JPH01221365A - 化合物の新規な製造方法 - Google Patents
化合物の新規な製造方法Info
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- JPH01221365A JPH01221365A JP63320810A JP32081088A JPH01221365A JP H01221365 A JPH01221365 A JP H01221365A JP 63320810 A JP63320810 A JP 63320810A JP 32081088 A JP32081088 A JP 32081088A JP H01221365 A JPH01221365 A JP H01221365A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
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- Catalysts (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔窪東上の利用分野〕
本発明は、医薬品の製造用中間体として有用な化合物の
製法に関する。
製法に関する。
式（１）の化合物１−メチルインダゾール−３−カルボ
ン酸： は欧州特許第２００４４４号（Ｂｅｅｃｈａｍ Ｇｒｏ
ｕｐｐ、１．ｅ、 ）に記載されるような１−メチル
インダゾリルアザビシクロエステル類またはアミド類、
特に化合物Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アザビシク
ロ〔３．３．１〕ノン−３−イル）−１−メチルインダ
ゾール−３−カルボキサミドおよびＢＲＬ４３６９４Ａ
と称するその塩酸塩の製造において有用な中間体である
。
ン酸： は欧州特許第２００４４４号（Ｂｅｅｃｈａｍ Ｇｒｏ
ｕｐｐ、１．ｅ、 ）に記載されるような１−メチル
インダゾリルアザビシクロエステル類またはアミド類、
特に化合物Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アザビシク
ロ〔３．３．１〕ノン−３−イル）−１−メチルインダ
ゾール−３−カルボキサミドおよびＢＲＬ４３６９４Ａ
と称するその塩酸塩の製造において有用な中間体である
。
この化合物の製造に関する文献、
Ｋ、Ｖ、Ａｕｗｅｒｇ ａｎｄ Ｒ，Ｄｅｒｅｓｓｅｒ
： Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、 １９１９５２ 、１３４０
は式（Ｉｔ）の化合物：のメチル化を報告しており、こ
の方法は１位ま、たけ２位のいずれかにメチル基を含む
２種類の生成物のほぼ等しい混合物をもたらす。その後
、これらの生成物の混合物はクロマトグラフ法での分離
を余儀なくされ、さらに必要とされる１−メチルエステ
ルは式（１）の化合物を得るために加水分解されねばな
らない。
： Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、 １９１９５２ 、１３４０
は式（Ｉｔ）の化合物：のメチル化を報告しており、こ
の方法は１位ま、たけ２位のいずれかにメチル基を含む
２種類の生成物のほぼ等しい混合物をもたらす。その後
、これらの生成物の混合物はクロマトグラフ法での分離
を余儀なくされ、さらに必要とされる１−メチルエステ
ルは式（１）の化合物を得るために加水分解されねばな
らない。
式（ｌｉｔ）の化合物：
のメチル化を必要とする別法が
Ｖ、Ｒｏｕｓｓｅａｕ ａｎｄ ＨｌＧ、Ｌｉｎｄｗａ
ｌｌ ＪＡＣ８１９５０、７２。
ｌｌ ＪＡＣ８１９５０、７２。
３０４７に記載されているが、この方法もまた異性体の
混合物をもたらし、その後の加水分解工程を必要とする
。
混合物をもたらし、その後の加水分解工程を必要とする
。
高い収率の一段階法が今や開発され、この方法は生成物
の混合物を分離する必要性を排除するものである。
の混合物を分離する必要性を排除するものである。
従って、本発明はメチル化削と式（Ｆ／）の化合物：ト
ラ、 アルカリ金属アルコキシド
な溶解させた極性溶媒中で反応させることから成る式（
１）の化合物： Ｍｅ （１＞ の製法を提供する。
ラ、 アルカリ金属アルコキシド
な溶解させた極性溶媒中で反応させることから成る式（
１）の化合物： Ｍｅ （１＞ の製法を提供する。
メチル化削の適当な例にはジメチル硫酸およびヨードメ
タンまたは式ＣＨｓＸ （ここでＸはメシレートまた
はトシレートのような離脱基である）の別の化合物が含
まれる。一般に、約１モル当量が用いられる。
タンまたは式ＣＨｓＸ （ここでＸはメシレートまた
はトシレートのような離脱基である）の別の化合物が含
まれる。一般に、約１モル当量が用いられる。
溶媒の適当な例には低１級アルカノール、例えばエタノ
ール、ｎ−およびイソ−プロパノール、ｎ−イソ−１鴛
−およびｔｅｒｔ−ブタノール；またはジメチルホルム
アミドやジメチルスルホキシドが含まれる。好ましくは
、溶媒はイソ−プロパノール（２−プロパノール）であ
る。
ール、ｎ−およびイソ−プロパノール、ｎ−イソ−１鴛
−およびｔｅｒｔ−ブタノール；またはジメチルホルム
アミドやジメチルスルホキシドが含まれる。好ましくは
、溶媒はイソ−プロパノール（２−プロパノール）であ
る。
アルカリ金属は適当にはリチウム、ナトリウムまたはカ
リウムであり得、好ましくはナトリウムである。アルコ
ギシドは通常アルカリ金属と低級アルカノール溶媒との
反応によってその場で形成される。一般に、２モル当量
のアルカリ金属が用いられる。
リウムであり得、好ましくはナトリウムである。アルコ
ギシドは通常アルカリ金属と低級アルカノール溶媒との
反応によってその場で形成される。一般に、２モル当量
のアルカリ金属が用いられる。
酸素を含む雰囲気中でのアルカリ金属の反応性ゆえに、
この反応は不活性雰囲気中で、一般には窒素下で、行わ
れる。
この反応は不活性雰囲気中で、一般には窒素下で、行わ
れる。
この反応は通常速流下で行われる。
初めに１アルカリ金属によって式（ｆ’／）の化合物の
Ｎ−およびＣＯＯ−ジアニオンが形成されることにより
反応が起こる。その後、ジアニオンはメチル化剤によっ
て式（１）の化合物へ転化される。
Ｎ−およびＣＯＯ−ジアニオンが形成されることにより
反応が起こる。その後、ジアニオンはメチル化剤によっ
て式（１）の化合物へ転化される。
好ましくは、ジアニオンを形成するための初期反応は、
ナトリウムを用いる場合、１〜２時間（通常約１Σ時間
）進行させる。メチル化剤とのその後の反応時間はその
反応性に左右されるが、通常ジメチル硫酸やヨードメタ
ンを用いる場合、約３時間で十分である。
ナトリウムを用いる場合、１〜２時間（通常約１Σ時間
）進行させる。メチル化剤とのその後の反応時間はその
反応性に左右されるが、通常ジメチル硫酸やヨードメタ
ンを用いる場合、約３時間で十分である。
上記方法は式（１）の化合物の大規模製造に適している
。
。
以下の実施例は本発明を例示するためのものである。
〔実施例〕
窒素雰囲気下で還流しなから２−プロパノール１００耐
に金属ナトリウム（０，２モル）を少しずつ加えた。す
べてのナトリウムが溶解したとき、その攪拌溶液にイン
ダゾール−３−カルボン酸（０，１モル）を加え、還流
をさらに１．５時間続けた。その後、２−プロパノール
２０ｄ中のジメチル硫酸またはヨードメタン（０，１モ
ル）の溶液を１時間にわたって加え、還流をさらに３時
間続けた。
に金属ナトリウム（０，２モル）を少しずつ加えた。す
べてのナトリウムが溶解したとき、その攪拌溶液にイン
ダゾール−３−カルボン酸（０，１モル）を加え、還流
をさらに１．５時間続けた。その後、２−プロパノール
２０ｄ中のジメチル硫酸またはヨードメタン（０，１モ
ル）の溶液を１時間にわたって加え、還流をさらに３時
間続けた。
この懸濁液を一晩冷却させた。その抜水を加え、２−プ
ロパノールを減圧下で除去した。得られた溶液を酢酸エ
チルで洗った。この水溶液にジエチルエーテルｔ ？、
： ハ４−メチルー２−ペンタノンを加え、わずかに過
剰の塩酸を加えながらこの混合物を激しく攪拌した。固
体生成物を濾過により集め、水で洗い、乾燥した（収率
：８５〜９０チ］。
ロパノールを減圧下で除去した。得られた溶液を酢酸エ
チルで洗った。この水溶液にジエチルエーテルｔ ？、
： ハ４−メチルー２−ペンタノンを加え、わずかに過
剰の塩酸を加えながらこの混合物を激しく攪拌した。固
体生成物を濾過により集め、水で洗い、乾燥した（収率
：８５〜９０チ］。
Claims (8)
- （１）式（IV）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） とメチル化剤とを、アルカリ 金属アルコキシドを溶解させた極性溶媒中で反応させる
ことから成る式（ I ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） を製造する方法。 - （２）メチル化剤はジメチル硫酸またはヨードメタンで
ある請求項１記載の方法。 - （３）極性溶媒は低級アルカノールである請求項１記載
の方法。 - （４）溶媒は２−プロパノールである請求項１記載の方
法。 - （５）アルカリ金属と低級アルカノール溶媒との反応に
よつてアルカリ金属アルコキシドをその場で形成させる
請求項３または４記載の方法。 - （６）アルカリ金属はナトリウムである請求項５記載の
方法。 - （７）請求項１の方法またはその明らかな化学的均等方
法によつて製造された１−メチルインダゾール−３−カ
ルボン酸。 - （８）Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アザビシクロ〔
３．３．１〕ノン−３−イル）−１−メチル−インダゾ
ール−３−カルボキサミドの製造において使用するため
の、請求項７記載の１−メチルインダゾール−３−カル
ボン酸。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878729801A GB8729801D0 (en) | 1987-12-22 | 1987-12-22 | Novel process |
| GB8729801 | 1987-12-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01221365A true JPH01221365A (ja) | 1989-09-04 |
| JP2668570B2 JP2668570B2 (ja) | 1997-10-27 |
Family
ID=10628827
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63320810A Expired - Lifetime JP2668570B2 (ja) | 1987-12-22 | 1988-12-21 | 化合物の新規な製造方法 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0323105B1 (ja) |
| JP (1) | JP2668570B2 (ja) |
| KR (1) | KR970002873B1 (ja) |
| AT (1) | ATE185802T1 (ja) |
| AU (1) | AU614566B2 (ja) |
| CA (1) | CA1336713C (ja) |
| DE (1) | DE3856371T2 (ja) |
| DK (1) | DK170930B1 (ja) |
| ES (1) | ES2137151T3 (ja) |
| GB (1) | GB8729801D0 (ja) |
| GR (1) | GR3031922T3 (ja) |
| NZ (1) | NZ227403A (ja) |
| PT (1) | PT89261B (ja) |
| ZA (1) | ZA889475B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| US5171862A (en) * | 1989-05-11 | 1992-12-15 | Pfizer Inc. | Process and indazole intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof |
| GB9502583D0 (en) * | 1995-02-10 | 1995-03-29 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| KR100424341B1 (ko) * | 2001-10-23 | 2004-03-24 | 하나제약 주식회사 | 1-메틸인다졸-3-카르복실산의 제조방법 |
| US7060841B2 (en) | 2003-06-03 | 2006-06-13 | Chemagis Ltd. | Process for preparing 1-methylindazole-3-carboxylic acid |
| CN101774971B (zh) * | 2010-02-10 | 2011-07-27 | 山东众诚药业股份有限公司 | 高纯度1-甲基吲唑-3-羧酸的生产方法 |
| CN103319396A (zh) * | 2012-03-21 | 2013-09-25 | 黑龙江福和华星制药集团股份有限公司 | 一种1-甲基吲哚-3-羧酸的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4881858A (ja) * | 1972-02-07 | 1973-11-01 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1948793A1 (de) * | 1969-09-26 | 1971-04-01 | Rhein Chemie Rheinau Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 4,5,6,7-Tetrahydroindazolen |
-
1987
- 1987-12-22 GB GB878729801A patent/GB8729801D0/en active Pending
-
1988
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