７　（ＬＨ，ｄ、Ｊ：１０Ｈ
ｚ）、　８．０８　（２Ｈ。

ブロード　ｓ）、　　９．４８　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ：８
Ｈｚ＞。

衷１■」 無水塩化アルミニウム（８００ｍｇ　）とアニソール（
２−）のニトロメタン（２０ｆｆＬＱ　）中溶液相、７
−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）−２−エトキシイミノアセトアミドコ−３−
（４−才キソー５．６−シヒドロー４Ｈ−１，３−チア
ジン−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体）（１，４
５ｇ）のニトロメタン（５ｍｊｌ）中溶液を０〜５℃に
て攪拌しながら加える。同温度で３０分間攪拌した後、
反応液に酢酸エチル（ｓｏｍｅ　）と冷水（５０１１１
Ｑ　）とを加える。有機層を分取し、水洗した後、希炭
酸水素ナトリウム水溶液にて抽出する。抽出液に酢酸エ
チルを加えた後、６Ｎ塩酸でｐＨ２，０に調整する。有
機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。

硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮する。生成す
る析出物を濾取し、少量の酢酸エチルとジイソプロピル
エーテルで洗浄して、７−（２−（５−アミノ−１，２
，４−チアジアゾール−３−イル）−２−エトキシイミ
ノアセトアミド］−３−（４−才キソー５．６−シヒド
ロー４Ｈ−１，３−デアジン−２−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン＃（シン異性体）　（２０
０ｍｇ　）を得る。

ｒ！ｌｐ　：　１６５−１７０°Ｃ（分解）ＩＲ（スジ
９−ル）　　：　　３３００．　１７７５．　１６７０
．　１６１０゜１５２０　ａｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、ｌ；　）　’　１．２３　（
３Ｈ９ｔ−１Ｊ＝７Ｈｚ）、２．６〜２．８　（２Ｈ，
ｍ）、　　３．３＝３．５　（２Ｈ，ｍ）、　　３．４
３〜３．７０（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ：１８Ｈｚ）、　　４
．１３　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

４．００および４．３６　（２Ｈ，ＡＢｑ、に１４Ｈｚ
＞、　５．１７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．７８
　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８ＨｚおよびＪ＝５Ｈｚ＞、　　
８．０７　　（２Ｈ，ブロード　ｓ）、　　９．４６　
　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ）。

衷Ｊｄ１■ ？−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）−２−エトキシイミノアセトアミドコ−３
−（４−才キソー５．６−シヒドロー４８−１．３−チ
アジン−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル１−オキシト（シン異
性体）　（１１，６ｇ）のナト５’ｃドｏフラン（７３
ｍ１　）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３９ｍ１＋
　）およびプロピレンオキシド（３１，４１１１１１）
の混液中の溶液に、−３０℃にて攪拌下、臭化アセチル
（１３，５ｇ）を滴下する。１５分間攪拌した後、反応
液を冷水（４００１１Ｑ）中に注ぎ込み、生成した析出
物を濾取する。得られた物質をテトラヒドロフラン（３
ＱｍＱ　）、酢酸エチル（５０ｍ１２　）および水（２
０１１Ｑ　）の混液に溶かした後、有機層を分取し、飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。溶媒を留去して得
られる残渣を、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラ
フィーに付し、酢酸エチルで溶出して、７−［２−（５
−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−
２−エトキシイミノアセトアミド］−３−［４−オキソ
−５，６−シヒドロー４Ｈ−１，３−チアジン−２−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−力ルポン酸ベンズ
ヒドリルエステル（シン異性体）（３，５４ｇ）を得る
。

ｍｐ　：　１６１−１６５°Ｃ（分解）にトロメタンよ
り再結晶） ＩＲ（スジ１−ル）　　：　　３３００．　１７Ｂ０．
　１７２０．　１６Ｂ０．　１６２０゜１５２０　ｃｒ
ｔｒ−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．ｌ；　）　’　１．２３　（
３Ｈ９ｔ、Ｊ’７Ｈｚ＞、２．５−２．７　（２Ｈ，ｍ
）、　３．３〜３．５　（２Ｈ，ｍ）、　３．５７およ
び３．７３　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、　３．
８７　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１４Ｈｚ）、　４．３５　（ＩＨ，ｄ、ＪＪ４Ｈｚ
）、　４．１５　（２Ｈ。

ｑ、Ｊ＝７Ｍｚ）、　５．１７　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈ
ｚ）、　５．９０　（１）１゜ｄｄ、　Ｊ＝８Ｈｚおよ
びＪ：５Ｈｚ＞、　６．８８　（ＩＨ，ｓ）。

７．１〜７．５　　（ＩＯＨ）、　　８．０７　　（２
Ｈ，ブロード　ｓ）、　　９．５０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８
）１２）。

火】ｄ乳ｌ 実施例１７と同様にして、以下の化合物を得る。

７−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）−２−エトキシイミノアセトアミドコ−３
−（４−才キソー４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒド
リルエステル性体） ｒａｐ　’　１５０−１５４℃（分解）ＩＲ　　（スジ
３−ル）　　：　　３３００．　　１７８０，　　１７
１０．　　１６８０．　　１６３０。

１５２０　ｃｍ−１ ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄａ．８　）　’　１．　２３　
（３Ｈ．ｔ．Ｊ＝７Ｈｚ＞、３．　６０および３．８０
　（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ）、　３．９７　（Ｉ
Ｈ。

ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、　４、Ｌ７　（２）１．ｑ．Ｊ＝
７Ｈｚ）、　４．４８　（ＩＨ。

ｄ，Ｊ−１４Ｈｚ）、　５．１８　（ＩＨ，ｄ，、Ｃ５
Ｈｚ）、　５．９２　（ＩＨ。

ｄｄ．　Ｊ＝８ＨｚおよびＪ＝５Ｈｚ）、　６、６０　
（ＩＨ．ｄ。

Ｊ＝１０Ｈｚ）、　６．９０　（ＬＨ，ｓ）、　７．１
〜７．５　（１０１）。

８、０５　　（ＬＨ．ｄ．Ｊ＝１０Ｈｚ）、　　８．１
０　　（２Ｈ．ブロード　ｓ）。

９、５３　（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はアミノ基または保護されたアミノ基、 Ｒ＾２は水素または低級アルキル基、 Ｒ＾３はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基、 Ｒ＾４は低級アルキル基もしくはヒドロキシ基を有する
   ４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミジニル基；低級ア
   ルキル基もしくはヒドロキシ基を有する４−オキソ−３
   ，４−ジヒドロピリミジニル基；低級アルキル基もしく
   はヒドロキシ基を有する３−オキソ−２，３−ジヒドロ
   ピリダジニル基；低級アルキル基もしくはハロゲンを有
   していてもよい４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジ
   ニル基；ヒドロキシ基を有していてもよい４−オキソ−
   ４Ｈ−１，３−チアジニル基；または４−オキソ−５，
   ６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジニル基、および ＸはＮまたはＣＨをそれぞれ意味する。） で示される新規セフェム化合物およびその塩類。 ２）Ｒ＾１がアミノ基およびＲ＾３がカルボキシ基であ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３）（ｉ）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＸはそれぞれ特許請求の
   範囲第１項における意味と同じ意味） で示される化合物もしくはそのカルボキシ基における反
   応性誘導体またはそれらの塩類に、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３およびＲ＾４はそれぞれ特許請求の範囲
   第１項における意味と同じ意味）で示される化合物もし
   くはそのアミノ基における反応性誘導体またはそれらの
   塩類を反応させるか、 （ｉｉ）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＸはそれぞれ前
   と同じ意味であり、Ｙは脱離基を意味する）で示される
   化合物またはその塩類に、一般式：Ｒ＾４−ＳＨ （式中、Ｒ＾４は前と同じ意味） で示される化合物を反応させるか、 （ｉｉｉ）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＸはそれぞれ前
   と同じ意味であり、Ｒ＾１＿ａは保護されたアミノ基を
   意味する） で示される化合物またはその塩類を、アミノ保護基の脱
   離反応に付して、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＸはそれぞれ前
   と同じ意味）で示される化合物またはその塩類を得るか
   、 （ｉｖ）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４およびＸはそれぞれ前
   と同じ意味であり、Ｒ＾３＿ａは保護されたカルボキシ
   基を意味する） で示される化合物またはその塩類を、カルボキシ保護基
   の脱離反応に付して、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４およびＸはそれぞれ前
   と同じ意味） で示される化合物またはその塩類を得るか、または、 （ｖ）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＸはそ
   れぞれ前と同じ意味） で示される化合物またはその塩類を還元反応に付すこと
   により、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＸはそ
   れぞれ前と同じ意味） で示される化合物またはその塩類を得ることを特徴とす
   る新規セフェム化合物の製造法。