JPH027316B2

JPH027316B2 -

Info

Publication number: JPH027316B2
Application number: JP56202335A
Authority: JP
Inventors: Ikuo Ueda; Tsutomu Terachi; Takao Takatani; Keiji Takai; Hisashi Takasugi; Fumio Shimojo; Shigetaka Nishino
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1980-12-22
Filing date: 1981-12-15
Publication date: 1990-02-16
Also published as: JPS57154190A

Description

【発明の詳細な説明】この発明は新規は７−置換セフアロスポラン酸
誘導体およびその医薬として許容される塩に関す
る。

さらに詳細には、抗菌活性を有する新規な７−
置換セフアロスポラン酸誘導体およびその医薬と
して許容される塩、ならびにその製造法に関す
る。

シン型構造を有する本発明の目的化合物、７−
置換セフアロスポラン酸誘導体は新規化合物であ
り、次の一般式で表わすことができる。

［式中、R¹はアミノまたは保護されたアミノ、
R²はアルコキシおよびシクロアルキルカルボニ
ルオキシから選ばれた１もしくは２以上の置換基
を有しているアルキル基または高級アルカノイル
オキシ（低級）アルキル基、R³は低級アルキル
基、Ｙはチオ（−Ｓ−）またはスルフイニル（−
SO−）、点線は２−または３−セフエム核をそれ
ぞれ意味する］本発明の目的化合物（）のうち、下記の式で
示される化合物が特に感染症予防・治療剤として
有用である。

［式中、R¹、R²およびR³は上記と同じ意味］本発明の目的化合物（）における医薬として
許容される塩の適当な例としては、通常の非毒性
の塩、例えば、無機塩基との塩、例えばアルカリ
金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩など）、
アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグ
ネシウム塩など）、アンモニウム塩；有機塩基と
の塩例えば有機アミン塩（例えばトリエチルアミ
ン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミ
ン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシ
ルアミン塩、Ｎ，N′−ジベンジルエチレンジア
ミン塩など）など；無機酸付加塩（例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）；有
機カルボン酸またはスルホン酸付加塩（例えばぎ
酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など）；
塩基性または酸性アミノ酸（例えばアルギニン、
アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩など
のような塩基との塩または酸付加塩が挙げられ
る。

この発明の目的化合物（）およびその医薬と
して許容される塩は以下の反応式によつて示され
る方法によつて製造することができる。

製造法１：製造法２：製造法３：製造法４：［式中、R¹、R²、R³、Ｙおよび点線は前記と同
じ意味、R¹ _aは保護されたアミノ、Ｘはヒドロキ
シまたはその反応性誘導体をそれぞれ意味する］上記および下記の説明において、種々の定義に
含まれる適当な例を詳細に説明すると次のとおり
である。

特に指示がなければ「低級」なる用語は炭素数
１〜６を有する基を意味し、「高級」なる用語は
炭素数７〜20を有する基を意味する。

適当な「保護されたアミノ基」としてはペニシ
リンおよびセフアロスポリン化合物に使用される
通常のアミノ保護基によつて置換されたアミノ基
であり、例えば後に述べるようなアシル、モノ−
（またはジまたはトリ）フエニル（低級）アルキ
ル（例えばベンジル、ベンズヒドリル、トリチル
など）のようなアル（低級）アルキル、低級アル
コキシカルボニル（低級）アルキリデンまたはそ
のエナミン型異性体（例えば１−メトキシカルボ
ニル−１−プロペン−２−イルなど）、ジ（低級）
アルキルアミノメチレン（例えばジメチルアミノ
メチレンなど）などが挙げられる。

適当な「アシル」としては脂肪族アシル、芳香
族アシル、複素環アシルおよび芳香族基または複
素環式基によつて置換された脂肪族アシルが挙げ
られる。

脂肪族アシルとしては飽和または不飽和の、鎖
状または環状のアシルを含み、例えば低級アルカ
ノイル（例えばホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバ
レリル、ピバロイル、ヘキサノイルなど）、低級
アルカンスルホニル（例えばメシル、エタンスル
ホニル、プロパンスルホニルなど）、低級アルコ
キシカルボニル（例えばメトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブト
キシカルボニル、第３級−ブトキシカルボニルな
ど）、低級アルケノイル（例えばアクリロイル、
メタアクリロイル、クロトノイルなど）、（C₃−
C₇）シクロアルカンカルボニル（例えばシクロ
ヘキサンカルボニルなど）、アミジノなどが挙げ
られる。

芳香族アシルとしてはアロイル（例えばベンゾ
イル、トルオイル、キシロイルなど）、アレーン
スルホニル（例えばベンゼンスルホニル、トシル
など）などが挙げられる。

複素環アシルとしては複素環カルボニル（例え
ばフロイル、テノイル、ニコチノイル、イソニコ
チノイル、チアゾリルカルボニル、チアジアゾリ
ルカルボニル、テトラゾリルカルボニルなど）な
どが挙げられる。

芳香族基によつて置換された脂肪族アシルとし
ては、フエニル（低級）アルカノイル（例えばフ
エニルアセチル、フエニルプロピオニル、フエニ
ルヘキサノイルなど）のようなアル（低級）アル
カノイル、フエニル（低級）アルコキシカルボニ
ル（例えばベンジルオキシカルボニル、フエネチ
ルオキシカルボニルなど）のようなアル（低級）
アルコキシカルボニル、フエノキシ（低級）アル
カノイル（例えばフエノキシアセチル、フエノキ
シプロピオニルなど）が挙げられる。

複素環式基によつて置換された脂肪族アシルと
しては、チエニルアセチル、イミダゾリルアセチ
ル、フリルアセチル、テトラゾリルアセチル、チ
アゾリルアセチル、チアジアゾリルアセチル、チ
エニルプロピオニル、チアジアゾリルプロピオニ
ルなどが挙げられる。

これらのアシル基はさらに、低級アルキル（例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）、ハロゲン
（例えば塩素、臭素、ヨウ素、フツ素）、低級アル
コキシ（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、シソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシなど）、低級アルキルチオ
（例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、
イソプロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、
ヘキシルチオなど）、ニトロなどのような１もし
くは２以上の適当な置換基によつて置換されてい
てもよく、そのような置換基を有するアシルの好
ましい例としてはモノ（またはジまたはトリ）ハ
ロ（低級）アルカノイル（例えばクロロアセチ
ル、ブロモアセチル、ジクロロアセチル、トリフ
ルオロアセチルなど）、モノ（またはジまたはト
リ）ハロ（低級）アルコキシカルボニル（例えば
クロロメトキシカルボニル、ジクロロメトキシカ
ルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカル
ボニルなど）、ニトロ（またはハロまたは低級ア
ルコキシフエニル（低級）アルコキシカルボニル
（例えばニトロベンジルオキシカルボニル、クロ
ロベンジルオキシカルボニル、メトキシベンジル
オキシカルボニル）など挙げられる。

適当な「アルキル」としては炭素数１〜15の直
鎖状または分岐鎖状のアルキルが含まれ、例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオ
ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニ
ル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシ
ル、テトラデシル、ペンタデシルなどが挙げら
れ、好ましくはC₁〜C₁₀アルキルである。

適当な「アルコキシ」は炭素数１〜15の直鎖状
または分岐鎖状のアルコキシを含み、例えばメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、
ブトキシ、第３級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘ
キシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキ
シ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオ
キシ、ドデシルオキシ、トリデシルオキシ、テト
ラデシルオキシ、ペンタデシルオキシなどが挙げ
られ、好ましくはC₁〜C₁₂アルコキシである。

適当な「シクロアルキルカルボニルオキシ」と
してはシクロペンチルカルボニルオキシ、シクロ
ヘキシルカルボニルオキシ、シクロヘプチルカル
ボニルオキシなどのC₃〜C₈シクロアルキルカル
ボニルオキシが挙げられ、好ましくはC₅〜C₆シ
クロアルキルカルボニルオキシである。

適当な「高級アルカノイルオキシ（低級）アル
キル」としては２，３−ジメチルペンタノイルオ
キシメチル、トリデカノイルオキシメチル、オク
タノイルオキシメチル、テトラデカノイルオキシ
メチル、テトラデカノイルオキシエチルなどが挙
げられる。

Ｘにおける「ヒドロキシの反応性誘導体」とし
ては例えばハロゲン（例えば塩素、臭素、ヨウ素
など）、スルホン酸基、硫酸基などのような酸残
基が挙げられる。

R²の好ましい例としては、ジアルコキシ（低級）アルキル（例えばジメト
キシメチル、１，２−メトキシエチル、１，２−
ジプロポキシエチル、１，３−ジメトキシプロピ
ル、１，３−ジエトキシプロピル、１，３−ジイ
ソプロポキシプロピル、１，３−ジ第３級ブトキ
シプロピル、１，３−ジペンチルオキシプロピ
ル、１，３−ジヘプチルオキシプロピル、１，３
−ジオクチルプロピル、１，３−ジノナニルオキ
シプロピル、１，３−ジウンデシルオキシプロピ
ル、１，３−ジドデシルオキシプロピル、１，２
−ジメトキシプロピル、１，２−ジブトキシプロ
ピル、２，３−ジオクチルオキシプロピル、１，
４−ジブトキシブチル、２−エトキシ−１−エト
キシメチルエチル、２−イソプロポキシ−１−イ
ソプロポキシメチルエチル、２−ブトキシ−１−
ブトキシメチルエチル、２−第３級ブトキシ−１
−第３級ブトキシメチルエチル、２−オクチルオ
キシ−１−オクチルオキシメチルエチル、２−ド
デシルオキシ−１−ドデシルオキシメチルエチル
など、さらに好ましくはジ（C₁〜C₁₂）アルコキ
シ（C₁〜C₆）アルキル；シクロアルキルカルボニルオキシ（低級）アル
キル（例えばシクロブチルカルボニルオキシメチ
ル、シクロペンチルカルボニルオキシメチル、シ
クロペンチルカルボニルオキシエチル、シクロペ
ンチルカルボニルオキシプロピル、シクロペンチ
ルカルボニルオキシブチル、シクロペンチルカル
ボニルオキシペンチル、シクロペンチルカルボニ
ルオキシヘキシル、シクロヘキシルカルボニルオ
キシメチル、シクロヘキシルカルボニルオキシエ
チル、シクロヘキシルカルボニルオキシプロピル
など）、さらに好ましくは（C₅〜C₆）シクロアル
キルカルボニルオキシ（C₁〜C₆）アルキル；高級アルカノイルオキシ（低級）アルキル（例
えば、２，３−ジメチルペンタノイルオキシメチ
ル、トリデカノイルオキシメチル、オクタノイル
オキシメチル、テトラデカノイルオキシメチル、
テトラデカノイルオキシエチルなど）、さらに好
ましくはC₇〜C₁₆アルカノイルオキシ（C₁〜C₃）
アルキル；が挙げられる。

この発明の目的化合物（）の製造法１〜４に
ついて以下詳細に説明する。

(1) 製造法１化合物（）またはその塩は化合物（）ま
たはその塩を、式Ｘ−R²（）（式中、R²およ
びＸはそれぞれ前記と同じ意味）で示されるエ
ステル化剤と反応させることにより製造され
る。

化合物（）の適当な塩としては化合物
（）において例示したものがそのまま挙げら
れる。

この反応は例えばアルカリ金属（例えばリチ
ウム、ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ
土類金属（例えばカルシウムなど）、水素化ア
ルカリ金属（例えば水素化ナトリウムなど）、
水素化アルカリ土類金属（例えば水素化カルシ
ウムなど）、水酸化アルカリ金属（例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、炭酸ア
ルカリ金属（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウムなど）、炭酸水素アルカリ金属（例えば炭
酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、
アルカリ金属アルコキサイド（例えばナトリウ
ムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、カ
リウム第３級ブトキサイドなど）、アルカン酸
アルカリ金属（例えば酢酸ナトリウムなど）、
トリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン
など）、ピリジン化合物（例えばピリジン、ル
チジン、ピコリンなど）、キノリンなどのよう
な有機または無機塩基の存在下に行なうことが
でき、さらにまたヨウ化金属（例えばヨウ化ナ
トリウムなど）の存在下にも行なうことができ
る。

この反応は通常、反応に悪影響を及ぼさない
慣用の溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキ
シド、ピリジン、ジオキサン、メタノール、エ
タノール、水、アセトン、アセトニトリル、ク
ロロホルム、ベンゼン、塩化メチレン、塩化エ
チレン、酢酸エチル、ヘキサメチルホスホルア
ミドなどまたはそれらの混合物中で行なわれ
る。

エステル化剤（）としてアルコールを使用
する場合、反応は縮合剤の存在下に行なうこと
が好ましく、そのような縮合剤としては例え
ば、カルボジイミド化合物［例えばＮ，N′−
ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロ
ヘキシル−N′−（４−ジエチルアミノシクロヘ
キシル）カルボジイミド、Ｎ，N′−ジエチル
カルボジイミド、Ｎ，N′−ジイソプロピルカ
ルボジイミド、Ｎ−エチル−N′−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミドなど］、ケ
テンイミン化合物［例えばＮ，N′−カルボニ
ルビス（２−メチルイミダゾール）、ペンタメ
チレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジ
フエニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミンな
ど］、オレフイン系またはアセチレン系エーテ
ル化合物（例えばエトキシアセチレン、β−ク
ロロビニルエチルエーテル）、Ｎ−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール誘導体のスルホン酸エステ
ル［例えば１−（４−クロロベンゼンスルホニ
ルオキシ）−６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾ
ールなど］、亜リン酸トリアルキルまたは亜リ
ン酸トリフエニルと四塩化炭素、二硫化炭素ま
たはジアゼンジカルボン酸エステル（例えばジ
アゼンジカルボン酸ジエチルなど）との組合わ
せ、リン化合物（例えばポリリン酸エチル、ポ
リリン酸イソプロピル、塩化ホスフオリル、三
塩化リンなど）、塩化チオニル、ベンゼンスル
ホン酸クロリド、オキザリルクロリド、Ｎ−エ
チルベンズイソオキサゾリウム塩、Ｎ−エチル
−５−フエニルイソオキサゾリウム−３−スル
ホネート、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルホルム
アミド（例えばジメチルホルムアミドなど）、
Ｎ−メチルホルムアミドなどのような化合物と
塩化チオニル、塩化ホスフオリル、ホスゲンな
どのようなハロゲン化合物との反応によつて生
成した試薬（いわゆるビルスマイヤー試薬）、
モレキユラーシーブなどが挙げられる。

反応温度はとくに限定されず、反応は通常冷
却ないし加温下に行なわれる。

製造法１で使用される出発化合物（）は新
規化合物を含み、そのような化合物は例えば公
知の方法で常法により製造することができる。

(2) 製造法２：目的化合物（ｃ）またはその塩は化合物
（ｂ）またはその塩を酸化することにより製
造される。

化合物（ｂ）の適当な塩としては、化合物
（）において例示したものをそのまま挙げる
ことができる。

この酸化反応はチオ基（−Ｓ−）をスルフイ
ニル基（−SO−）に変換する反応に適用され
る常法、例えばｍ−クロロ過安息香酸、過安息
香酸、過酢酸、オゾン、過酸化水素、過ヨウ素
酸などのような酸化剤を用いることにより行な
うことができる。

この反応は通常、水、アセトン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチ
レン、テトラヒドロフラン、酢酸エチルまたは
この反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行なう
ことができる。

反応温度はとくに限定されないが、反応は通
常冷却下ないし室温で行なわれる。

(3) 製造法３：化合物（ａ）またはその塩は化合物（
ｃ）またはその塩を還元することにより製造さ
れる。

化合物（ｃ）の適当な塩としては化合物
（）において例示した塩をそのまま挙げるこ
とができる。

この還元反応は−SO−の−Ｓ−への変換に
適用される常用の方法、例えば三塩化リン、塩
化第１スズとアセチルクロリドとの組合わせ、
アルカリ金属ヨウ化物（例えばヨウ化ナトリウ
ムなど）とトリハロ酢酸無水物（例えばトリフ
ルオロ酢酸無水物など）との組合せなどを用い
る常法により行うことができる。

この還元反応は通常、アセトン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、ベンゼン、ヘキサン、ク
ロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テ
トラヒドロフラン、酢酸エチルまたはこの反応
に悪影響を及ぼさない溶媒中で行なわれる。

反応温度はとくに限定されず、反応は通常冷
却下ないし室温で行われる。

(4) 製造法４：化合物（ｅ）またはその塩は化合物（
ｄ）またはその塩をR¹ _aにおけるアミノ保護基
の脱離反応に付すことにより製造される。

化合物（ｅ）の適当な塩としては化合物
（）において例示した塩をそのまま挙げるこ
とができる。

この反応は加水分解、還元などのような常法
によつて行なわれる。

(i) 加水分解：加水分解は酸の存在下に行なうことが望ま
しい。

適当な酸としては無機酸（例えば塩酸、臭
化水素酸、硫酸など）、有機酸（例えばぎ酸、
酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、メ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸など）、酸性イオン交換
樹脂などが挙げられる。この反応にトリフル
オロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのよ
うな有機酸を用いる場合、反応はカチオン捕
捉剤（例えばアニソールなど）の存在下に行
なわれることが望ましい。

加水分解に適した酸としては脱離すべき保
護基の種類によつて選択でき、例えば酸によ
る加水分解はカルボキシ保護基が、置換もし
くは非置換の低級アルキル、置換もしくは非
置換のモノ（またはジまたはトリ）フエニル
（低級）アルキルなどである場合に適用され
る。

加水分解は通常、反応に悪影響を及ぼさな
い慣用の溶媒、例えば水、メタノール、エタ
ノール、プロパノール、第３級ブチルアルコ
ール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジオキサンまたはそれらの
混合物中で行なわれるが、さらに前記酸が液
体である場合には溶媒として使用することも
できる。

この加水分解の反応温度はとくに限定され
ず、反応は通常冷却下ないし加温下に行なわ
れる。

(ii) 還元還元は化学還元、接触還元などの常法によ
り行なわれる。

化学還元に使用される適当な還元剤として
は、金属（例えばスズ、亜鉛、鉄など）また
は金属化合物（例えば塩化クロム、酢酸クロ
ムなど）と有機酸または無機酸（例えばぎ
酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水
素酸「」）との組合わせが挙げられる。

接触還元に使用される適当な触媒としては
慣用の触媒、例えば白金触媒（例えば白金
板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化
白金、白金線など）、パラジウム触媒（例え
ばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラ
ジウム、パラジウム・炭素、コロイドパラジ
ウム、パラジウム・硫酸バリウム、パラジウ
ム・炭酸バリウムなど）、ニツケル触媒（例
えば還元ニツケル、酸化ニツケル、ラネーニ
ツケルなど）、コバルト触媒（例えば還元コ
バルト、ラネーコバルトなど）、鉄触媒（例
えば還元鉄、ラネー鉄など）、銅触媒（例え
ば還元銅、ラネー銅、ウルマン銅など）など
が挙げられる。

上記の還元法は脱離すべき保護基の種類に
よつて選択でき、例えば化学還元は好ましく
はカルボキシ保護基がハロ（低級）アルキル
などである場合に適用され、接触還元は好ま
しくはカルボキシ保護基が置換もしくは非置
換のモノ（またはジまたはトリ）フエニル
（低級）アルキルなどの場合に適用される。

還元は通常反応に悪影響を及ぼさない慣用
の溶媒、例えば水、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドまたはそれらの混合物中で行なわれ
る。また化学還元に使用される酸が液体であ
る場合には、これらを溶媒として使用するこ
ともできる。さらに触媒還元に使用される適
当な溶媒としては前記の溶媒が挙げられる
が、さらにジエチルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフランなどの溶媒またはそれら
の混合物も使用できる。

この還元の反応温度はとくに限定されず、
反応は通常冷却下ないし加温下に行なわれ
る。

以上説明した脱離方法は脱離すべき保護基の種
類によつて適宜選択される。

本発明の目的化合物（）およびその医薬とし
て許容される塩は新規であり、高い抗菌活性を有
し、グラム陽性菌およびグラム陰性菌を含む広範
囲の病原菌の生育を阻止し、とくに経口投与用感
染症予防・治療剤として有用である。

本発明の目的化合物（）またはその医薬とし
て許容される塩を治療の目的で投与するにあたつ
ては、上記化合物を有効成分として含有し、経口
投与、非経口投与または外用に適した有機または
無機、固体または液体の賦形剤などの医薬として
許容される担体と混合した慣用の製剤の形で投与
できる。

本発明の目的化合物（）は高い抗菌活性を有
し、注射剤、坐剤および経口剤、特に経口剤とし
て有用である。

目的化合物（）の製剤としては、錠剤、顆
粒、粉末剤、カプセル等の固型剤、溶液、懸濁
液、乳剤、シロツプ、乳剤、レモネード等の液剤
などが挙げられる。

さらに必要により前記製剤に補助剤、安定剤、
湿潤剤、その他のセフアロスポリン製剤に通常使
用される添加剤を含有させることができ、そのよ
うな添加剤としては、乳糖、ステアリン酸マグネ
シウム、白土、シヨ糖、コーンスターチ、タル
ク、ステアリン酸、ゼラチン、寒天、ペクチン、
落花生油、オリーブ油、カカオ脂、エチレングリ
コールなどが挙げられる。

化合物（）の投与量は患者の年令と状態、疾
患の種類、投与する化合物（）の種類などによ
つて変化するが、一般的には患者１人に対して１
日当り１mgないし4000mgまたはそれを越える量を
投与できる。本発明の目的化合物（）は病原菌
感染症治療に一回平均投与量約50mg、100mg、250
mg、500mg、1000mg、2000mgを使用できる。

以下に本発明を製造例および実施例により説明
する。

実施例１７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−セフ
エム−４−カルボン酸（シン異性体、6.0ｇ）を
乾燥ジメチルスルホキシド（90ml）と乾燥ジメチ
ルホルムアミド（30ml）の混合溶媒に溶解した。
この溶液に撹拌下でトリエチルアミン（1.58ｇ）
を９℃で２分を要して加えた後、シクロヘキサン
カルボン酸ヨード（4.2ｇ）を撹拌しながら５分
間で加え、氷冷下でさらに35分間撹拌した。反応
混液に氷水（500ml）を加え、酢酸エチルで３回
抽出した。この溶液を希炭酸水素ナトリウム水溶
液、チオ硫酸ナトリウム水溶液および塩化ナトリ
ウム飽和水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。この溶液を減圧乾固し、残渣を
クロロホルム・アセトン混合溶媒（10：３）を用
いてシリカゲル（100ｇ）のカラムクロマトグラ
フイーにより精製した。溶出液を減圧蒸留して純
粋な残渣を得た。この残渣をジイソプロピルエー
テル中で粉砕した後、減圧乾燥して、７−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセトアミド］−３−セフエム−４−カ
ルボン酸シクロヘキシルカルボニルオキシメチル
（シン異性体、4.0ｇ）を得た。

IR（ヌジヨール）：3410、3300、1775、1745、
1670、1620cm^-1 NMR（CDCl₃、δ）：1.0−2.5（11H、ｍ）、3.5−
3.7（2H、ｍ）、4.05（3H、ｓ）、5.08（1H、ｄ、
Ｊ＝５Hz）、5.83（2H、ｓ）、5.92（2H、ｓ）、
6.10（1H、ABq、Ｊ＝９Hz、５Hz）、6.6−6.9
（1H、ｍ）、6.75（1H、ｓ）、8.00（1H、ｄ、Ｊ
＝９Hz）上記化合物の冷酢酸エチル溶液に撹拌下塩酸を
滴下し、析出する沈殿を濾取して７−［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−セフエム−４−カルボ
ン酸シクロヘキシルカルボニルオキシメチルの塩
酸塩（シン異性体）を得た。

実施例２７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
セフエム−４−カルボン酸（シン異性体、6.0ｇ）
とモレキユラーシーブ（20ｇ）の乾燥ピリジン
（60ml）溶液を０〜５℃で１時間撹拌し、次いで
２−ｎ−オクチルオキシ−１−ｎ−オクチルオキ
シメチルエタノール（4.6ｇ）を加えた。この溶
液にベンゼンスルホニルクロリド（2.6ｇ）を−
５〜−３℃で30分を要して滴下し、さらに０℃で
１時間撹拌した。反応混合物を砕氷（300ｇ）に
注ぎ、20％硫酸でPH１〜２に調整した後酢酸エチ
ル（300ml）で抽出した。抽出液を塩化ナトリウ
ム飽和水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液および
塩化ナトリウム飽和水溶液で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。この溶液を減圧乾固
し、残渣をクロロホルム・メタノール混合溶媒
（20：１）を用いてシリカゲル（200ｇ）のカラム
クロマトグラフイーに付した。溶出液の溶媒を減
圧下に留去し、７−［２−（２−ホルムアミドチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−３−セフエム−４−カルボン酸２−ｎ
−オクチルオキシ−１−ｎ−オクチルオキシメチ
ルエチル（シン異性体）の粉末（3.1ｇ）を得た。

IR（ヌジヨール）：3270、1785、1750、1700、
1665cm^-1 NMR（CDCl₃、δ）：0.6−2.1（30H、ｍ）、3.2−
3.8（8H、ｍ）、4.0（3H、ｓ）、4.9−5.2（2H、
ｍ）、5.3（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.7−6.7（3H、
ｍ）、7.2（1H、ｓ）、8.0（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、
8.6（1H、ｓ）、11.8（1H、ｓ）実施例３７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
セフエム−４−カルボン酸（シン異性体、6.58
ｇ）および２−ｎ−ドデシルオキシ−１−ｎ−ド
デシルオキシメチルエチル（8.23ｇ）を乾燥ピリ
ジン（60ml）および乾燥テトラヒドロフラン（20
ml）の混合溶媒に溶解した溶液に、Ｎ，N′−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（3.96ｇ）を撹拌
下３℃で加え、０〜５℃で4.75時間撹拌し、さら
に室温で１時間撹拌した。反応混液を氷水（350
ml）に注ぎ、酢酸エチル（500ml）で抽出した。
抽出液に水（50ml）を加え、20％硫酸でPH２〜３
に調整した。有機層を分離し、塩化ナトリウム飽
和水溶液（100ml×２）および炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶液を減圧乾固し、残渣をクロロホル
ム・メタノール（20：１）混合溶媒を用いてシリ
カゲル（266ｇ）カラムクロマトグラフイーに付
した。溶出液の溶媒を減圧下に留去し、７−［２
−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−２−セフエム
−４−カルボン酸２−ｎ−ドデシルオキシ−１−
ｎ−ドデシルオキシメチルエチル（シン異性体）
の粉末（6.24ｇ）を得た。

IR（ヌジヨール）：3250、1795、1735、1695、
1670cm^-1 NMR（CDCl₃、δ）：0.7−2.1（46H、ｍ）、3.3−
3.8（8H、ｍ）、4.0（3H、ｓ）、4.9−5.4（3H、
ｍ）、5.7−6.7（3H、ｍ）、7.17（1H、ｓ）、7.8
（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、8.5（1H、ｓ）、11.7
（1H、ブロードｓ）実施例４実施例１〜３の方法に準じて以下の化合物を得
た。

(1) ７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
２−セフエム−４−カルボン酸２−ｎ−ブトキ
シ−１−ｎ−ブトキシメチルエチル（シン異性
体）、融点82〜84℃。

IR（ヌジヨール）：3310、1790、1740、1690（ブ
ロード）cm^-1 NMR（CDCl₃、δ）：0.7−1.1（6H、ｍ）、1.1−
2.7（8H、ｍ）、3.3−3.7（8H、ｍ）、4.0（3H、
ｓ）、4.8−5.4（3H、ｍ）、5.7−6.6（3H、ｍ）、
7.2（1H、ｓ）、7.8（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、8.5
（1H、ｓ）、11.7（1H、ブロード、ｓ） (2) ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
セフエム−４−カルボン酸２−ｎ−オクチルオ
キシ−１−ｎ−オクチルオキシメチルエチル
（シン異性体）。

IR（ヌジヨール）：3400、3300、1770、1725、
1670cm^-1 NMR（CDCl₃、δ）：0.6−2.0（30H、ｍ）、3.3
−3.8（10H、ｍ）、4.0（3H、ｓ）、5.05（1H、
ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.1−5.4（1H、ｍ）、5.75
（2H、ブロードｓ）、6.07（1H、ｑ、Ｊ＝５
Hz、９Hz）、6.3−6.7（1H、ｍ）、7.27（1H、
ｓ）7.90（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz） (3) ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
セフエム−４−カルボン酸２−ｎ−ドデシルオ
キシ−１−ｎ−ドデシルオキシメチルエチル
（シン異性体）、融点97〜98℃。

IR（ヌジヨール）：3420、3250、1760、1725、
1650cm^-1 NMR（CDCl₃、δ）：0.7−1.8（46H、ｍ）、3.3
−3.8（10H、ｍ）、4.05（3H、ｓ）、5.05（1H、
ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.27（1H、ｍ）、5.6（2H、ブ
ロードｓ）、6.05（1H、ｑ、Ｊ＝５Hz、９Hz）
6.47−6.67（1H、ｍ）、6.78（1H、ｓ）、7.70
（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz） (4) ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
セフエム−４−カルボン酸２−ｎ−ブトキシ−
１−ｎ−ブトキシメチルエチル（シン異性体）、
融点83〜85℃。

IR（ヌジヨール）：3400、3300、1770、1725、
1675cm^-1 NMR（CDCl₃、δ）：0.92（6H、ｔ、Ｊ＝６
Hz）、1.1−1.7（8H、ｍ）、3.3−3.8（10H、
ｍ）、4.0（3H、ｓ）、5.02（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、5.24（1H、ｍ）、5.7−6.2（3H、ｍ）、
6.52（1H、ブロードｓ）、6.71（1H、ｓ）、
7.97（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）および７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
セフエム−４−カルボン酸２−ｎ−ブトキシ−１
−ｎ−ブトキシメチルエチルの塩酸塩（シン異性
体）。

実施例５３−クロロ過安息香酸（0.9ｇ）の塩化メチレ
ン（10ml）溶液を７−［２−（２−ホルムアミドチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド］−２−セフエム−４−カルボン酸２−
ｎ−オクチルオキシ−１−ｎ−オクチルオキシメ
チルエチル（シン異性体、3.0ｇ）の塩化メチレ
ン（30ml）溶液に、−７〜−３℃で撹拌下30分を
要して滴下し、さらに０℃で35分間撹拌した。反
応混液を希炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化
ナトリウム飽和水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。この溶液を溶媒を減圧下
に留去し、残渣をクロロホルム・メタノール
（20：１）の混合溶媒を用いたシリカゲル（120
ｇ）のカラムクロマトグラフイーに付した。溶出
液の溶媒を減圧下に留去し、７−［２−（２−ホル
ムアミドチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド］−３−セフエム−４−カル
ボン酸−１−オキサイド２−ｎ−オクチルオキシ
−１−ｎ−オクチルオキシメチルエチル（シン異
性体）の粉末（2.44ｇ）を得た。

IR（ヌジヨール）：3200（ブロード）、1795、1730、
1695、1650cm^-1 NMR（CDCl₃、δ）：0.7−1.8（30H、ｍ）、3.2−
3.8（10H、ｍ）、3.90（3H、ｓ）、4.62（1H、ｄ、
Ｊ＝５Hz）、5.0−5.4（1H、ｍ）、6.0−6.4（2H、
ｍ）、7.22（1H、ｓ）、8.22（1H、ｄ、Ｊ＝９
Hz）、8.43（1H、ｓ）実施例６実施例５の方法に準じて以下の化合物を得た。

(1) ７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−セフエム−４−カルボン酸−１−オキサイ
ド２−ｎ−ドデシルオキシ−１−ｎ−ドデシル
オキシメチルエチル（シン異性体）、融点179〜
182℃。

IR（ヌジヨール）：3500、3230、1790、1725、
1685、1655cm^-1 NMR（CDCl₃、δ）：0.7−2.0（46H、ｍ）、3.2
−3.3（10H、ｍ）、3.9（3H、ｓ）、4.6（1H、
ｄ、Ｊ＝４Hz）、5.0−5.4（1H、ｍ）、6.0−6.4
（2H、ｍ）、7.3（1H、ｓ）、8.2（1H、ｄ、Ｊ
＝８Hz）、8.5（1H、ｓ） (2) ７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−セフエム−４−カルボン酸−１−オキサイ
ド２−ｎ−ブトキシ−１−ｎ−ブトキシメチル
エチル（シン異性体）、融点186〜188℃ IR（ヌジヨール）：3500、3260、3170、1790、
1735、1695、1665cm^-1 NMR（CDCl₃、δ）：0.75−1.75（14H、ｍ）、
3.30−3.85（10H、ｍ）、3.93（3H、ｓ）、4.72
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.2−5.5（1H、ｍ）、
6.15−6.55（2H、ｍ）、7.3（1H、ｓ）、8.38
（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、8.60（1H、ｓ）、11.8
（1H、ブロードｓ）実施例７７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
セフエム−４−カルボン酸−１−オキサイド２−
ｎ−オクチルオキシ−１−ｎ−オクチルオキシメ
チルエチル（シン異性体、2.34ｇ）とヨウ化ナト
リウム（1.56ｇ）の乾燥アセトン（40ml）溶液
に、無水２，２，２−トリフルオロ酢酸（2.12
ｇ）を撹拌下０〜５℃で45分を要して滴下し、さ
らに同温度で２時間撹拌した。反応混合物を氷水
（200ml）に注ぎ、次いで酢酸エチル（110ml）で
抽出した。抽出液をチオ硫酸ナトリウム水溶液、
炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化ナトリウム
飽和水溶液で順次洗浄し、次いで無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣
をクロロホルム・メタノール（20：１）混合溶媒
を用いたシリカゲル（100ｇ）のカラムクロマト
グラフイーに付した。溶出液の溶媒を減圧下で留
去し、７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−セフエム−４−カルボン酸２−ｎ−オクチル
オキシ−１−ｎ−オクチルオキシメチルエチル
（シン異性体）の粉末（1.57ｇ）を得た。

IR（ヌジヨール）：3200（ブロード）、1785、1725、
1680、1650cm^-1 NMR（CDCl₃、δ）：0.7−1.7（30H、ｍ）、3.3−
3.8（10H、ｍ）、4.0（3H、ｓ）、5.07（1H、ｄ、
Ｊ＝５Hz）、5.1−5.4（1H、ｍ）、6.05（1H、ｑ、
Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.5−6.7（1H、ｍ）7.22
（1H、ｓ）、7.85（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、8.53
（1H、ｓ）実施例８実施例７の方法に準じて以下の化合物を得た。

(1) ７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−セフエム−４−カルボン酸２−ｎ−ドデシ
ルオキシ−１−ｎ−ドデシルオキシメチルエチ
ル（シン異性体）。

IR（ヌジヨール）：3350、3300、3200、1780、
1730、1700、1660cm^-1 NMR（CDCl₃、δ）：0.7−2.0（46H、ｍ）、3.3
−3.8（10H、ｍ）、3.95（3H、ｓ）、5.05（1H、
ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.22（1H、ｍ）、6.02（1H、
ｑ、Ｊ＝５Hz、９Hz）、6.47−6.70（1H、ｍ）、
7.13（1H、ｓ）、7.77（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、
8.50（1H、ｓ） (2) ７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−セフエム−４−カルボン酸２−ｎ−ブトキ
シ−１−ｎ−ブトキシメチルエチル（シン異性
体）、融点83〜87℃。

IR（ヌジヨール）：3250、1785、1735、1695、
1665cm^-1 NMR（CDCl₃、δ）：0.65−1.8（14H、ｍ）、
3.30−3.83（10H、ｍ）、3.93（3H、ｓ）、5.03
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.23（1H、ｍ）、6.00
（1H、ｑ、Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.43−6.73
（1H、ｍ）、7.20（1H、ｓ）、7.80（1H、ｄ、
Ｊ＝８Hz）、8.50（1H、ｓ）、11.8（1H、ブロ
ードｓ）実施例９実施例18と同様にして下記化合物を得る。

７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−セフ
エム−４−カルボン酸２−ｎ−オクチルオキシ−
１−ｎ−オクチルオキシメチルエチル（シン異性
体）。

IR（ヌジヨール）：3400、3300、1770、1725、
1670cm^-1 NMR（CDCl₃、δ）：0.6−2.0（30H、ｍ）、3.3−
3.8（10H、ｍ）、4.0（3H、ｓ）、5.05（1H、ｄ、
Ｊ＝５Hz）、5.1−5.4（1H、ｍ）、5.75（2H、ブ
ロードｓ）、6.07（1H、ｑ、Ｊ＝５Hz、９Hz）、
6.3−6.7（1H、ｍ）、7.27（1H、ｓ）、7.90（1H、
ｄ、Ｊ＝９Hz）実施例 10 実施例18の方法に準じて以下の化合物を得た。

(1) ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
セフエム−４−カルボン酸２−ｎ−ドデシルオ
キシ−１−ｎ−ドデシルオキシメチルエチル
（シン異性体）、融点97〜98℃ IR（ヌジヨール）：3420、3250、1760、1725、
1650cm^-1 NMR（CDCl₃、δ）：0.7−1.8（46H、ｍ）、3.3
−3.8（10H、ｍ）、4.05（3H、ｓ）、5.05（1H、
ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.27（1H、ｍ）、5.6（2H、ブ
ロードｓ）、6.05（1H、ｑ、Ｊ＝５Hz、９
Hz）、6.47−6.67（1H、ｍ）、6.78（1H、ｓ）、
7.70（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz） (2) ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
セフエム−４−カルボン酸２−ｎ−ブトキシ−
１−ｎ−ブトキシメチルエチル（シン異性体）、
融点83〜85℃。

IR（ヌジヨール）：3400、3300、1770、1725、
1675cm^-1 NMR（CDCl₃、δ）：0.92（6H、ｔ、Ｊ＝６
Hz）、1.1−1.7（8H、ｍ）、3.2−3.8（10H、
ｍ）、4.0（3H、ｓ）、5.02（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、5.24（1H、ｍ）、5.7−6.2（3H、ｍ）、
6.52（1H、ブロードｓ）、6.71（1H、ｓ）、
7.97（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (3) ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
セフエム−４−カルボン酸シクロヘキシルカル
ボニルオキシメチル（シン異性体）。

IR（ヌジヨール）：3410、3300、1775、1745、
1670、1620cm^-1 NMR（CDCl₃、δ）：1.0−2.5（11H、ｍ）、3.5
−3.7（2H、ｍ）、4.05（3H、ｓ）、5.08（1H、
ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.83（2H、ｓ）、5.92（2H、
ｓ）、6.10（1H、ABq、Ｊ＝9.0Hz、5.0Hz）、
6.6−6.9（1H、ｍ）、6.75（1H、ｓ）、8.00
（1H、ｄ、Ｊ＝9.0Hz）実施例 11 ヨウ化２，３−ジ−ｎ−オクチルオキシプロピ
ル（529mg）のジメチルスルホキシド（14ml）溶
液を撹拌下、７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体、
1427mg）およびトリエチルアミン（0.52ml）を室
温で加え、40℃で４時間撹拌した後、50℃で４時
間撹拌した。反応混合物を氷水（200ml）に注ぎ、
炭酸水素ナトリウム水溶液でPH８に調整し、酢酸
エチル（140ml）で抽出した。抽出液を塩化ナト
リウム飽和水溶液（50ml）で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し
た。残渣をｎ−ヘキサン（８ml）で洗浄した後、
石油エーテルで粉末化し、沈殿を濾取して、７−
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド］−３−セフエム−
４−カルボン酸２，３−ジ−ｎ−オクチルオキシ
プロピル（シン異性体、160mg）を得た。融点75
〜78℃。

IR（ヌジヨール）：3400（シヨルダー）、3300、
3200（シヨルダー）、1780、1730、1670cm^-1 NMR（CDCl₃、δ）：0.6−2.0（30H、ｍ）、3.2−
3.8（9H、ｍ）、4.0（3H、ｓ）、4.1−4.5（2H、
ｍ）、5.03（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、5.4−6.2（3H、
ｍ）、6.4−6.65（1H、ｍ）、6.72（1H、ｓ）、7.8
−8.0（1H、ｍ）上記化合物の冷酢酸エチル溶液に撹拌下塩酸を
滴下し、析出する沈殿を濾取して、７−［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド］−３−セフエム−４−カル
ボン酸２，３−ジ−ｎ−オクチルオキシプロピル
の塩酸塩（シン異性体）を得た。

実施例 12 ７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
セフエム−４−カルボン酸（シン異性体、10.5
ｇ）と２−エトキシ−１−エトキシメチルエタノ
ール（3.8ｇ）の乾燥ピリジン（120ml）および乾
燥テトラヒドロフラン（37ml）の混合溶媒溶液に
撹拌下Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（9.0ｇ）を３℃で加えた。反応混合物を０〜
５℃で４時間撹拌した後、同温度で一夜放置し
た。

生成した混合物を氷水（500ml）に注ぎ、酢酸
エチル（450ml）で抽出した。抽出液に氷水（70
ml）を加え、20硫酸でPH２〜３に調整した。有機
層を分離し、塩化ナトリウム飽和水溶液（200ml）
および炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を減圧下
で留去し、残渣をクロロホルム・アセトン（３：
１）混合溶媒を用いたシリカゲルカラムクロマト
グラフイーに付した。溶出液を減圧濃縮して、７
−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−セ
フエム−４−カルボン酸２−エチル−１−エトキ
シメチルエチル（シン異性体、4.37ｇ）を得た。
融点104〜106℃。

IR（ヌジヨール）：3500、3250、3200（シヨルダ
ー）、1780、1730、1680cm^-1 NMR（CDCl₃、δ）：1.16（6H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、
3.3−3.8（10H、ｍ）、3.93（3H、ｓ）、4.95−
5.35（2H、ｍ）、6.0（1H、ｑ、Ｊ＝８Hz、５
Hz）、6.55（1H、ｍ）、7.23（1H、ｓ）、7.87（1H、
ｄ、Ｊ＝８Hz）、8.5（1H、ｓ）実施例 13 実施例11および12の方法に準じて以下の化合物
を得た。

(1) ７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
２−セフエム−４−カルボン酸２−イソプロポ
キシ−１−イソプロポキシメチルエチル（シン
異性体）。

IR（ヌジヨール）：3500、3250、1775、1745（シ
ヨルダー）、1680cm^-1 NMR（CDCl₃、δ）：1.15（12H、ｄ、Ｊ＝６
Hz）、3.33−3.80（6H、ｍ）、3.95（3H、ｓ）、
4.9−5.4（3H、ｍ）、5.7−6.5（3H、ｍ）、7.18
（1H、ｓ）、7.95（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、8.53
（1H、ｓ）、11.8（1H、ブロードｓ） (2) ７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
２−セフエム−４−カルボン酸２−第３級ブト
キシ−１−第３級ブトキシメチルエチル（シン
異性体）。

IR（ヌジヨール）：3500、3300、3250、1775、
1750（シヨルダー）、1680cm^-1 NMR（CDCl₃、δ）：1.2（18H、ｓ）、3.55（4H、
ｄ、Ｊ＝５Hz）、4.05（3H、ｓ）、4.9−5.3
（2H、ｍ）、5.35（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）5.8−
6.1（2H、ｍ）、6.3−6.6（1H、ｍ）、7.3（1H、
ｓ）、8.0（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、8.7（1H、
ｓ）、11.8（1H、シヨルダーｓ） (3) ７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−セフエム−４−カルボン酸２−イソプロポ
キシ−１−イソプロポキシメチルエチル（シン
異性体）。

IR（ヌジヨール）：3500、3220、1785、1725、
1680、1660cm^-1 (4) ７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−セフエム−４−カルボン酸２−第３級ブト
キシ−１−第３級ブトキシメチルエチル（シン
異性体）。

IR（ヌジヨール）：3300、1780、1720、1690、
1660cm^-1 (5) ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
セフエム−４−カルボン酸２−エトキシ−１−
エトキシメチルエチル（シン異性体）。

IR（ヌジヨール）：3400、3300、3200（シヨルダ
ー）、1775、1725、1675cm^-1 (6) ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
セフエム−４−カルボン酸２−イソプロポキシ
−１−イソプロポキシメチルエチル（シン異性
体）。

IR（ヌジヨール）：3400、3300、3200、1775、
1725、1670cm^-1 および７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−セフエム−４−カルボン酸２−イソプロポ
キシ−１−イソプロポキシメチルエチルの塩酸
塩（シン異性体）。

(7) ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
セフエム−４−カルボン酸２−第３級ブトキシ
−１−第３級ブトキシメチルエチル（シン異性
体）。

IR（ヌジヨール）：3400、3300、3200、1775、
1725、1670cm^-1 実施例 14 ｍ−クロロ過安息香酸（純度70％、3.2ｇ）の
塩化メチレン（50ml）溶液を７−［２−（２−ホル
ムアミドチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド］−２−セフエム−４−カル
ボン酸２−イソプロポキシ−１−イソプロポキシ
メチルエチル（シン異性体、7.5ｇ）の塩化メチ
レン（75ml）溶液に撹拌下２〜５℃で25分を要し
て滴下し、０〜５℃で20分間撹拌した。この反応
混合物にジメチルスルフイド（１ml）を加えた。
反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液および塩
化ナトリウム飽和水溶液で順次洗浄した。この溶
液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を
減圧下に留去した。残渣をジエチルエーテル
（100ml）で粉末化し、沈殿を濾取して、７−［２
−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−セフエム
−４−カルボン酸−１−オキサイド２−イソプロ
ポキシ−１−イソプロポキシメチルエチル（シン
異性体、6.77ｇ）を得た。

IR（ヌジヨール）：3500、3220、3150（シヨルダ
ー）、1790、1725、1680（シヨルダー）、1660cm
^-1 NMR（CDCl₃、δ）：1.13（12H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、
3.33−3.83（8H、ｍ）、3.93（3H、ｓ）、4.7（1H、
ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.2（1H、ｍ）、6.05−6.50
（2H、ｍ）、7.25（1H、ｓ）、8.30（1H、ｄ、Ｊ
＝９Hz）、8.50（1H、ｓ）、11.6（1H、ブロード
ｓ）実施例 15 実施例14の方法に準じて次の化合物を得た。

(1) ７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−セフエム−４−カルボン酸−１−オキサイ
ド２−第３級ブトキシ−１−第３級ブトキシメ
チルエチル（シン異性体）。

IR（ヌジヨール）：3500、3320、3240、1790、
1720、1690、1660cm^-1 NMR（CDCl₃、δ）：1.2（18H、ｓ）、3.4−3.7
（6H、ｍ）、3.9（3H、ｓ）、4.75（1H、ｄ、Ｊ
＝４Hz）、5.1（1H、ｍ）、6.2（1H、ｑ、Ｊ＝
８Hz、４Hz）、6.35（1H、ｍ）、7.3（1H、ｓ）、
8.35（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、8.5（1H、ｓ）実施例 16 ７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
セフエム−４−カルボン酸−１−オキシサイド２
−イソプロポキシ−１−イソプロポキシメチルエ
チル（シン異性体、6.5ｇ）およびヨウ化ナトリ
ウム（５ｇ）の乾燥アセトン（130ml）溶液に撹
拌下無水トリフルオロ酢酸（７ｇ）を−２℃で16
分間かけて滴下し、０〜５℃で1.2時間撹拌した。
反応混液を氷水（650ml）に注ぎ、酢酸エチル
（200ml）で抽出した。抽出液を亜硫酸ナトリウム
水溶液（50ml）および塩化ナトリウム飽和水溶液
（50ml）で順次洗浄した。この溶液を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、
残渣をジエチルエーテル（100ml）で粉末化した。
沈殿を濾取して、７−［２−（２−ホルムアミドチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド］−３−セフエム−４−カルボン酸２−
イソプロポキシ−１−イソプロポキシメチルエチ
ル（シン異性体、5.6ｇ）を得た。

IR（ヌジヨール）：3500、3220、1785、1725、
1680、1660cm^-1 NMR（CDCl₃、δ）：1.13（12H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、
3.40−3.85（8H、ｍ）、3.97（3H、ｓ）、5.03−
5.37（2H、ｍ）、5.8−6.2（1H、ｍ）、6.6（1H、
ｍ）、7.23（1H、ｓ）、7.92（1H、ｄ、Ｊ＝８
Hz）、8.57（1H、ｓ）実施例 17 実施例16の方法に準じて次の化合物を得た。

(1) ７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−セフエム−４−カルボン酸２−第３級ブト
キシ−１−第３級ブトキシメチルエチル（シン
異性体）。

IR（ヌジヨール）：3300、1780、1720、1690、
1660cm^-1 NMR（CDCl₃、δ）：1.2（18H、ｓ）、3.4−3.8
（6H、ｍ）、4.0（3H、ｓ）、5.0−5.3（2H、
ｍ）、5.95−6.2（1H、ｍ）、6.65（1H、ｍ）、
7.25（1H、ｓ）、8.0（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、
8.6（1H、ｓ）、11.8（1H、ブロード、ｓ）実施例 18 ７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
セフエム−４−カルボン酸２−エトキシ−１−エ
トキシメチルエチル（シン異性体、2.85ｇ）のメ
タノール（57ml）溶液に撹拌しながら、濃塩酸
（1.13ml）を室温で徐々に加え、さらに室温で３
時間撹拌した。反応混液を氷水（280ml）に注ぎ、
炭酸水素ナトリウム水溶液でPH７〜８に調整し、
次いで酢酸エチル（150ml）で抽出した。抽出液
を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し
た後、残渣をクロロホルム・メタノール（30：
１）混合溶媒を用いたシリカゲルカラムクロマト
グラフイーに付した。溶出液を減圧濃縮して、７
−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−セフエム
−４−カルボン酸２−エトキシ−１−エトキシメ
チルエチル（シン異性体、1.77ｇ）を得た。融点
95〜97℃。

IR（ヌジヨール）：3400、3300、3200（シヨルダ
ー）、1775、1725、1675cm^-1 NMR（CDCl₃、δ）：1.17（6H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、
3.3−3.7（10H、ｍ）、4.0（3H、ｓ）、4.9−5.4
（2H、ｍ）、5.65−6.15（3H、ｍ）、6.5（1H、
ｍ）、6.7（1H、ｓ）、7.92（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz）実施例 19 実施例18の方法に準じて以下の化合物を得た。

(1) ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
セフエム−４−カルボン酸２−イソプロポキシ
−１−イソプロポキシメチルエチル（シン異性
体）、融点102〜106℃。

IR（ヌジヨール）：3400、3300、3200、1775、
1725、1670cm^-1 NMR（CDCl₃、δ）：1.13（12H、ｄ、Ｊ＝６
Hz）、3.37−3.83（8H、ｍ）、4.0（3H、ｓ）、
4.97−5.40（2H、ｍ）、5.73（2H、ブロード
ｓ）、6.02（1H、ｑ、Ｊ＝９Hz、５Hz）、6.55
（1H、ｍ）、6.73（1H、ｓ）、7.83（1H、ｄ、
Ｊ＝９Hz） (2) ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
セフエム−４−カルボン酸２−第３級ブトキシ
−１−第３級ブトキシメチルエチル（シン異性
体）、融点120.5〜124.5℃。

IR（ヌジヨール）：3400、3300、3200、1775、
1725、1670cm^-1 NMR（CDCl₃、δ）：1.15（18H、ｓ）、3.4−3.7
（6H、ｍ）、4.05（3H、ｓ）、5.05（1H、ｄ、
Ｊ＝５Hz）、4.9−5.2（1H、ｍ）、5.7（2H、ブ
ロードｓ）、6.0（1H、ｑ、Ｊ＝９Hz、５Hz）、
6.5（1H、ｍ）、6.7（1H、ｓ）、7.8（1H、ｄ、
Ｊ＝９Hz）実施例 20 化合物Ａ 50mg エチルセルローズ 10mg ミグリオール812 １ml 化合物Ａ［すなわち７−［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−３−セフエム−４−カルボン酸２−ｎ
−ブトキシ−１−ｎ−ブトキシメチルエチル（シ
ン異性体）］をミグリオール812（商標、ダイナマ
イトノーベル化学社製）およびエチルセルローズ
に懸濁して経口投与用製剤を製造した。

以下に示す化合物を化合物［すなわち７−［２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノアセトアミド］−３−セフエム−４−
カルボン酸２−ｎ−ブトキシ−１−ｎ−ブトキシ
メチルエチル（シン異性体）］の代りに使用して
製剤を製造した。

(1) ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
セフエム−４−カルボン酸２−ｎ−オクチルオ
キシ−１−ｎ−オクチルオキシメチルエチル
（シン異性体）。

(2) ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
セフエム−４−カルボン酸２−ｎ−ドデシルオ
キシ−１−ｎ−ドデシルオキシメチルエチル
（シン異性体）。

(3) ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
セフエム−４−カルボン酸シクロヘキシルカル
ボニルオキシメチルエチル（シン異性体）。

(4) ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
セフエム−４−カルボン酸２，３−ジ−ｎ−オ
クチルオキシプロピル（シン異性体）。

(5) ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
セフエム−４−カルボン酸２−エトキシ−１−
エトキシメチルエチル（シン異性体）。

(6) ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
セフエム−４−カルボン酸２−イソプロポキシ
−１−イソプロポキシメチルエチル（シン異性
体）。

実施例 21 実施例11と同様にして下記化合物を得る。

(1) ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
セフエム−４−カルボン酸テトラデカノイルオ
キシメチル（シン異性体）、融点133〜137℃
（分解）。

IR（ヌジヨール）：3420、3310、1770、1750、
1730、1670、1620、1530、1280、1210cm^-1 NMR（CMSO−d₆、δ）：0.86（3H、ｔ、Ｊ＝
５Hz）、1.26（20H、ｓ）、1.4−1.7（2H、ｍ）、
2.36（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、3.6（2H、ｍ）、
3.86（3H、ｓ）、5.12（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、
5.6−6.0（3H、ｍ）、6.5−6.7（1H、ｍ）、6.72
（1H、ｓ）、7.18（2H、ブロードｓ）、9.54
（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz） (2) ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
セフエム−４−カルボン酸２，３−ジメチルペ
ンタノイルオキシメチル（シン異性体）。

IR（ヌジヨール）：3400、3300、1770、1745、
1670、1620cm^-1 NMR（CDCl₃、δ）：0.9−2.0（13H、ｍ）、3.5
−3.7（2H、ｍ）、4.00（3H、ｓ）、5.03（1H、
ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.87（2H、ｓ）、6.0（2H、
ｓ）、6.03（1H、ABq、Ｊ＝５Hz、９Hz）、
6.6−6.8（1H、ｍ）、6.67（1H、ｓ）、8.07
（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz）および７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
セフエム−４−カルボン酸２，３−ジメチルペン
タノイルオキシメチルの塩酸塩（シン異性体）。

実施例 22 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−セフ
エム−４−カルボン酸（シン異性体）と２−ｎ−
ドデシルオキシ−１−ｎ−ドデシルオキシメチル
エタノールをベンゼンスルホニルクロリドの存在
下実施例２と同様に処理略して、７−［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−セフエム−４−カルボ
ン酸２−ｎ−ドデシルオキシ−１−ｎ−ドデシル
オキシメチルエチル（シン異性体）を得た。

IR（ヌジヨール）：3250、1795、1735、1695、
1670cm^-1 実施例 23 実施例18と同様に処理して下記の化合物を得
た。

(1) ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
セフエム−４−カルボン酸テトラデカノイルオ
キシメチル（シン異性体） IR（ヌジヨール）：3420、3310、1770、1750、
1730、1670、1620、1530、1280、1210cm^-1 (2) ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
セフエム−４−カルボン酸２，３−ジメチルペ
ンタノイルオキシメチル（シン異性体） IR（ヌジヨール）：3400、3300、1770、1745、
1670、1620cm^-1

Claims

【特許請求の範囲】１一般式［式中、R¹はアミノまたは保護されたアミノ、
R²はアルコキシおよびシクロアルキルカルボニ
ルオキシから選ばれた１もしくは２以上の置換基
を有しているアルキル基または高級アルカノイル
オキシ（低級）アルキル基、R³は低級アルキル
基、Ｙはチオ（−Ｓ−）またはスルフイニル（−
SO−）、点線は２−または３−セフエム核をそれ
ぞれ意味する］で示される化合物のシン異性体およびその医薬と
して許容される塩。２［式中、R¹はアミノまたは保護されたアミノ、
R³は低級アルキル、Ｙはチオ（−Ｓ−）または
スルフイニル（−SO−）をそれぞれ意味する］で示される化合物またはその塩に、一般式Ｘ−R² （）［式中、R²はアルコキシおよびシクロアルキル
カルボニルオキシから選ばれた１もしくは２以上
の置換基を有しているアルキル基または高級アル
カノイルオキシ（低級）アルキル基、Ｘはヒドロ
キシまたはその反応性誘導体をそれぞれ意味す
る］で示される化合物を反応させ、一般式［式中、R¹、R²、R³およびＹはそれぞれ前記と
同じ意味、点線は２−または３−セフエム核を意
味する］で示される化合物またはその塩を得ることを特徴
とする７−置換セフアロスポラン酸誘導体または
その塩の製造法。