JPH01221330A - 制限された安定性を有する組成物の滅菌法 - Google Patents
制限された安定性を有する組成物の滅菌法Info
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- JPH01221330A JPH01221330A JP63022941A JP2294188A JPH01221330A JP H01221330 A JPH01221330 A JP H01221330A JP 63022941 A JP63022941 A JP 63022941A JP 2294188 A JP2294188 A JP 2294188A JP H01221330 A JPH01221330 A JP H01221330A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、新規の方法及び緩衝液組成物を用いての薬物
組成物の滅菌に関する。
組成物の滅菌に関する。
薬物の調製は、該薬物の殺菌を必要とする。滅菌のため
に使用される種々の技法、たとえば加熱、化学物質、た
とえば酸化エチレン、放射線及び同様のものが存在する
。最っとも普及した技法の１つは、加熱、特にオートク
レーピングとして言及されている蒸気加熱の使用である
。多くの場合、薬物は液体配合物として殺菌される。配
合物が許容されるためには、種々の機能を満たすべきで
ある。
に使用される種々の技法、たとえば加熱、化学物質、た
とえば酸化エチレン、放射線及び同様のものが存在する
。最っとも普及した技法の１つは、加熱、特にオートク
レーピングとして言及されている蒸気加熱の使用である
。多くの場合、薬物は液体配合物として殺菌される。配
合物が許容されるためには、種々の機能を満たすべきで
ある。
多くの薬物のための基阜の１つは、配合物が許容される
生理学的ｐＨで存在することである。いくつかの型の薬
物に関しては、溶液の重量オスモル濃度が重要である。
生理学的ｐＨで存在することである。いくつかの型の薬
物に関しては、溶液の重量オスモル濃度が重要である。
他の情況においては、存在する特定の無機カチオン、そ
れらの濃度、及び同様のものが関係する。カチオンは薬
理学的効果を有し、たとえば薬物の安定性又はその生理
学的許容性に影響を及ぼす。従って、薬物配合物を調製
する場合、多くの要因、すなわち薬物配合物の成分の生
理学的効果に関するのみならず、また種々の成分の相互
作用及びそのような相互作用に基づの熱の効果並びに成
分の個々の安定性も考慮されるべきである。
れらの濃度、及び同様のものが関係する。カチオンは薬
理学的効果を有し、たとえば薬物の安定性又はその生理
学的許容性に影響を及ぼす。従って、薬物配合物を調製
する場合、多くの要因、すなわち薬物配合物の成分の生
理学的効果に関するのみならず、また種々の成分の相互
作用及びそのような相互作用に基づの熱の効果並びに成
分の個々の安定性も考慮されるべきである。
非イオン性コントラスト媒体に関しては、針又はカテー
テルによる血管的投与に関係する多くの問題が存在する
。使用されるアミノ基材の緩衝液と共にコントラスト媒
体の疎水性が、血液凝固をもたらす。さらに、媒体中に
おけるナトリウムイオンの不在は、冠状動脈造影の間、
心臓機能の低下をもたらす。
テルによる血管的投与に関係する多くの問題が存在する
。使用されるアミノ基材の緩衝液と共にコントラスト媒
体の疎水性が、血液凝固をもたらす。さらに、媒体中に
おけるナトリウムイオンの不在は、冠状動脈造影の間、
心臓機能の低下をもたらす。
関゛する 献のｉ゛■
Ｒａｄｉｏｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇａｎｔｓ （＾ａｎ
ｄｂｏｏｄ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉ−ｍｅｎｔａｌ Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、 ｅｄｏＭ、５ｏｖａｋ 、第
７３巻、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、 Ｎｅｗ
Ｗｏｒｋ、 １９８４ ）は・コントラスト媒体及びそ
れらの性質の広い論説を提供する。アメリカ特許第４，
２７８．６５４号は、放射線写真用非イオン性コントラ
スト媒体を滅菌することにおけるヒドロキシアミン緩衝
液の使用を記載する。
ｄｂｏｏｄ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉ−ｍｅｎｔａｌ Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、 ｅｄｏＭ、５ｏｖａｋ 、第
７３巻、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、 Ｎｅｗ
Ｗｏｒｋ、 １９８４ ）は・コントラスト媒体及びそ
れらの性質の広い論説を提供する。アメリカ特許第４，
２７８．６５４号は、放射線写真用非イオン性コントラ
スト媒体を滅菌することにおけるヒドロキシアミン緩衝
液の使用を記載する。
光凱■！旌
生理学的ｐＨで熱不安定性薬物の滅菌のための新規方法
及び組成物が提供される。その方法は、生理学的ｐｔ＋
を提供する弱酸の緩衝液を使用し、炭酸塩によりそのｐ
Ｈを下げ、そして容器中において殺菌条件下でその得ら
れた配合物をオートクレーブし、それによって二酸化炭
素をベントすることを含む。その得られた薬物配合物は
殺菌され、そして所望とする生理学的ｐＨを有する。そ
の方法は、ヨードアリール熱不安定性化合物に関する特
定の用途も記載する。
及び組成物が提供される。その方法は、生理学的ｐｔ＋
を提供する弱酸の緩衝液を使用し、炭酸塩によりそのｐ
Ｈを下げ、そして容器中において殺菌条件下でその得ら
れた配合物をオートクレーブし、それによって二酸化炭
素をベントすることを含む。その得られた薬物配合物は
殺菌され、そして所望とする生理学的ｐＨを有する。そ
の方法は、ヨードアリール熱不安定性化合物に関する特
定の用途も記載する。
滅菌された薬物配合物に関与する方法及び組成物が提供
され、ここで該薬物は、生理学的ｐＨ及び滅菌のために
必要とされる温度で熱不安定性又は温度感受性である。
され、ここで該薬物は、生理学的ｐＨ及び滅菌のために
必要とされる温度で熱不安定性又は温度感受性である。
この方法は、弱有機酸又は無機酸、特に有機カルボン酸
により生理学的に許容されるｐＨにその薬物を緩衝化し
、特に低温で、二酸化炭素を導入することによってｐＨ
を下げ、そして配合物を滅菌するのに十分な時間、１０
０℃以上の温度でオートクレーブし、そして殺菌条件で
二酸化炭素を除去することを含む。これらの条件下で、
二酸化炭素の除去の後、そのｐＨは生理学的レベルに戻
され、そして実質的に薬物の分解又は変性が減じられる
。
により生理学的に許容されるｐＨにその薬物を緩衝化し
、特に低温で、二酸化炭素を導入することによってｐＨ
を下げ、そして配合物を滅菌するのに十分な時間、１０
０℃以上の温度でオートクレーブし、そして殺菌条件で
二酸化炭素を除去することを含む。これらの条件下で、
二酸化炭素の除去の後、そのｐＨは生理学的レベルに戻
され、そして実質的に薬物の分解又は変性が減じられる
。
本発明の方法は、いづれかの熱不安定性薬物に関して使
用され得、ここでその熱不安定性は、５．５以上のｐＨ
、−船釣に６〜８の範囲のｐｉｆで明白であるが、しか
し５．５以下のρ１（で実質的に減じられる。従って、
この方法は、薬物の劣化を実質的に減じるために、滅菌
の間、炭酸の形での二酸化炭素の一時的な存在に依存し
、そして滅菌の後、生理学的ｐｎへの配合物の返還を可
能にする。ポリヨードアリール化合物、より特定には放
射線写真用ヨード含を性コントラスト媒体、たとえば非
イオン性コントラスト媒体、特にＮ−ヒドロキシアルキ
ル置換基を有する非イオン性コントラスト媒体を含む配
合物が特に興の対象である。コントラスト媒体の説明に
関しては、アメリカ特許第３．７０２，８６６号；第４
．０ＯＬ３２３号；第４，０２１，４８１号；第４，２
５０，１１３号及び第４，３４１，７５６号を参照のこ
と。
用され得、ここでその熱不安定性は、５．５以上のｐＨ
、−船釣に６〜８の範囲のｐｉｆで明白であるが、しか
し５．５以下のρ１（で実質的に減じられる。従って、
この方法は、薬物の劣化を実質的に減じるために、滅菌
の間、炭酸の形での二酸化炭素の一時的な存在に依存し
、そして滅菌の後、生理学的ｐｎへの配合物の返還を可
能にする。ポリヨードアリール化合物、より特定には放
射線写真用ヨード含を性コントラスト媒体、たとえば非
イオン性コントラスト媒体、特にＮ−ヒドロキシアルキ
ル置換基を有する非イオン性コントラスト媒体を含む配
合物が特に興の対象である。コントラスト媒体の説明に
関しては、アメリカ特許第３．７０２，８６６号；第４
．０ＯＬ３２３号；第４，０２１，４８１号；第４，２
５０，１１３号及び第４，３４１，７５６号を参照のこ
と。
コントラスト媒体は、約６〜７．５、より普通には６．
５〜７、好ましくは６．７〜６．８の範囲のｐＨを有す
る水溶液として配合される。
５〜７、好ましくは６．７〜６．８の範囲のｐＨを有す
る水溶液として配合される。
媒体中の薬物の濃度は、広く変化され得る。コントラス
ト媒体のためには、濃度は一般的に、約１５０〜４５０
■ｒ ／ ＋ｎｌであろう。緩衝液は、アミノ窒素を含
まず、そして所望のｐ＋＋での緩衝化を提供し、そして
二酸化炭素によるｐＨの低下を可能にするカルボキシレ
ート、ホスフェート又は他の生理学的に許容される緩衝
液を含む。有機カルボン酸緩衝液は、目的とする生理学
的ｐＨを与えるいづれかの水溶性有機カルホン酸であり
得る。滅菌条件下で安定するヒドロキシカルボン酸が特
に興味の対象であり、ここでカルボン酸はモノ−又は特
に約４個までの、より普通には約３個までのカルボンＮ
１基を有するポリ−カルボン酸であり得る。例示的なカ
ルボキシレート緩衝液として、クエン酸塩、グリセレー
ト、グルコネート、グルコウロネート、サッカラード、
グルコサソカラート、等を挙げることができる。カルボ
キシレート緩衝？＆は、置換性であり又は非置換性であ
り、所望によりオキシ基により置換され、−船釣には約
Ｏ〜５、より普通には約１〜４個のオキシ基、特にヒド
ロキシ基によって置換され得る。カルボキシレート緩衝
液と共に、炭酸塩、たとえば炭酸ナトリウムがｐＨを調
整するために添加され得る。その炭酸塩は一般的に、約
Ｏ〜５ｍＭ、普通０〜３ｍＭの範囲で存在するであろう
。
ト媒体のためには、濃度は一般的に、約１５０〜４５０
■ｒ ／ ＋ｎｌであろう。緩衝液は、アミノ窒素を含
まず、そして所望のｐ＋＋での緩衝化を提供し、そして
二酸化炭素によるｐＨの低下を可能にするカルボキシレ
ート、ホスフェート又は他の生理学的に許容される緩衝
液を含む。有機カルボン酸緩衝液は、目的とする生理学
的ｐＨを与えるいづれかの水溶性有機カルホン酸であり
得る。滅菌条件下で安定するヒドロキシカルボン酸が特
に興味の対象であり、ここでカルボン酸はモノ−又は特
に約４個までの、より普通には約３個までのカルボンＮ
１基を有するポリ−カルボン酸であり得る。例示的なカ
ルボキシレート緩衝液として、クエン酸塩、グリセレー
ト、グルコネート、グルコウロネート、サッカラード、
グルコサソカラート、等を挙げることができる。カルボ
キシレート緩衝？＆は、置換性であり又は非置換性であ
り、所望によりオキシ基により置換され、−船釣には約
Ｏ〜５、より普通には約１〜４個のオキシ基、特にヒド
ロキシ基によって置換され得る。カルボキシレート緩衝
液と共に、炭酸塩、たとえば炭酸ナトリウムがｐＨを調
整するために添加され得る。その炭酸塩は一般的に、約
Ｏ〜５ｍＭ、普通０〜３ｍＭの範囲で存在するであろう
。
緩衝液の濃度は、生理学的に許容され、そして薬物の所
望とする安定性を提供するために、選択されるであろう
。便利には、緩衝液に依存して、その′４変は、５０ｍ
Ｍ以上、より普通には約３０ｍＭよりも高くなく、評通
約０．５〜２５ｍＮ、より１通には約２〜２５ｍＭ、と
くに２〜５ｍＭの範囲である。
望とする安定性を提供するために、選択されるであろう
。便利には、緩衝液に依存して、その′４変は、５０ｍ
Ｍ以上、より普通には約３０ｍＭよりも高くなく、評通
約０．５〜２５ｍＮ、より１通には約２〜２５ｍＭ、と
くに２〜５ｍＭの範囲である。
緩衝液としてクエン酸塩を使用する、非イオン性コント
ラスト媒体に関しては、特に好ましい濃度は約３ｍＭで
ある。
ラスト媒体に関しては、特に好ましい濃度は約３ｍＭで
ある。
緩衝液は、好ましくはナトリウム塩として存在するが、
しかし他の生理学的に許容される塩、たとえばカリウム
塩も存在し、その結果、混合物が使用され得る。好まし
くは、その対イオンはナトリウムであろう。普通、ナト
リウムイオン濃度は約２〜２０ｍＮの範囲であろう。
しかし他の生理学的に許容される塩、たとえばカリウム
塩も存在し、その結果、混合物が使用され得る。好まし
くは、その対イオンはナトリウムであろう。普通、ナト
リウムイオン濃度は約２〜２０ｍＮの範囲であろう。
非イオン性コントラスト媒体中におけるナトリウム対イ
オンの存在は、薬理学的な利益のために特に重要である
。ナトリウムを含まないコントラスト媒体は、冠状動脈
造影の時、心臓機能を低ドせしめる。対照的に、アミン
基材の緩衝液は必要なナトリウムを提供せず、そしてそ
の配合物へのナトリウムの添加は、好ましくないことに
は、造影の間、高い血管苦痛をもたらす配合物の重量オ
スモル濃度を高めるであろう。
オンの存在は、薬理学的な利益のために特に重要である
。ナトリウムを含まないコントラスト媒体は、冠状動脈
造影の時、心臓機能を低ドせしめる。対照的に、アミン
基材の緩衝液は必要なナトリウムを提供せず、そしてそ
の配合物へのナトリウムの添加は、好ましくないことに
は、造影の間、高い血管苦痛をもたらす配合物の重量オ
スモル濃度を高めるであろう。
緩４Ｊｉ液の他に、生理学的に許容される金属キレート
剤、たとえばエチレンジアミドテトラ酢酸（ＥＤＴ八）
が存在する。ＥＤＴＡは一般的に約０．５〜１．５ｄの
濃度で便利に使用される。
剤、たとえばエチレンジアミドテトラ酢酸（ＥＤＴ八）
が存在する。ＥＤＴＡは一般的に約０．５〜１．５ｄの
濃度で便利に使用される。
他の添加剤もまた、薬物の性質、配合物、投与の態様又
は他の研究に依存して、種々の目的のために存在する。
は他の研究に依存して、種々の目的のために存在する。
コントラスト媒体の重量オスモル濃度は、−Ｃ的には約
１００１００＝ｌｏｏＯ／ ｋｇ、 ９通約１５０〜１
００１００Ｏ／ｋｇの範囲で存在するであろう。
１００１００＝ｌｏｏＯ／ ｋｇ、 ９通約１５０〜１
００１００Ｏ／ｋｇの範囲で存在するであろう。
媒体に添加されるその量の二酸化炭素は、約５．５以ド
、好ましくは約５以下、及び普通約４よりも低くなく、
主に約４〜５、好ましくは約４．３〜４．９の範囲にｐ
Ｈをドげるであろう。二酸化炭素の所望の量を溶解する
ために溶液の温度は下げられ又は圧力が高められる。便
利には、その温度は、ＣｏｔＯ源としてドライアイスを
使用することによって内部から、又は適切な冷却用媒体
、たとえば氷、氷−生理的食塩水、等により冷却するこ
とによって外部から下げられ得る。通常、温度は１０℃
以下に下がり、そして媒体の凍結点のちょうど上に下げ
られる。
、好ましくは約５以下、及び普通約４よりも低くなく、
主に約４〜５、好ましくは約４．３〜４．９の範囲にｐ
Ｈをドげるであろう。二酸化炭素の所望の量を溶解する
ために溶液の温度は下げられ又は圧力が高められる。便
利には、その温度は、ＣｏｔＯ源としてドライアイスを
使用することによって内部から、又は適切な冷却用媒体
、たとえば氷、氷−生理的食塩水、等により冷却するこ
とによって外部から下げられ得る。通常、温度は１０℃
以下に下がり、そして媒体の凍結点のちょうど上に下げ
られる。
滅菌のためには、配合物は、容器の性質に依存して、便
利にはガス透過性膜、ストッパー又は同様のものを備え
た容器（ガス透過性である）中に導入され得る。その容
器はオートクレーピングの圧力及び温度又は他の加熱滅
菌に対して耐性であることができるであろう。その容器
は、テフロン、天然の又は半合成ゴム、シリコンゴム、
又は他の従来のガス透過性ゴムによって製造されたスト
ッパーを有する、透過性プラスチック製バッグ、プラス
チック又はガラス製バイプルであり得る。他方、ストッ
パーをされていない容器も使用され得、そして殺菌条件
下、たとえば殺菌室でＣＯ□が除去され得る。ガス透過
性ストッパーを通して注射器針が、ＣＯ□を除去するた
めに使用され得る。他の技法もまた使用され得る。
利にはガス透過性膜、ストッパー又は同様のものを備え
た容器（ガス透過性である）中に導入され得る。その容
器はオートクレーピングの圧力及び温度又は他の加熱滅
菌に対して耐性であることができるであろう。その容器
は、テフロン、天然の又は半合成ゴム、シリコンゴム、
又は他の従来のガス透過性ゴムによって製造されたスト
ッパーを有する、透過性プラスチック製バッグ、プラス
チック又はガラス製バイプルであり得る。他方、ストッ
パーをされていない容器も使用され得、そして殺菌条件
下、たとえば殺菌室でＣＯ□が除去され得る。ガス透過
性ストッパーを通して注射器針が、ＣＯ□を除去するた
めに使用され得る。他の技法もまた使用され得る。
オートクレーピングは、通常、アメリカ薬局によって定
義されているような標準条件、すなわち１２０℃で２０
分間行なわれる。この間、相当の割合の二酸化炭素がそ
の配合物からベン斗され、そしてＱ 終ｐＨを得ること
が必要とされる場合、さらに平衡化が可能である。周囲
圧力又は減圧のいづれにもかかわらず、平衡化は１２日
もの長い間行なわれる。その平衡化は、オートクレーピ
ング又は他の加熱滅菌の後、なお高温のまますぐに真空
中にその容器を置くことによって、ひじょうに早められ
る得る。平衡化の最後で、生成物のｐＨは、−船釣に約
５．５〜８、より普通には約６〜７．５、好ましくは約
６．５〜７．５の範囲で存在するであろう。
義されているような標準条件、すなわち１２０℃で２０
分間行なわれる。この間、相当の割合の二酸化炭素がそ
の配合物からベン斗され、そしてＱ 終ｐＨを得ること
が必要とされる場合、さらに平衡化が可能である。周囲
圧力又は減圧のいづれにもかかわらず、平衡化は１２日
もの長い間行なわれる。その平衡化は、オートクレーピ
ング又は他の加熱滅菌の後、なお高温のまますぐに真空
中にその容器を置くことによって、ひじょうに早められ
る得る。平衡化の最後で、生成物のｐＨは、−船釣に約
５．５〜８、より普通には約６〜７．５、好ましくは約
６．５〜７．５の範囲で存在するであろう。
ポリヨードアリール化合物、特にベンゼン誘傅体である
コントラスト媒体が特に興味ある対象であり、ここでヨ
ード化されていない位置は、アミノ暴又はカルボキシ基
により置換される。そのカルボキシ基は、カルボン酸、
エステル、アミド、特にＮ−アルキル又はＮ−ヒドロキ
シアルキルアミド及びアミン、特にＮ−ヒドロキシアル
キルアセチルアミンであり得る。例示的な化合物として
、３−Ｎ（β−ヒドロキシエチル）アセトアミド−５−
アセトアミド−２，４，６−ドリヨード安息香Ｍ；３−
（Ｎ−ヒドロキシエチルカルバミル）＝５−アセチルア
ミノ−トリヨード安息香酸；１ｏｈｅｘｏｌ ；
Ｍｅｔｒｉｚａａ＋ｉｄｅ ； ｌｏｐａｍｉｄｏ
ｌ ； ５ − （Ｎ−２，３−ジヒドロキシプ
ロピルアセトアミノ）−Ｎ−（２−ジヒドロキシエチル
）、Ｎ’−（２゜３−ジヒドロキシプロピル）−２，４
，６−）リョードイソフタルジアミド（Ｉｏｘｉ１０ｌ
） ； ＭＰ−３２８−（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）
；及び５−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピルアセ
トアミド）−２，４，６−ドリヨードー（Ｎ−メチル）
−Ｎ’−（１，３゜４−トリヒドロキシエリトロブト−
２−イル）イソフタルジアミドを一挙げることができる
。
コントラスト媒体が特に興味ある対象であり、ここでヨ
ード化されていない位置は、アミノ暴又はカルボキシ基
により置換される。そのカルボキシ基は、カルボン酸、
エステル、アミド、特にＮ−アルキル又はＮ−ヒドロキ
シアルキルアミド及びアミン、特にＮ−ヒドロキシアル
キルアセチルアミンであり得る。例示的な化合物として
、３−Ｎ（β−ヒドロキシエチル）アセトアミド−５−
アセトアミド−２，４，６−ドリヨード安息香Ｍ；３−
（Ｎ−ヒドロキシエチルカルバミル）＝５−アセチルア
ミノ−トリヨード安息香酸；１ｏｈｅｘｏｌ ；
Ｍｅｔｒｉｚａａ＋ｉｄｅ ； ｌｏｐａｍｉｄｏ
ｌ ； ５ − （Ｎ−２，３−ジヒドロキシプ
ロピルアセトアミノ）−Ｎ−（２−ジヒドロキシエチル
）、Ｎ’−（２゜３−ジヒドロキシプロピル）−２，４
，６−）リョードイソフタルジアミド（Ｉｏｘｉ１０ｌ
） ； ＭＰ−３２８−（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）
；及び５−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピルアセ
トアミド）−２，４，６−ドリヨードー（Ｎ−メチル）
−Ｎ’−（１，３゜４−トリヒドロキシエリトロブト−
２−イル）イソフタルジアミドを一挙げることができる
。
特定の対象の配合物は次の通りである；以下余白
−配泊」１−
Ｅ口↑＾ 、ＺＮａ Ｏ，５〜
１．５ｍＭ ｌ 〜 １．５ｎ＋Ｍ非
イオン性コントラスト媒体配合物は、多くの数の利点を
提供する。組成物の重量オスモル濃度は、組成物の血管
内投与に関する苦痛を最小にする。クエン酸ナトリウム
味衝液は、血管内投与の間、血液凝固を阻害する。ナト
リウムの存在は、心Ｎ機能の低下を回避する−従って、
本発明の滅菌方法は、熱分解から不安定□性化合物を保
護するだけでなく、また非イオン性コントラスト媒体の
使用においては、投与及び生理学的特性におい°τ多く
の利点を有する配合物も提供する。
１．５ｍＭ ｌ 〜 １．５ｎ＋Ｍ非
イオン性コントラスト媒体配合物は、多くの数の利点を
提供する。組成物の重量オスモル濃度は、組成物の血管
内投与に関する苦痛を最小にする。クエン酸ナトリウム
味衝液は、血管内投与の間、血液凝固を阻害する。ナト
リウムの存在は、心Ｎ機能の低下を回避する−従って、
本発明の滅菌方法は、熱分解から不安定□性化合物を保
護するだけでなく、また非イオン性コントラスト媒体の
使用においては、投与及び生理学的特性におい°τ多く
の利点を有する配合物も提供する。
１ン“７；り自
〔実 験〕
次の例は例示的であって、限定するものではない。
種々の配合物を有する多（の溶液が調製され、ここでそ
れらの溶液は、オートクレーピングの前、二酸化炭素に
より調整され、その溶液のｐＨを５以下に下げられるか
、又は二酸化炭素は導入されなかった。１ｏｘｉ１０ｌ
［５（Ｎ −２、３−ジヒドロキシプロピルアセト
アミド）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）、Ｎ’−（２
，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−ドリヨー
ドイソフタルジアミド〕の量は３００■ｌ／＋ｎ／であ
った。残る成分及びそれらの結果は次の表に列挙されて
いる。
れらの溶液は、オートクレーピングの前、二酸化炭素に
より調整され、その溶液のｐＨを５以下に下げられるか
、又は二酸化炭素は導入されなかった。１ｏｘｉ１０ｌ
［５（Ｎ −２、３−ジヒドロキシプロピルアセト
アミド）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）、Ｎ’−（２
，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−ドリヨー
ドイソフタルジアミド〕の量は３００■ｌ／＋ｎ／であ
った。残る成分及びそれらの結果は次の表に列挙されて
いる。
ｌ】ノーフ；；； 白
ニーム−表
Ａ９オートクレーピングの前、二酸化炭素により５以下
に調整された溶液のｐｌｌ。
に調整された溶液のｐｌｌ。
１ ６．８ ６．６ ８６．８ ６．５
９ ２ ６．８６．４９ ６．８ ６．４ ９ ３ ７．１ ６．７ ８４
６．８ ６．２ １１７．１ ７．０ ９ Ｂ、Ｃｏ□により調整されていない１容液のｐＨ。
９ ２ ６．８６．４９ ６．８ ６．４ ９ ３ ７．１ ６．７ ８４
６．８ ６．２ １１７．１ ７．０ ９ Ｂ、Ｃｏ□により調整されていない１容液のｐＨ。
ｌ：溶液は１．５ｍＭのＥＤＴ＾、２Ｎａを含む。
’ｌ ： ＮａｚＣＯ＝により調整された；オートクレ
ーピング及びＣＯ，の添加の前。
ーピング及びＣＯ，の添加の前。
３：オートクレーピング及びＣＯ２の平衡化の後。
４：２．ＯｍＭのクエン酸塩、１．５ａ＋ＭのＥＤＴＡ
。
。
Ｎａ２ＣＯ３により一定のｐＨに調整された。
５：２．ＯｍＭのクエン酸塩、１．５ｍＭのＥＤＴＡ、
１．５ｍＭのＮａ２ＣＯ３゜１１＋１はそれぞれＮ
ａ０ｌｌ又はＩＩＣ／！により上の方に又は下の方に調
整された。
１．５ｍＭのＮａ２ＣＯ３゜１１＋１はそれぞれＮ
ａ０ｌｌ又はＩＩＣ／！により上の方に又は下の方に調
整された。
本発明は、高温で熱不安定性ｐＨ感受性材料を滅菌し、
そしてそれらの劣化を実質的に妨げる能力を提供するこ
とが上記結果から明らがである。その方法は簡単且つ効
果的であり、そして悪影響を与えないで多くの種類の薬
物により容易に使用され得、そして生理学的に許容され
る生成物を提供する。
そしてそれらの劣化を実質的に妨げる能力を提供するこ
とが上記結果から明らがである。その方法は簡単且つ効
果的であり、そして悪影響を与えないで多くの種類の薬
物により容易に使用され得、そして生理学的に許容され
る生成物を提供する。
前述の発明は、明確に理解するために例示的且つ測的に
いくらか詳細に記載されているけれども、特許請求の範
囲内で修飾及び変更を行なうことができる。
いくらか詳細に記載されているけれども、特許請求の範
囲内で修飾及び変更を行なうことができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、水性配合物中の熱不安定性ｐＨ感受性組成物を熱滅
菌するための方法であって： 前記組成物、約５．５よりも高いｐＨで、アミン窒素緩
衝液よりも他の生理学的に許容される緩衝液の緩衝化さ
れた水性媒体及び約５．５以下にｐＨを減じるのに十分
なＣＯ＿２を含んで成る配合物を調製し；そして 前記容器中で前記配合物を滅菌するために滅菌条件下で
前記配合物を加熱し；そして 前記配合物からＣＯ＿２を除去し； それによって前記配合物を約５．５よりも高いｐＨに平
衡化することを含んで成る方法。 ２、前記緩衝液が６〜７．５の範囲のｐＨを提供し、そ
して前記ＣＯ＿２が４〜５の範囲にそのｐＨを下げる特
許請求の範囲第１項記載の方法。 ３、前記緩衝液が有機カルボキシレート緩衝液である特
許請求の範囲第１項記載の方法。 ４、前記緩衝液がクエン酸塩である特許請求の範囲第３
項記載の方法。 ５、前記緩衝液が約５０ｍＭまでの濃度での有機カルボ
キシレート緩衝液である特許請求の範囲第１項記載の方
法。 ６、前記滅菌が約１２１℃の温度で約２０分間行なわれ
る特許請求の範囲第１項記載の方法。 ７、殺菌した放射線写真用非イオン性コントラスト媒体
配合物であって、約１５０〜４５０ｍｇＩ／ｍｌの範囲
の濃度での非イオン性ポリヨードアリールコントラスト
媒体及び約０．５〜２５ｍＭの範囲の濃度でのクエン酸
ナトリウム緩衝液を含んで成り、そして約６〜７．５の
範囲のｐＨで存在する配合物。 ８、前記コントラスト媒体が５−（Ｎ−２，３−ジヒド
ロキシプロピルアセトアミド）−Ｎ−（２−ヒドロキシ
エチル）、Ｎ′−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−
２，４，５−トリヨードイソフタルジアミドである特許
請求の範囲第７項記載の配合物。 ９、前記配合物が約２〜２０ｍＮの範囲でナトリウムイ
オン濃度を有する特許請求の範囲第７項記載の配合物。 １０、約０．５〜１．５ｍＭの範囲の濃度で生理学的に
許容されるキレート剤をさらに含んで成る特許請求の範
囲第７項記載の配合物。
Applications Claiming Priority (2)
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| US07/011,016 US4863714A (en) | 1987-02-05 | 1987-02-05 | Sterilization of compositions of limited stability |
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|---|---|
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| JPH0667855B2 JPH0667855B2 (ja) | 1994-08-31 |
Family
ID=21748489
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63022941A Expired - Lifetime JPH0667855B2 (ja) | 1987-02-05 | 1988-02-04 | 制限された安定性を有する組成物の滅菌法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4863714A (ja) |
| EP (1) | EP0278674B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0667855B2 (ja) |
| AT (1) | ATE79279T1 (ja) |
| AU (1) | AU607461B2 (ja) |
| CA (1) | CA1300005C (ja) |
| DE (1) | DE3873553T2 (ja) |
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Cited By (3)
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| JP2008212695A (ja) * | 1995-03-23 | 2008-09-18 | Baxter Internatl Inc | 溶液の製造および保存方法 |
| JPWO2008146731A1 (ja) * | 2007-05-25 | 2010-08-19 | 味の素株式会社 | 末梢静脈投与用輸液の製造方法 |
| JP2013522344A (ja) * | 2010-03-23 | 2013-06-13 | ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ | 安定化ｘ線診断用組成物の製法 |
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| GB2031405B (en) * | 1978-07-04 | 1983-06-15 | Nyegaard & Co As | Process for the preparation of a sterile injectable physiologically acceptable solution of an x-ray contrast agent and solutions of the x-ray contrast agent and a buffer |
| FR2571367B1 (fr) * | 1984-10-09 | 1987-02-13 | Guerbet Sa | Composes triaminobenzeniques iodes et/ou bromes, leur procede de preparation et leur application dans des produits de contraste |
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-
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-
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-
1992
- 1992-10-29 GR GR920402432T patent/GR3006111T3/el unknown
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