JPH01221361A - ピペラジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規かつ医薬として有用なピペラジン化合物
またはその医薬上許容しうる酸付加塩に関する。

〔従来の技術・発明が解決しようとする課題〕現在に至
るまで、不安神経症、精神分裂病、繰病などの治療のた
めに多（の向精神薬が開発されできているが、これら薬
物の大多数は連続投与などにより、種々の副作用（過度
の鎮静、耽溺性ジスキネシア、パーキンソン氏病など）
を生じ十分に満足のゆくものではなかった。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、この点に鑑み、副作用の少ない向精神薬
の開発を目指し鋭意研究を重ねた結果、本発明を完成す
るに至った。

すなわち、本発明は一般式 ％式％ で表わされるピペラジン化合物またはその医薬上許容さ
れうる酸付加塩に関する。

〔式中、Ａｒはアリールまたはヘテロアリールを、Ａは
−Ｃ○−または−ＣＨ（ＯＨ）−を、Ｒは水素、低級ア
ルキル、了り−ル、ヘテロアリール、アラルキル、アシ
ル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイルまた
はＮ−アリールカルバモイルを、ｎは１〜３の整数を示
す。〕 本明細書において、低級アルキルとは炭素数１〜４個の
直鎖または分枝鎖状のアルキルであって、たとえば、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、第３級ブチルなどがあげられ、アリールとはフ
ェニル、ナフチルまたは芳香族環上にハロゲン（塩素、
臭素、ヨウ素、フッ素）、低級アルキル、低級アルコキ
シ（炭素数１〜４個の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ
であって、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ
、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブ
トキシなど）、水酸基、トリフルオロメチル、シアノ、
ニトロおよびアミノから選ばれる置換基を少な（とも１
個有しているフェニル、ナフチルなどであり、アラルキ
ルとはベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、
フェニルブチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、ナ
フチルプロピル、ナフチルブチルまたは芳香族環上にハ
ロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、水酸基、トリ
フルオロメチル、シアノ、ニトロおよびアミノから選ば
れる置換基を少なくとも１個有しているベンジル、フェ
ニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、ナフ
チルメチル、ナフチルエチル、ナフチルプロピル、ナフ
チルブチルなどであり、ヘテロアリールとは、ピリジル
、ピリミジニル、チエニル、フリルまたは環上にハロゲ
ン、低級アルキル、低級アルコキシ、水酸基、トリフル
オロメチル、シアノ、ニトロおよびアミノから選ばれる
置換基を少なくとも１個有しているピリジル、ピリミジ
ニル、チエニル、フリルなどであり、アシルとは、アセ
チル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、ベンゾイ
ル、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニ
ルブチリルまたはフェニル核上にハロゲン、低級アルキ
ルおよび低級アルコキシから選ばれる置換基を少なくと
も１個有しているベンゾイル、フェニルアセチル、フェ
ニルプロピオニル、フェニルブチリルなどである。

本発明の一般式（りの化合物の医薬上許容されうる酸付
加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸
塩などの無機酸塩およびマレイゾ酸塩、フマール酸塩、
クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩があげら
れる。また、水和物も本発明に包含される。

一般式（１）の化合物は１個または２個のキラル炭素が
存在し、ラセミ混合物あるいはジアステレオマー混合物
として得られるが、本発明にはこれら混合物のほか、そ
れぞれの光学異性体も包含されるものである。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、たとえば−最大 ％式％ 〔式中、Ｘはハロゲンおよびアルコールの反応性誘導体
（パラトルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオ
キシなど）を示し、その他の記号は前記と同義である。

〕 で表わされる化合物と一般式 （式中、Ａｒは前記と同義である。） で表わされる化合物を反応させることにより製造するこ
とができる。

反応は通常適当な溶媒中、脱酸剤を用い室温から使用溶
媒の還流下、１〜２４時間加熱することにより行なわれ
る。溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロ
ピルアルコール、ベンゼン、トルエン、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドなど反応を阻害しない溶媒を、単一また
は組み合わせて用いることができ、脱酸剤としては炭酸
カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ピ
リジンなどから適宜選択することができる。

−船式（Ｉ）の化合物のうち、Ａが−ＣＯ−で、ｎが３
である化合物は、−最大 ％式％ （式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる化
合物と一般式（Ｉ［［）で表わされる化合物を縮合させ
、さらに加水分解反応に付すことにより製造することが
できる。

反応は通常適当な溶媒中、脱酸剤の存在下室温から使用
溶媒の還流下で、縮合させた後、酸の存在下、室温から
１００℃で数分から数時間加水分解反応することにより
行なわれる。用いる溶媒と脱酸剤は前記と同様であり、
加水分解反応に用いられる酸としては塩酸、硫酸、パラ
トルエンスルホン酸などがあげられる。

一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ａが−ＣＨ（ＯＨ）　−
である化合物は、−船人（１）の化合物のうち、Ａが−
Ｃ〇−の化合物を還元反応に付すことによっても製造す
ることができる。

還元反応は通常適当な溶媒中、還元剤を用い０〜１００
℃で数分から数時間で進行する。

溶媒としては、たとえば、メタノール、エタノール、イ
ソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの反応を阻害し
ない溶媒はいずれも使用できる。還元剤としては、水素
化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムな
どの金属錯水素化物が用いられる。還元反応はパラジウ
ム炭素、ラネーニッケルなどを触媒とした接触還元など
により行なうこともできる。

一般式（１）の化合物のうちＲが低級アルキル、アラル
キル、アリール、ヘテロアリールの化合物は、−最大（
１）の化合物のうちＲが水素である化合物と一般式 ％式％（） （式中、Ｒ２は低級アルキル、アラルキル、アリール、
ヘテロアリールを、Ｙはハロゲンを示す。）で表わされ
る化合物とを反応させることにより製造することができ
る。

反応は通常適当な溶媒中、塩基の存在下、冷時あるいは
使用溶媒の還流下、１〜２４時間行なわれる。溶媒とし
てはメタノール、エタノール、アセトン、メチルエチル
ケトン、ベンゼン、トルエン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド、ヘキサメチルホスホルアミド、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンなどから適宜選択することができる。

塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリ
ウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド、水素化ナトリウムなどから適宜選択
することができる。

一般式（りの化合物のうち、Ｒがアシルの化合物は、−
最大（１）の化合物のうちＲが水素である化合物をアシ
ル化反応に付すことにより製造することができる。

反応は通常適当な溶媒中、脱酸剤の存在下、冷時あるい
は使用溶媒の還流下、１〜２４時間行なわれる。用いら
れるアシル化剤としては、低級アルカノイルハライド（
ここで、低級アルカノイルとは炭素数２〜５個のアルカ
ノイルを意味する）、アリールカルボニルハライド、ア
ラルキルカルボニルハライドがあげられる。溶媒として
は、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロ
フラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなど反応を阻害
しない溶媒はいずれも使用できる。脱酸剤としては、ト
リエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウムなどから適宜
選択することができる。

−以下余白一 −最大（，１）の化合物のうち、Ｒがカルバモイル、Ｎ
−低級アルキルカルバモイル、Ｎ−アリールカルバモイ
ルである化合物は、−最大（Ｉ）の化合物のうちＲが水
素である化合物とイソシアネート、低級アルキルイソシ
アネートまたはアリールイソシアネートと反応させるこ
とにより製造することができる。

反応は適当な溶媒中、冷時あるいは使用溶媒の還流下、
１〜２４時間行なう。溶媒としては、クロロホルム、ベ
ンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミドなど反応を阻害しない溶媒はいずれも
使用できる。

かくして得られた本発明の一般式（１）の化合物は、再
結晶法、クロマト法などの常法を単独または適宜組み合
わせることにより単離精製することができる。さらに、
−最大（Ｈの化合物においてキラル炭素が存在する場合
には、通常ラセミ混合物あるいはジアステレオマー混合
物として製造されるが、これらは分別結晶、クロマトグ
ラフィーなどの常法により光学異性体に光学分割するこ
とができる。また、光学活性な原料化合物を用いて光学
異性体を製造することもできる。

本発明の一般式（１）の化合物は塩酸、臭化水素酸、硫
酸、リン酸などの無機酸またはマレイン酸、フマール酸
、クエン酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸などの有機酸と常法により処理す
ることにより、前記した医薬上許容される酸付加塩とす
ることができる。

実施例中に記載されている以外の本発明の好ましい化合
物として、特に下記のものが挙げられる。

◎　５−　（４−（（４−フェニルピペラジン−１−イ
ル）アセチル）フェニル）−１−（２−ピリジル）ピロ
リジン−２−オン ◎　１−エチル−５−（４−（（４−フェニルピペラジ
ン−１−イル）アセチル）フェニル〕ピロリジンー２−
オン ◎　１−アセチル−５−（４−（（４−フェニルピペラ
ジン−１−イル）アセチル）フェニル〕ピロリジンー２
−オン ◎　１−（２−フェニルエチル）−５−（４−（（４−
フェニルピペラジン−１−イル）アセチル）フェニル〕
ピロリジンー２−オン ◎　１−ベンゾイル−５−（４−（（４−フェニルピペ
ラジン−１−イル）アセチル）フェニル〕ピロリジンー
２−オン ◎　５−　（４−（１−ヒドロキシ−２−（４−フェニ
ルピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）−１−（
２−ピリジル）ピロリジン−２−オン◎　ｌ−エチル−
５−（４−、（１−ヒドロキシ−２−（４−フェニルピ
ペラジン−１−イル）エチル）フェニル〕ピロリジンー
２−オン ◎　ｌ−アセチル−５−［４−（１−ヒドロキシ−２−
（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチル）フヱニ
ル］ピロリジンー２−オン〔作用および発明の効果〕 本発明化合物は自発運動抑制作用、抗アポモルヒネ作用
、メタンフェタミン拮抗作用、テトラベナジン誘発眼瞼
下垂増強作用などの抗精神病薬として必要な薬理作用を
有するほかに、特にセロトニンで誘発したｈｅａｄ−ｔ
ｗｉｃｈに対し、強い抑制作用を示した。またトリチウ
ムラベルしたリガンドを用い、受容体に対する親和性を
測定したところドーパミン、ノルエピネフィリン受容体
に対するよりもセロトニン受容体に高い親和性を示した
。さらに、錐体外路系副作用を知る上での指標となるラ
ットのカタレプシー惹起作用を検討したところ非常に弱
い作用を示したことから、本発明化合物は錐体外路系副
作用の少ない抗精神病薬として有用であり、同時に、５
−ＨＴＡ受容体に対する親和性が高く抗不安活性も示す
ことから、非ベンゾジアゼピン型の抗不安薬としても有
用である。

本発明の化合物を医薬として用いる場合、通常、担体、
賦形剤、希釈剤、溶解補助剤などと混合して錠剤、散荊
、顆粒剤、カプセル剤、注射剤、点滴用剤などの形態で
患者に安全に投与されうる。

投与量は患者の症状、体重、年齢などにより変わりうる
が、通常成人１日当り１〜５００■の範囲で、かつ１日
１回または数回に分けて投与される。

〔実施例〕

以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発
明はこれらに限定されるものではない。

実施例１ ５−（４−クロロアセチルフェニル）ピロリジン−２−
オン２３．８ｇ、１−フェニルピペラジン・２４ｇおよ
びトリエチルアミン１５＋＋＋１をエタノール２００ａ
＋１に溶かし、５時間加熱還流する０反応終了後、溶媒
を減圧上留去し、残香をクロロホルムに溶かし水洗後、
硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧上留去する。

得られた残香をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製後、エタノールから再結晶すると、融点２２１〜
２２３℃の５−　（４−（（４−フェニルピペラジン−
１−イル）アセチル）フェニル〕ピロリジンー２−オン
２０ｇが得られる。

実施例２ ５−　（４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）
アセチル）フェニル〕ピロリジンー２−オン５ｇのメタ
ノール５０１溶液を水冷し、攪拌下２０℃以下で水素化
ホウ素ナトリウム１ｇを少しづつ加える。さらに室温に
て５時間攪拌した後、減圧上溶媒を留去する。残香に水
を加えクロロホルムで抽出し、クロロホルム層を水洗後
、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧上溶媒を留去する。残
香をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製後メタノー
ルから再結晶すると、融点１７２〜１７４℃の５−　（
４−（１−ヒドロキシ−２−（４−フェニルピペラジン
−１−イル）エチル）フェニル〕ピロリジンー２−オン
２．５ｇが得られる。

実施例３ ５−　（４−（１，１−エチレンジオキシ−４−クロロ
ブチル）フェニル〕ピロリジンー２−オン４．３ｇ、１
−（４−フルオロフェニル）ピペラジン３ｇ、トルエン
３０ｍ１．、Ｎ、　Ｎ−ジメチルホＪレムアミド３０ｍ
１の溶液に炭酸カリウム３ｇを加え、攪拌下８時間加熱
還流する。反応終了後、反応液に水を加えトルエン層を
分取し、水洗後、希塩酸で抽出する。塩酸層を６０℃で
１時間加温した後、炭酸カリウムを加えアルカリ性とす
る。分離した油状物を酢酸エチルに溶かし水洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧上溶媒を留去する。残香を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製後、得ら
れた結晶をイソプロピルアルコールから再結晶すると、
融点１４７〜１４８℃の５−　（４−（４−（４−（４
−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチリル
）フェニル〕ピロリジンー２−オン０．９ｇが得られる
。

実施例４ ５−　［４−（（４−（２−ピリミジニル）ピペラジン
−１−イル）アセチル）フェニル〕ピロリジンー２−オ
ン２．５ｇのトルエン５０−１溶液中にエチルイソシア
ネート１＋＊Ｉを加え１０時間加熱還流する０反応終了
後、減圧上溶媒を留去し、得られた結晶をエタノールか
ら再結晶すると、融点１６２〜１６３℃の１−エチルカ
ルバモイル−５−（４−（（４−（２−ピリミジニル）
ピペラジン−１−イル）アセチル）フェニル〕ピロリジ
ンー２−オン２．５ｇが得られる。

実施例５ 実施例１の１−フェニルピペラジンの代わりに１−（３
−）リフルオロメチルフェニル）ピペラジン、１−（２
−ピリミジニル）ピペラジン、Ｉ−（２−メトキシフェ
ニル）ピペラジンまたは１−（３−クロロフェニル）ピ
ペラジンを用いて実施例１と同様の方法により反応を実
施すると、それぞれ５−　（４−（（４−（３−）リフ
ルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）アセチ
ル）フェニル〕ピロリジンー２−オン（融点１７３〜１
７４℃）　、５−　（４−（（４−（２−ピリミジニル
）ピペラジン−１−イル）アセチル）フェニル）ピロリ
ジン−２−オン（融点１８８〜１８９℃）　、５−　（
４−（（４−（２−メトキシフエニル）ピペラジン−１
−イル）アセチル）フェニル〕ピロリジンー２−オン（
融点１７７〜１７９℃）または５−　（４−（（４−（
３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）アセチル
）フェニル〕ピロリジンー２−オン（融点２２８〜２３
０℃　）が得られる。

実施例６ 実施例２の５−　（４−（（４−フェニルピペラジン−
１−イル）アセチル）フェニル〕ピロリジンー２−オン
の代わりに、５−　（４−（（４−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）アセチル）フ
ェニル〕ピロリジンー２−オン、５−（４−（（４−（
２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル）アセチル）
フェニル〕ピロリジンー２−オン、５−　（４−（（４
−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ア
セチル）フェニル〕ピロリジンー２−オン、または５−
　（４−（（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−
１−イル）アセチル）フェニル〕ピロリジンー２−オン
を用いて実施例２と同様の方法により反応を実施すると
、それぞれ（４−（１−ヒドロキシ−２−（４−（３−
）リフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）
エチル）フェニル〕ピロリジンー２−オン１点１３８〜
１３９℃）　、５−　（４−（１−ヒドロキシ−２−（
４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル）エチ
ル）フェニル〕ピロリジンー２−オン（融点１５６〜１
５８℃）、５−　［４−（１−ヒドロキシ−２−（４−
（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチ
ル）フェニル〕ピロリジンー２−オン（融点１８２〜１
８４℃）または５−（４−（１−ヒドロキシ−２−（４
−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチ
ル）フェニル〕ピロリジンー２−オン（融点１６５〜１
６６℃）が得られる。

実施例７ ５−　（４−（３−（４−フェニルピペラジン−１−イ
ル）プロピオニル）フェニル〕ピロリジンー２−オン５
ｇ１１−フェニルピペラジン４ｇ。

Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５０＋＋＋１．）ルエン
５０ａ＋１および炭酸カリウム３．５ｇの混合液を８時
間攪拌下、９０〜１００℃に加熱する０反応終了後、反
応液に水を加えトルエン層を分取し、水洗後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧上溶媒を留去する。残香をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、これを塩
酸塩とした後、イソプロピルアルコールから再結晶する
と、融点１９１〜１９３℃（分解）の５−（４−（３−
（４−フェニルピペラジン−１−イル゛）プロピオニル
）フェニル〕ピロリジンー２−オン・塩酸塩３．４　ｇ
　カ得られる。

実施例８ 実施例７の１−フェニルピペラジンの代わりに１−（２
−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（２，３−ジメ
チルフェニル）ピペラジンまたは１−（３−）リフルオ
ロメチルフェニル）ピペラジンを用いて実施例７と同様
の方法にて反応を実施すると、それぞれ５−　（４−（
３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−
イル）プロピオニル）フェニル〕ピロリジンー２−オン
（融点１４４〜１４７℃）　、５−　（４−（３−（４
−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル
）プロピオニル）フェニル〕ピロリジンー２−オン・塩
酸塩〔融点２４０〜２４２℃（分解）〕または５−　（
４−（３−（４−（３−）リフルオロメチルフェニル）
ピペラジン−１−イル）プロピオニル）フェニル〕ピロ
リジンー２−オンが得られる。

実施例９ 実施例２の５−　（４−（（４−フェニルピペラジン−
１−イル）アセチル）フェニル〕ピロリジンー２−オン
の代わりに、５−　（４−（３−（４−フェニルピペラ
ジン−１−イル）プロピオニル）フェニル〕ピロリジン
ー２−オンまたは５−〔４−（３−（４−（２−メトキ
シフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピオニル）フ
ヱニル〕ピロワジン−２−オンを用いて実施例２と同様
の方法により反応を実施すると、それぞれ５−（４−（
１−ヒドロキシ−３−（４−フェニルピペラジン−１−
イル）プロピル）フェニル〕ピロリジンー２−オン・フ
マール酸塩〔融点１９９〜２００℃（分解）〕または５
−　（４−（１−ヒドロキシ−３−（４−（２−メトキ
シフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）フェニ
ル〕ピロリジン＝２−オン〔融点１２７〜１３０℃（分
解）〕が得られる。

実施例１０ 実ＪＩ４Ｍ３の１−（４−フルオロフェニル）ピペラジ
ンの代わりに１−（３−トリフルオロメチルフェニル）
ピペラジン、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
または１−（２−ピリミジニル）ピペラジンを用いて実
施例３と同様の方法にて反応を実施すると、それぞれ５
−　（４−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）ピペラジン−１−イル）ブチリル）フェニル〕ピ
ロリジンー２−オン・塩酸塩・１水和物（融点１１０〜
１１５℃）　、５−　（４−（４−（４−（２−メトキ
シフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチリル）フェニ
ル〕ピロリジンー２−オン・２塩酸塩・１水和物〔融点
２１４〜２１５℃（分解）〕または５−　（，４−（４
−（４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル）
ブチリル）フェニル〕ピロリジンー２−オンが得られる
。

実施例１１ 実施例２の５−　（４−（（４−フェニルピペラジン−
１−イル）アセチル）フェニル〕ピロリジンー２−オン
の代わりに５−　（４−（４−（４−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチリル）
フェニル〕ピロリジンー２−オンまたは５−　（４−（
４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−
イル）ブチリル）フェニル〕ピロリジンー２−オンを用
いて実施例２と同様の方法により反応を実施すると、そ
れぞれ５−（４−（１−ヒドロキシ−４−（４−（３−
トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）
ブチル）フェニル〕ピロリジンー２−オン・フマール酸
塩１！点１０６〜１１２℃）または５−　（４−（１−
ヒドロキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペ
ラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕ピロリジンー２
−オンが得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるピペラジン化合物またはその医薬上許容さ
   れうる酸付加塩。 〔式中、Ａｒはアリールまたはヘテロアリールを、Ａは
   −ＣＯ−または−ＣＨ（ＯＨ）−を、Ｒは水素、低級ア
   ルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アシ
   ル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイルまた
   はＮ−アリールカルバモイルを、ｎは１〜３の整数を示
   す。〕