JPH0122277B2 - - Google Patents

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JPH0122277B2
JPH0122277B2 JP55015618A JP1561880A JPH0122277B2 JP H0122277 B2 JPH0122277 B2 JP H0122277B2 JP 55015618 A JP55015618 A JP 55015618A JP 1561880 A JP1561880 A JP 1561880A JP H0122277 B2 JPH0122277 B2 JP H0122277B2
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dimethyl
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JP55015618A
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Eru Benwaen Kureiku
Mon Ran Giien
Eritsuku Nisooru
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Symphar SA
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Publication date
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Description

【発明の詳細な説明】
この発明は、ジホスホナート誘導体に関するも
のである。更に詳しく言えば、この発明は、フエ
ニルアルキル―ジホスホナート及びフエノキシア
ルキル―ジホスホナート、並びに前記ホスホナー
トを人の心臓血管病の治療剤として含有するアテ
ローム性動脈硬化防止用調製薬に関するものであ
る。 過去数年にわたつて、冠心臓保護についての研
究がクロフイブレート（clofibrate）のような通
常の脂質代謝促進剤を用いて行われている。更に
近年になつて、これらの研究の結果は、問題の化
合物の治療学上の効果を示した（例えば、New
Engl.J.Med.296，1185―1190，1970；
Atheorosclrosis Rev.2，113―153，1977；The
Dancet8100，1131―1132，1978；及びBrit.Med.
J.6152，1585，1978参照）。 今日では、通常の脂質体謝促進剤の場合のよう
に血中においてばかりでなく組織中のコレステロ
ール含量を直接減少させる迅速で効果的な活性を
有する化合物を使用することが望まれている。 従つて、本発明者等は、ジホスホノ化合物につ
いて研究を行い、一般式（）で示されるジホス
ホナート類が、アテローム性動脈硬化防止剤とし
ての顕著な活性を有し、かつリポ蛋白質の形を高
密度リポ蛋白質となるように変えて、種々の組織
のコレステロールを除去する能力を有することを
見出した。 組織からコレステロールを除去するこの能力
は、式（）の化合物が、異常なコレステロール
の合成、代謝及び沈着により引起こされるか、又
はそれらに起因する病気に使用できることを示し
ている。例えば、一般に、動脈壁内のコレステロ
ール沈着に関係する心臓血管病（粉瘤）、皮下組
織内の家族性高コレステロール血症及びコレステ
ロール沈着（黄色腫症）、胆石（沈積したコレス
テロール）、コレステロール代謝が損われている
ガン組織、及びコレステロール過多過敏性血小板
による血栓症（Shattil，S.J.等、The Journal
of Clinical Investigation 55，636―643，1975）
等がある。 コレステロールはステロイドホルモン類（男性
ホルモン、女性ホルモン及びコルチコステロイド
類）の先駆体であるから、そのホルモン類の異常
な合成を前記の化合物を用いて制御する必要があ
る。前述した分野にホスホナート類を用いること
の可能性は研究中である。下記の式（） で示される、ある種の化合物は更に低血糖剤活性
をも示す。 上記の式（）において、ＸはＨ又はOHであ
り、Ｒ及びR′は等しいか又は異なるものであつ
て、各々Ｈ，CH3又はC2H5であり、ｍは０又は
１であり、そしてＡは下記の各式
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】 （式中、ｎは１〜６の整数であり、ＹはＨ，
CH3，OCH3又はClである。）からなる基から選
択されるものである。 上記式（）の化合物の内のいくつかは公知で
ある。すなわち、テトラメチルおよびテトラエチ
ルフエニルホスホナート―ホスフエートは、A.
N.Pudovik等の「Zh.Obshch.Khim，37(9)」第
2088〜2092頁（1967年）およびY.岡本の「工業
化学雑誌，71(2)」第310〜311頁（1968年）に記載
されている。又、２―フエニルエチリデン―１，
１―ジホスホン酸およびそのテトラエチルエステ
ルはS.T.Fitch等の米国特許第3518200号（モンサ
ント社）に記載されている。 上記式（）の化合物の中で、ＸがＨ又はOH
であり、ｍが０又は１であるが、但し、ｍが１の
時はＸはＨであり、ＲおよびR′は等しいか又は
異なるものであつて、各々Ｈ，CH3又はC2H5で
あり、そしてＡが下記の各式 （CH3）3C―，
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】及び
【式】 （式中、ｎは１〜６の整数であり、ＹはＨ，
CH3，OCH3又はClである。）で表わされる基か
ら選択されるものであつて、但しｍが１でありそ
してＸがＨである時は、基
【式】中のＹは CH3，OCH3又はClであり、又ｍが０でありそし
てＸがＨである時は、基
【式】 中のＹはCH3，OCH3又はClである、場合のジホ
スホナート誘導体は新規化合物である。 式（ａ） （式中、Ｒ，R′及びＡは前記と同じ意味を表
わす。） で示されるヒドロキシジホスホナート化合物は次
の図式（図式中、ＲはR′と同一であつて、CH3又
はC2H5である。）に従つて調製することができ
る。 式（ｂ） （式中、Ｒ，R′及びＡは前記と同じ意味を表
わす。） で示されるホスホノホスフアートは下記の図式
（図式中、ＲはR′と同一であつて、CH3又はC2H5
である。）に従つて調製することができる。 式（ｃ） （式中、Ｒ，R′及びＡは上記と同じ意味を表
わす。） で示されるジホスホナート化合物は下記の図式に
従つて調製することができる。 図式中、ＺはBr又はClを表わす。 本発明を式（）の化合物の調製に関する下記
の実施例１〜７によつて更に詳しく説明する。 実施例 １ テトラメチル―１―（ｐ―クロロフエニル）メ
タン―１―ヒドロキシ―１，１―ジホスホナー
ト（化合物４） （D.A.Nicholson及びH.Vaughn，Journal of
Organic Chemistry36，3843，1971，による方
法） 亜リン酸ジメチル4.40ｇ（10mmol）とジ―ｎ
―ブチルアミン0.24ｇ（2mmol）をエーテル90ml
に溶かし、得られた溶液を０℃まで冷却した。ジ
メチルｐ―クロロベンゾイルホスホナート9.96ｇ
（40mmol）（J.Am.Chem.Soc.，86，3862，1964
により調製）を、すみやかに撹拌しながら滴下し
て加えた。混合液を０℃で１時間撹拌し、ついで
過して標題化合物13.0ｇ（36mmol）を得た。 粗生成物を室温でアセト中に溶解しエーテルを
加えて沈澱させることにより精製し（アセトン：
エーテル＝３：１）、白色結晶7.9ｇ（22mmol）
を、収率（純品）55％で得た。 以下に物理的性質及び分析値等を示す。 収率（粗生成物）＝90％ 融点＝119−123℃ IR（KBr）：3260cm-1：OH 2880：脂肪族Ｃ―Ｈ 1500：芳香族Ｃ―Ｃ 1280＋1240：Ｐ＝Ｏ 1060：Ｐ―Ｏ―Ｃ MS：ｍ／ｅ＝ 360（Ｍ＋２）+：17％ 358（Ｍ）+：52％ 251（Ｍ＋２―PO3Me2）+：33％ 249（Ｍ―PO3Me2）+：100％ NMR（CDCl3）： δ＝7.90−7.30（多重線、4H）：フエニル基4.50
―4.20（三重線、1H，Ｊ＝７Hz）：重水と
の交換により除去された水酸基のＨ 3.90−3.50（多重線、12H）：メチレン基の
Ｈ 元素分析：C11H17C107P2として 計算値：Ｃ 36.84，Ｈ 4.78，Ｐ 17.27％ 実測値：Ｃ 36.81，Ｈ 4.78，Ｐ 17.26％ 構造確認のために、化合物４を相当する塩酸
塩、すなわちモノナトリウム塩（化合物10）に下
記のようにして変換した。 化合物４、3.53ｇ（10mmol）と37％塩酸15ｇ
との混合物を３時間還流した。HClとH2Oを蒸発
させると白色固体3.2ｇ（10mmol）が残留した。 融 点：192−194℃（粗生成物） 収 率：100％（粗生成物） 精製のために、ヒドロキシ―（ｐ―クロロフエ
ニル）メチレンジホスホン酸を、P.F.Pflaumer
及びJ.P.Filcik（Chemical Abstracts72，55656k，
1970）による下記の精製法に従つて、モノナトリ
ウム塩に変換した。 上記の如くして得た固体を、酢酸4.8ｇ
（80mmol）と水0.7ｇ（39mmol）との混合物に
95℃にて溶解した。次に酢酸ナトリウム―三水和
物1.36ｇ（10mmol）を徐々に加えた。嵩張つた
沈澱が殆どすぐに生成した。沈澱を別し、酢酸
臭が消失するまで多量のエーテルで洗浄した。洗
浄した沈澱物をエタノール―水（20：80）混合物
で再結晶して、１―ヒドロキシ―１―（ｐ―クロ
ロフエニル）メタン―１，１―ジホスホン酸・モ
ノナトリウム塩の白色粉末を1.94ｇ（6mmol）得
た。収率60％。 実施例 ２ テトラメチル２，２―ジメチル―２―（ｐ―ク
ロロフエノキシ）―エタン―１―ヒドロキシ―
１，１―ジホスホナート（化合物５） 〔K.D.Berlin等（Journal of Organic
Chemistry30，1265，1965）による方法、及びD.
A.NicholsonとH.Vaughrn（Journal of Organic
Chemistry36，3843，1971）による方法〕 ｐ―クロロフエノキシイソ酪酸エチルを、アル
カリ性条件で加水分解し、ついで得られた酸を塩
化チオニル中で還流する、標準的な方法でｐ―ク
ロロフエノキシイソブチリルクロリドをまず調製
した。 亜リン酸トリメチル10.6ｇ（86mmol）を、０
℃に冷却したｐ―クロロフエノキシイソブチリル
クロリド20.0ｇ（86mmol）に適下した。反応は、
塩化メチルの発生を観測することによつて確認さ
れた。減圧蒸留して、殆ど無色のジメチルｐ―ク
ロロフエノキシイソブチリルホスホナートを油状
物として19.0ｇ（62mmol）得た。 沸 点＝115−118゜／５×10-2mmHg 収 率＝72％ IR（液膜法）： 3000cm-1：脂肪族Ｃ―Ｈ 1740：Ｃ＝Ｏ 1500：芳香族Ｃ―Ｃ 1250：Ｐ＝Ｏ 1050：Ｐ―Ｏ―Ｃ 830：１，４―ジ置換フエニル 次に亜リン酸トリメチル2.86ｇ（26mmol）と
ジ―ｎ―ブチルアミン0.18ｇ（1.4mmol）とをエ
ーテル65mlに溶かした溶液を０℃に冷却し、つい
でジメチルｐ―クロロフエノキシイソブチリルホ
スホナート7.97ｇ（26mmol）を、すみやかに撹
拌しながら徐々に加えた。白色固体が殆どすぐに
生成しはじめた。反応混合液は０℃で１時間撹拌
をつづけ、次に固体を別分離した。ベンゼン―
ヘキサン（60：40）で再結晶して、白色羽毛状結
晶の標題化合物、すなわち、テトラメチル２，２
―ジメチル―２―（ｐ―クロロフエノキシ）エタ
ン―１―ヒドロキシ―１，１―ジホスホナート
7.18ｇ（17.2mmol）を得た。 融 点＝137−139℃ 収 率＝66％ IR（KBr）： 3360cm-1：OH 3000：脂肪族Ｃ―Ｈ 1500：芳香族Ｃ―Ｃ 1250＋1220：Ｐ＝Ｏ 1070：Ｐ―Ｏ―Ｃ 860：１，４―ジ置換フエニル NMR（CDCL3）： δ＝7.4−7.0（多重線、4H）：フエニル基 4.0−3.70（多重線、12H）：ホスホナート部
分に結合しているメチル基のＨ 3.6−3.4（幅広、1H）：D2Oとの交換により
除去された水酸基のＨ 1.58（一重線、6H）：分枝状メチル基のＨ 元素分析：C14H23C108P2として 計算値：Ｃ 40.45，Ｈ 5.58，Ｐ 14.90％ 実測値：Ｃ 40.29，Ｈ 5.94，Ｐ 14.93％ 実施例 ３ テトラメチル１―〔４―（4′―クロロベンゾイ
ル）―フエニル〕メタン―１―ヒドロキシ―
１，１―ジホスホナート（化合物６） 〔D.A.Nicholson及びH.Vaughn（Journal of
Organic Chemistry36，3843，1971）による方
法〕 出発原料化合物４―（4′―クロロベンゾイル）
―ベンゾイルクロリドは、G.E.RobinsonとJ.M.
Vernon（Journal of Chemical Society (C)，
2586，1970）の方法、及びE.Wertneim（Journal
of American Chemical Society 55，2540，
1933）の方法により調製した。 亜リン酸トリメチル10.9ｇ（88mmol、10％過
剰）を、融点（約100℃）の近くまで加熱した酸
塩化物22.4ｇ（80mmol）に適下した。反応は発
熱反応であり、酸塩化物の白色結晶は、相当量の
気泡を発生しながら茶色の油状物に変化した。反
応混合液を100℃で30分間撹拌した。油状物質を
静置、冷却すると、橙色固体を生じた。クロロホ
ルム―石油エーテル（60：40）混合液で再結晶
し、ジメチル４―（4′―クロロベンゾイル）ベン
ゾイルホスホナートの純品20ｇ（56.7mmol）を
得た。 融 点＝95−97゜（黄色粉末） 収 率＝71％ IR（KBr） 2960cm-1：脂肪族Ｃ―Ｈ 1665＋1650：Ｃ＝Ｏ（ベンゾイルホスホナー
トとベンゾフエノン部分に属する。） 1590：芳香族Ｃ―Ｃ 1250＋1260：Ｐ＝Ｏ 1050＋1030：Ｐ―Ｏ―Ｃ 次に亜リン酸ジメチル2.20ｇ（20mmol）とジ
―ｎ―ブチルアミン0.144ｇ（1.10mmol）とをエ
ーテル40mlに加えた混合液を０℃に冷却した。つ
いでジメチル４―（4′―クロロベンゾイル）ベン
ゾイルホスホナート7.04ｇ（20mmol）をジクロ
ロメタン40ml中に加えて過した溶液を滴下し
た。白色沈澱がまもなく黄色母液から析出した。
反応混合液を０℃で１時間撹拌し、次に沈澱物を
過し、エーテルにて洗浄した。アセトン中で再
結晶して、テトラメチル１―〔４（4′―クロロベ
ンゾイル）フエニル〕メタン―１―ヒドロキシ―
１，１―ジホスホナートの白色結晶2.4ｇ
（5.2mmol）を得た。 融 点＝150−153℃ 収 率＝26％ IR（KBr）：3280cm-1：OH 1670：Ｃ＝Ｏ 1600：芳香族Ｃ―Ｃ 1260＋1240：Ｐ＝Ｏ 1050＋1030：Ｐ―Ｏ―Ｃ MS（ｍ／ｅ）： 464（Ｍ＋２）+：14％ 462（Ｍ）+：42％ 355（Ｍ＋２−PO3Me2）+：32％ 353（Ｍ−PO3Me2）+：100％ NMR（CDCl3）： ＝8.10−7.30（多重線、8H）：２個のフエニル
基の水素 4.5−4.3（三重線、1H、Ｊ＝７Hz）：D2Oに
よる交換で除去された、水酸基のＨ 3.95−3.60（多重線、12H）：メチル基のＨ 実施例 ４ ジメチル〔１―（ジメトキシホスフイニル）―
ｐ―クロロベンジル〕―ホスフアート（化合物
９） ジメチルｐ―クロロベンゾイルホスホナート
9.96ｇ（40mmol）を、亜リン酸ジメチル4.40ｇ
（40mmol）とジ―ｎ―ブチルアミン5.17ｇ
（40mmol）との等モル量溶液を予め０℃に冷却
しておいたものに滴下した。白色固体が殆どすぐ
に生成しはじめた。０℃で１時間撹拌後、固体を
別分離した。再結晶をジクロロメタン―エーテ
ル（１：３）混合液にて室温で行い、白色結晶
12.0ｇ（33mmol）を得た。 融 点＝81−82゜ 収 率＝82％ IR（KBr）＝2980cm-1：脂肪族Ｃ―Ｈ 1500：芳香族Ｃ―Ｃ 1290＋1260：Ｐ＝Ｏ 1050：Ｐ―Ｏ―Ｃ NMR（CDCl3）： δ＝7.5−7.3（多重線、4H）：フエニル基 5.85−5.40（多重線、1H）：メチレン基の
Ｈ（D2Oにより交換除去されない） 3.95−3.50（多重線、12H）：メチル基のＨ 元素分析：C11H17C107P2として 計算値：Ｃ 36.84 Ｈ 4.78 Ｐ 17.27％ 実測値：Ｃ 36.71 Ｈ 4.86 Ｐ 17.33％ 実施例 ５ テトラエチル４―フエニルブチリデン―１，１
―ジホスホナート（化合物16） 〔H.R.HaysとT.J.Logan（Journal of Organic
Chemistry31，3391，1966）、及びO.T，Quimby
等（Journal of Organometallic Chemistry13，
199，1968）による方法〕 Monatshefti Chemie81，202，1950により調
製したテトラエチルメチレンジホスホナート
23.06ｇ（80mmol）を、水素化ナトリウム1.92ｇ
（80mmol）をトルエン30mlに分散したものに滴
下して加えた。水素の発生が止んだところで、３
―フエニルプロピルブロミド19.9ｇ（100mmol）
を加えて、混合物を90℃で14時間加熱し、次に
110℃で更に２時間加熱した。減圧下でトルエン
を除去した後、残留物をクロロホルムに溶かし
て、飽和塩化ナトリウム液で、繰返し洗浄し、シ
リコン処理フイルターを通すことによつて水を除
去した。減圧蒸留して、沸点135−145℃／〜５×
12mmHgの無色油状物を得た。再蒸留を注意深く
行い、テトラエチル４―フエニルブチリデン―
１，１―ジホスホナート10.4ｇ（26mmol）を得
た。 沸 点＝141−143゜／５×10-2mmHg 収 率＝32％ IR（KBr）：表参照 MS（ｍ／ｅ）：406（Ｍ）+61％ 301 100％ 269（Ｍ―PO3Et2）：23％ NMR（CDCl3）： δ＝7.35−7.2：（多重線、5H）：フエニル基 4.45−3.90：（五重線、8H、Ｊ＝８Hz）ホ
スホナート部分に結合した４個のメチレ
ン基のＨ 2.80−1.70：（多重線、7H）：メチレン基の
Ｈ及び側鎖メチレン基のＨ 1.50−1.20：（三重線、12H、Ｊ＝７Hz）：
４個のメチル基のＨ 実施例 ６ ４―フエニルブチリデン―１，１―ジホスホン
酸（化合物19） テトラエチル４―フエニルブチリデン―１，１
―ジホスホナート8.15ｇ（20mmol）と37％塩酸
40ｇとの混合物を15時間還流した。透明な酸性溶
液を蒸発させて、白色粘着性固体を得た。この化
合物をエーテルを用いて繰返しすり砕いて、粘着
性を除去した。エーテル―アセトン―ヘキサン
（30：40：30）混合液から再結晶して白色粉末3.8
ｇ（13mmol）を得た。 融 点＝190−192℃ 収 率＝65％ IR（KBr）：表参照 実施例 ７ テトラメチル４―フエニルブチリデン―１，１
―ジホスホナート（化合物22） 〔D.A.Nicholson等（Journal of Organic
Chemistry 35，3149，1970）による方法〕 ４―フエニルブチリデン１，１―ジホスホン酸
4.5ｇ（15mmol）とオルトギ酸トリメチル9.8ｇ
（92mmol）との懸濁液を90分間還流加熱した。
二相間の接触を十分に行うために迅速な撹拌を要
した。ついで過剰のオルトギ酸トリメチル9.8ｇ
（92mmol）を加えて、混合物を更に30分間還流
した。生成したメタノールとギ酸メチルは、反応
温度を上げることによつて留去した。加熱は単一
層が残留し、オルトギ酸トリメチルの留出が始ま
るまで続けた。オルトギ酸を除去した後、褐色残
留物を真空蒸留して無色油状物3.3ｇ（9.3mmol）
を得た。 沸 点＝135−138゜（５×10-2mmHg） 収 率＝62％ IR（液膜）：表参照 NMR（CDCl3）： δ＝7.35−7.20（多重線、5H）：フエニル基 3.95−3.60（二重線、12H、Ｊ＝11Hz）：ホ
スホナート部分に結合したメチル基のＨ 2.80−1.60（多重線、7H）：メチン基のＨ
及び側鎖メチレン基のＨ その他の式（）の化合物も、前記と同様の方
法によつて調製した。調製した式（）の化合物
の物理的性質を表、表及び表に示す。 ヒドロキシジホスホナート化合物（ａ）（化
合物１〜６）は全て下記の特性吸示を示した。 水酸基：幅広い山状（化合物１及び５）、又は
三重線（化合物２，３，４及び６）、これらは全
てD2Oによる交換で除去された。 ホスホナート化合物（ｂ）のNMRスペクト
ルも下記の特徴的パターンを示した。 δ7.4−7.3多重線、フエニル基 δ＝5.8−5.4（化合物９及び10） 5.2−4.8（化合物11及び12）多重線、メチ
ン基水素の吸収に相当する。D2Oとの交
換により除去されない。 δ3.9−3.5多重線、メチルエステル基 δ＝1.55（化合物11及び12についてのみ） 単一線、分枝状メチル基
【式】 全てのジホスホナートエステル化合物（ａ及
びｃ）のマススペクトル（MS）は下記の特徴
的パターンを示した。 分子イオン（M+）：相当大きな強度（30〜50
％） 基本ピーク：ホスホナートエステル基のロス
（Ｍ−PO3R2）+に相当するもの（100％） 唯一の例外として、化合物５のマススペクトル
は分子イオンを示さず、分子の開裂に相当するピ
ークが認められた。化合物の構造は微量分析によ
り明確に確認された。
【表】
【表】
【表】 実施例 ８ ジメチルα（ジメトキシホスフイニル）―２，
５―ジメチルベンジルホスフエート 等量の亜リン酸トリメチルを塩化２，５―ジメ
チルベンゾイルに加えることによつて収率80％の
ジメチル２，５―ジメチルベンゾイルホスホナー
トを作つた。 沸 点＝110−112゜／5.10-2Torr IR（フイルム）＝1660cm-1（ｃ＝０），1270（Ｐ＝
Ｏ），1040（Ｐ―Ｏ―Ｃ―） 5.0ｇ（20.7mmol）のジメチル２，５―ジメチ
ルベンゾイルホスホナートを、10mlのエーテル中
の2.27ｇ（20.7mmol）の亜りん酸ジメチル1.31ｇ
（18mmol）のジエチルアミンとの溶液に０℃で
加えた。次いで反応混合物を５時間室温で撹拌し
た。次に未反応の出発物質を真空下に除去した。
黄色の粘稠残留物を、溶出剤としてクロロホルム
を使用してカラムクロマトグラフイーにより精製
した。ジメチルα（ジメトキシホスフイニル）―
２，５―ジメチルベンジルホスフエートが白色油
状物として得られた。収量2.06ｇ（29％）、GLC
およびTLC分析により化合物が純粋であること
がわかつた。 IR（フイルム）：2980cm-1：脂肪族Ｃ―Ｈ 1500：芳香族Ｃ―Ｃ 1270：Ｐ＝Ｏ 1040：Ｐ―Ｏ―Ｃ― 元素分析：C13H22O7P2 計算値：Ｃ 44.33 Ｈ 6.30 Ｐ 17.59％ 実測値：Ｃ 43.91 Ｈ 6.63 Ｐ 17.20％ NMR（CDCl3）δ＝7.3―6.9（多重線，3H）：フエ
ニル基5.9―5.5（二重の二重線，Ｊ約11お
よび13Hz，1H）：メチン基からのH3.8―
3.4（多重線，12H）：４個のメチルエステ
ル基からのＨ 2.4および2.34（２個の部分重複した一重
線、3Hおよび3H）：２個のメチル基から
のＨ 実施例 ９ ジメチルα（ジメトキシホスフイニル）―４―
メトキシベンジルホスフエート ジメチル４―メトキシベンゾイルホスホナート
（6.1ｇ，25mmol）と、20mlのジエチルエーテル
中の2.75ｇ（25mmol）のジメチル亜りん酸と2.6
ｇ（20mmol）のジブチルアミンとの溶液に０℃
で加えた。反応混合物を０℃で４時間撹拌し、次
いで蒸発乾固した。残留物を冷ジエチルエーテ
ル／石油エーテルと一諸にすり砕いて、上記化合
物5.3ｇ（65％）を得た。 融 点＝48−49゜ IR（KBr）：2980cm-1：脂肪族Ｃ―Ｈ 1500：芳香族Ｃ―Ｃ 1270：Ｐ＝Ｏ 1040：Ｐ―Ｏ―Ｃ― 元素分析：C12H20O8P2 計算値：Ｃ 40.69 Ｈ 5.69 Ｐ 17.49％ 実測値： Ｃ 40.68 Ｈ 5.68 Ｐ 17.20％ NMR（CDCl3）δ＝7.5―6.9（２多重線、4H）：フ
エニル基5.65―5.4（二重の二重線、Ｊ＝11
および13Hz，1H）：メチン基からのH3.75
―3.6（多重線、12H）：４個のメチンエス
テルからのＨ 3.8（部分重複一重線、3H）：メトキシ基 実施例 10 テトラエチル５―フエニルペンチリデン―１，
１―ジホスホナート テトラエチルメチレンジホスホナート（14.4
ｇ、50mmol）を、25mlのトルエン中の水素化ナ
トリウム（鉱油中80％、1.5ｇ、50mmol）の分散
物に滴下した。H2の発生が止まつたら、臭化４
―フエニルブチル（10.6ｇ、50mmol）を加え、
そして混合物を16時間60℃に加熱した。反応混合
物をH2Oで抽出し、そしてMgSO4上で乾燥した。
残留物を蒸留して、無色油状体7.7ｇ（37％）を
得た。 bp＝150−155℃（0.05mmHg） IR（フイルム）：2980cm-1：脂肪族Ｃ―Ｈ 1500：芳香族Ｃ―Ｃ 1270：Ｐ＝Ｏ 1040：Ｐ―Ｏ―Ｃ 元素分析：C19H34O6P2 計算値：Ｃ 52.38 Ｈ 8.15 Ｐ 14.74％ 実測値：Ｃ 51.99 Ｈ 8.02 Ｐ 14.37％ この発明を、式（）の化合物の薬理的活性に
関する下記11〜15の実施例により更に説明する。 実施例 11 正常ラツトの脂質代謝に及ぼす式（）のジホ
スホナートの効果 採用した方法： 体重150〜200ｇの雄正常ウイスターラツトの１
グループ当たり４匹又は５匹のグループを、４〜
21日間経口でジホスホナートで処理した（200
mg／Kg／日）。水溶性化合物は、24mM炭酸水素
塩緩衝液の溶液として与えた。脂溶性化合物はコ
ーンオイルとして与えた。ラツトは一夜絶食し
て、秤量し骨頭切除術（軽いエーテル麻酔をかけ
て）を施した。血液と血清を集めて分析に使用し
た。脂質代謝の変化を表わす下記の血液パラメー
タが公表されている。 ・ W.G.Duncombeにより測定された遊離脂肪
酸（Clin，Acta9，122，1964） ・ トリグリセリド酵素法（Boehringer
Mannheim Kit126012） ・ リン脂質：モリブデン酸塩／バナジン酸塩反
応（Bohringer Mannheim Kit 124974） ・ β―リポ蛋白質性コレステロールは、M.
Burstein等（La Presse Modicale 43，974，
1958）及びD.Watson（Clin.Chim.Acta5，637，
1960）の方法によりヘパリン、CaCl2沈澱後に
測定した。 結 果： 化合物１，２及び３を除いて、テストとした他
の全てのジホスホナート（）は、正常ラツト又
はコレステロール食餌飼育ラツト中の血清遊離脂
肪酸を低下させた。この作用は、ｐ―クロロフエ
ニル部分を有するジホスホナートに一般的な性質
と考えられ、脂質代謝にこのホスホナートが関与
していることを示すものである。類似の性質が、
数種の脂質代謝促進剤について報告されている
（David Kritchevsky編「Hypolipidemic
Agents」Vol41，Handbook of Experimental
Pharmacology，Springer―Verlag，349―408，
1975参照）。血清トリグリセリドの意味深い減少
が化合物２，４，５，６，８及び14と化合物４の
酸型について測定された。数種のケース、すなわ
ち化合物２，４，５及び６において、血清リン脂
質に増加が認められた。特に、化合物４は最も活
性で、少なくとも２倍であることが認められた。
β―リポ蛋白質部に存在するコレステロール（最
低密度水準のリポ蛋白質VLDL及び低密度リポ蛋
白質LDL）は減少するのに対してα―リポ蛋白
質（高密度リポ蛋白質HDL）コレステロールは
増大し、従つてα―コレステロール／β―コレス
テロール比が好ましい増加を示すようになる。こ
の効果は、長期療法で肝臓及びび大動脈コレステ
ロール含量を減少させた。クロフイブレートを比
較のために試験したところ、リン脂質が33.6％及
びα／β比が52.2％減少した。この結果は、クロ
フイブレートがラツトのHDLコレステロールを
減少させることを示す文献〔C.E.Day等
（Artery5，90―109，1979）、及びK.R.Millerと
G.G.Cortesi（Artery4，564―577，1978）と一致
する。 上述の結果は、ジホスホナート類が脂質代謝を
変える性質、特にα―リポ蛋白質により運ばれる
脂質（主としてコレステロール）の量を増大さ
せ、かつβ―リポ蛋白質によつて運ばれる脂質
（主としてトリグリセリド）の量を減少させる性
質を有する。HDL―コレステロールの量は心臓
血管病の危険と反比例関係にある（N.E.Miller，
Lipids13，914―919，1978参照）から、HDL濃
度を増加させる性質を有するジホスホナート類は
アテローム性動脈硬化症の治療に有益と考えられ
る。化合物２の酸型又は塩型、並びにやや単純な
ジホスホナート化合物１がそのような性質をもた
ないことは注目に値する。更に、化合物２，４，
５，６とは構造的に異なつたジホスホナートは、
第三者によりテストされているが、脂質代謝に作
用する性質をもたないことも注目に値する 〔W.Hollaner等、Atheorosclerosis31，307―
325，1978及びMellies等，Artery6，38，1979参
照〕。 実施例 12 式（）のジホスホナートのコレステロール食
餌飼育ラツトに対する効果 方 法 組織コレステロール、特に肝臓コレステロール
を増加させるために、ラツトを下記の食餌組成物
からなる高脂肪コレステロール食餌で10日間〜３
カ月間飼育した。 カゼイン20％、バター37％、セルロース9.1％、
デキストロース18.9％、コレステロール4.5％、
チヨコレートナトリウム1.8％、無機物7.3％、ビ
タミン１％、コリン0.4％。 ラツトを次に10日間乃至３カ月間正常食で飼育
し、種々の化合物（200mg／Kg／day）で処理し
た。上述の血清パラメータを測定した。肝脂質及
び大動脈脂質を、J.Folch等の方法（J.
Biochem.226，497，1957）によつて抽出した。
全脂質はスルホホスホバニリン反応（N.Z¨ｏlner
及びK.Kirsch，Z.Ges.exp.Med135，545，1962）
により測定し、コレステロールはLiebermann―
Burchard反応により測定した。 結 果 上述の食餌は肝全脂質、特にトリグリセリド及
びコレステロールを８〜10倍増加させた。化合物
２，４，５，６，９及び14による処理によつて肝
全脂質及び（又は）肝コレステロールを相当減少
させた。同様の効果は大動脈組織において測定さ
れた。このことは、試験した特定のジホスホナー
ト類が組織コレステロールを除去する性質をもつ
ことを示している。コレステロールの沈積がアテ
ローム性動脈硬化症の開始及び（又は）成長にお
ける重要なステツプであることが確証されている
から、前記化合物は、大動脈の如き組織へのコレ
ステロールの沈積を妨ぐことによつて、アテロー
ム性動脈硬化症の予防と治療に有用であると考え
られる。 実施例 13 式（）の酸型及び塩型のジホスホナート類の
高カルシウム血症ラツトに対する効果 採用した方法 近年、ジホスホン酸類が高カルシウム血症動物
に有効であつて、大動脈及び腎臓のカルシウム化
を抑制することが示された（M.Potokar及びM.
Schmidt―Dunker，Atherosclerosis30，313―
320，1978参照）。またジホスホン酸類かビタミン
Ｄ誘起性の血漿カルシウム上昇を抑制することも
示された。この作用は、アテローム性動脈硬化症
の自然退縮（regression）に有益と考えられる
（I.Y.Rosenblum等、Atherosclerosis22，411―
424，1975）。酸又は塩の形で投与したときにジホ
スホナートが前記の作用を有することから、化合
物４の酸型及びモノナトリウム塩についても
Protokaが記載している（前記文献参照）のに類
似の処法を用いて試験した。簡単に説明すると、
１群４匹のウイスター雄ラツトのグループに、酸
型又は塩型の化合物４を50mg／Kg／日に相当する
量で0.05％飲料水の形で与えた。ラツトは15日間
前記の化合物で処理した。第５日目から第10日目
まで、対照ラツト及び処理ラツトに75000Uビタ
ミンD3／Kg／日を与えることによつて高カルシ
ウム血症とした。ジホスホナート治療を第10日目
から第15日目まで続けた。ラツトは次に軽く麻酔
をかけて殺し、B.C.Ray Sarkar及びU.P.S.
Chanhanの方法（Anal.Biochem.，20，155，
1967）により血清カルシウムを測定した。 結 果 カルシウム沈積はアテローム性動脈硬化症斑の
成長の後期ステツプに関係するものと考えられて
いる（W.H.Hollander，Exp.Mol.Path.，25，
106，1976参照）。そしてある種の酸型又は塩型の
ジホスホナートがカルシウム代謝に関係し、その
性質そのものがアテローム性動脈硬化症の後期段
階の治療に有効でありうることが示されている。
エステル化された型でなくて、酸及び塩型の化合
物４が、血清カルシウムを各々20％及び14％減少
させるという事実は、エステル化されていないジ
ホスホナートがカルシウム代謝に関係しアテロー
マのカルシウム化を減少させるものと考えられ
る。 本発明による式（）のジホスホナートについ
て上述した薬理作用試験の結果の一部を表に示
す。
【表】 ・血清カルシウムは〓カルシウム血症ラツトで測定し
た。
本発明による式（）のジホスホナート誘導体
の薬理スクリーニングから、前記化合物が脂質及
び脂質体謝に対して独特の性質と作用を有するこ
と、又下記に述べる理由で心臓血管病の治療に用
いることができることが明らかとなつた。すなわ
ち、その理由とは： ― ジホスホナート誘導体は正常ラツトの脂質体
謝に関係し、血清遊離脂肪酸を減少させ、トリ
グリセリドを減少させ、リン脂質を増大させ
る。リン脂質の増大はHDL脂質、特にHDLコ
レステロールの増加につながり、このことは化
合物２，４及び９で特に顕著である。 ― ジホスホナート誘導体は、高脂肪高コレステ
ロール食餌飼育ラツトについて、肝脂質及び大
動脈脂質、特にコレステロールを減少させかつ
相当量除去する性質を有する。ここでは記載し
ない実験でも、２及び４の如き化合物は胆汁と
排泄物からのコレステロール排泄を増加させ、
組織中の正味のコレステロールを減少させるこ
とを示している。 従つて、前記のジホスホナート類（）の主要
な作用は古典的な脂質代謝促進剤化合物に比べ、
異なつた新規なものであることに注目されてしか
るべきである。活性のこれらの特異性（HDLの
増加及び組織コレステロールの除去）はアテロー
ム性動脈硬化症において薬理的に使用できること
を強力に示唆するものである。コレステロール食
により実験的に誘発されたアテローム性動脈硬化
症に罹つたラビツトについて行つた実験により、
パラ位にClを有する化合物４が最も活性であると
いう以前の観察が確証された。 更に、酸型及び塩型の化合物４がカルシウム体
謝に関係するという事実は、前述のエステル化さ
れていない型のジホスホナート類が全て動脈硬化
症の後期の治療に用いることができることを示し
ている。 実施例 14 式（）のジホスホナート類の低血糖活性 体重150〜200ｇのウイスター雄ラツト（１群あ
たり５匹ずつ）を、予めスクリーニングしたホス
ホナートで４日間処理した。ラツトは一夜絶食し
て、第５日目に軽く麻酔をかけて殺し骨頭切除術
（decapitation）を施した。血液試料は凝固防止
剤にEDTAを用いて収集した。結果は表に平
均値±で示す。表の結果は、ｐ―クロロフエニル
ジホスホナートが最も強力で、特に腹腔内投与の
場合に有効であることを示している。
【表】 本発明は、更に有効成分として式（）のジホ
スホナート誘導体を１以上、薬理上効果を発揮す
る量で含有することを特徴とする低血糖活性剤及
び抗粉瘤剤をも、その範囲に含むものである。 安全でかつ有効な量のホスホナート化合物は、
任意の医薬処理に付随する利益／危険性の比が合
理的なもので所望の効果を得るに十分な量で調製
される。許容される正常な医学的判断の範囲内に
おいて、ホスホナート化合物の投与量は、処理す
る特定の条件、その条件の厳密度、処理期間及び
使用するホスホナート化合物によつて変化する。 ホスホナート類は、各種組成物中で用いられる
あらゆる成分を含み、そして人及び動物の組織と
接触したときに、過度の毒性、刺激性及びアレル
ギー反応を示すことなく、得られる利益／危険性
の比が合理的なものとなるように用いるのに適し
た、医薬上許容される生成物として調製される。 本発明による一般式（）で表わされる化合物
の経口投与型のユニツトとしての医薬組成物の調
製品は、ラクトース、サツカロース、ソルビトー
ル、マンニトール、アミドン、アミロペクチン、
セルロース誘導体を、並びに（又は）ステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、“カ
ーボワツクス”の形態及び（又は）ポリエチレン
グリコールの如き滑沢剤と共に調製することので
きるゼラチン、を含む固体ビークルとの混合物で
ある。場合によつてはカプセルを使用することが
好ましく、その際の成分は濃縮糖、アラビアゴ
ム、タルク、及び（又は）二酸化チタンからなる
ものとすることができる。 場合により、特定のホスホナートを緩衝溶液、
コーンオイル、オリーブオイル、グリセリンその
他市販の充填剤中に混合することができ、又硬化
型のカプセルに閉じ込めて（例えば、ドロツプス
状又はシロツプ状として）投与することができ
る。 更に、ホスホナート類は“Imhausen Ｈ”を用
いて適当な座剤にすることができる。 例えば、化合物４〜９を、ステアリン酸マグネ
シウム10％及びアミドン25％と共に錠剤の形態に
圧縮成型して、活性剤の最終濃度が約100〜300mg
のものを得た。又、本発明の化合物９の即時放出
のゼラチンカプセル製剤例として、１カプセル当
り薬剤用ラクトース10〜40％および本化合物10，
20，50，100または250mgの配合が挙げられ、同化
合物９の徐放製剤例として下記の例を示す： 300mg組成： 化合物９ 300mg メトセル（Methocel）K15M 294mg アエロジル（Aerosil）P200 ３mg ステアリン酸マグネシウム ３mg 150mg組成： 化合物９ 150mg ラクトース200メツシユUSP 150mg メトセルK15M 294mg アエロジルP200 ３mg ステアリン酸マグネシウム ３mg メトセルK15Mは有効成分の本化合物９を除放
するためのゲル状マトリクスを形成するために用
いられるヒドロキシプロピルメチルセルロースで
ある。 ステアリン酸マグネシウムおよびアエロジル
は、滑沢剤として用いられ、ラクトースは充填剤
として用いられる。 毒 性： 下記の本発明の一般式（）で表わされる新規
な化合物と公知の薬物クロフイブレートおよびフ
エノフイブレート（Fenofibrate）の各々につい
てメジアン50％致死量（LD50）を示す。 経口LD50（ラツト） ＝2.9ｇ／Kg（化合物４） 経口LD50（ラツト） ＝2.8ｇ／Kg（化合物９） ＝2.6ｇ／Kg（化合物10） ＝2.0ｇ／Kg（化合物16） 経口LD50（ラツト）
＝1.65ｇ／Kg（クロフイブレート） （マウス）
＝1.28ｇ／Kg（クロフイブレート） 経口LD50（マウス）
＝1.60ｇ／Kg（フエノフイブレート） 上記LD50値から、一般式（）で表わされる
新規な化合物は最も広範に用いられている２つの
脂質代謝促進剤よりも毒性が低いことが分る。本
化合物の生物学的活性に加えてその低毒性は本化
合物がアテローム性動脈硬化防止剤として更にそ
の利用可能性を保証するものである。 クロフイブレートおよびフエノフイブレートの
各LD50値は、G.Merzら、Arzneimittel
Forschung 27，ｐ，1173（1977）およびR.
Sovnayら、Arzneimittl Forschung 26，855頁
（1976）に記載されている。更に、式（）の化
合物は、約２mg／ml〜100mg／mlの濃度で飲料水
又はコーンオイルの溶液として用いることができ
た。 実施例 15 式（）の化合物と公知化合物との薬理活性の
比較 式（）のジホスホナートと文献公知の化合物
とを、普通の規定食を給餌したウイスターラツト
に投与して比較試験した。本文中に前記した様
に、HDL、りん脂質およびα／βコレステロー
ル比の増加を、抗アテローム性動脈硬化活性の指
標として使用した。 試験方法 前記の方法と同様にして血しよう液の分析を行
なつた。ここで公知化合物として使用した化合物
は、それぞれの文献記載の方法により合成したも
のである。これらはIRおよびNMRにより同定し
た。体重175〜250ｇの雄ウイスターラツト５匹を
１群として、これらに式（）のジホスホナート
又は比較用公知化合物を経口強制給餌により投与
して処理した。被験動物にはラツト用標準規定食
（U.A.R.Villemoisson―sur―Orge（仏国）により
製造のA03）を給餌した。各試験毎に被験動物を
コントロール群（賦形剤のみを投与）と４つの処
理群（１つは化合物９を内部標準として投与し、
あとの３つは試験用のジホスホネートを投与）に
分けた。ジホスホネートは水に溶解するか、又は
１％カルボキシメチルセルロース中にけん濁させ
て、この溶液又はけん濁液を１日につき200mg／
Kgの投与量で４ml／Kg（体重）投与した。５日目
に１晩絶食させてからエーテル麻酔して動物を殺
した。断頭して血液サンプルを採取し、抗凝固剤
としてEDTAを含有する試験管中に入れた。 結 果 結果を後記表Ａに示した。これらの結果から、
式（）の化合物は、文献公知の化合物よりも、
りん脂質、α／βコレステロール比およびHDL
コレステロールの増加能が優れていることが分か
る。従つて本発明の化合物は公知化合物よりもア
テローム性動脈硬化防止活性が優れていることが
わかる。
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式（） 〔式中、Ｘは、ＨまたはOHであり、ｍは０又
    は１であるが、但しｍが１の時はＸはＨであり、
    ＲおよびR′は等しいか又は異なるものであつて、
    各々Ｈ、CH3又はC2H5であり、そしてＡは下記
    の各式 （CH3）3C―，【式】 【式】【式】 【式】 【式】及び 【式】 （式中、ｎは１〜６の整数であり、ＹはＨ，
    CH3，OCH3又はClである。）で表わされる基か
    ら選択される。但しｍが１でありそしてＸがＨで
    ある時は、基【式】中のＹはCH3，OCH3 又はClであり、又ｍが０でありそしてＸがＨであ
    る時は、基【式】中のＹは CH3，OCH3又はClである〕 で示されるジホスホナート誘導体。 ２ 式（ａ） 〔式中、Ｒ，R′およびＡは特許請求の範囲第
    １項の記載と同じ意味を表わす。〕 で示されるヒドロキシジホスホナート誘導体であ
    る特許請求の範囲第１項に記載の誘導体。 ３ 式（ｂ） 〔式中、Ｒ，R′及びＡは特許請求の範囲第１
    項の記載と同じ意味を表わす。〕 で示されるホスホノホスフアート誘導体である特
    許請求の範囲第１項に記載の誘導体。 ４ 式（ｃ） 〔式中、Ｒ，R′およびＡは特許請求の範囲第
    １項の記載と同じ意味を表わす。〕 で示されるジホスホナー誘導体である特許請求の
    範囲第１項に記載の誘導体。 ５ Ｙがパラ位にあるＨ又は塩素である特許請求
    の範囲第１項乃至第４項のいずれか一つの項に記
    載の誘導体。 ６ テトラメチル１―（ｐ―クロロフエニル）メ
    タン―１―ヒドロキシ―１，１―ジホスホナート
    である特許請求の範囲第１項に記載の誘導体。 ７ テトラメチル２，―ジメチル―２―（ｐ―ク
    ロロフエノキシ）エタン―１―ヒドロキシ―１，
    １―ジホスホナートである特許請求の範囲第１項
    に記載の誘導体。 ８ テトチメチル１―〔４（4′―クロロベンゾイ
    ル）フエニル〕―メタン―１―ヒドロキシ―１，
    １―ジホスホナートである特許請求の範囲第１項
    に記載の誘導体。 ９ ジメチル１―〔（ジメトキシホスフイニル）
    ｐ―クロロベンジル〕―ホスフアートである特許
    請求の範囲第１項に記載の誘導体。 １０ ジメチル〔１―（ジメトキシホスフイニ
    ル）―２，２―ジメチル―２―フエニル〕―エチ
    ルホスフアートである特許請求の範囲第１項に記
    載の誘導体。 １１ ジメチル〔１―（ジメトキシホスフイニ
    ル）―２，２―ジメチル―２―ｐ―クロロフエニ
    ル〕エチルホスフアートである特許請求の範囲第
    １項に記載の誘導体。 １２ テトラエチル４―フエニルブチリデン―
    １，１―ジホスホナートである特許請求の範囲第
    １項に記載の誘導体。 １３ ４―フエニルブチリデン―１，１―ジホス
    ホン酸である特許請求の範囲第１項記載の誘導
    体。 １４ テトラメチル４―フエニルブチリデン―
    １，１―ジホスホナートである特許請求の範囲第
    １項に記載の誘導体。 １５ 式（） 〔式中、ＸはＨまたはOHであり、Ｒ及びR′は
    等しいか又は異なるものであつて、各々Ｈ，CH3
    またはC2H5であり、ｍは０又は１であり、そし
    てＡは下記の各式 （CH3）3C―，【式】 【式】【式】 【式】 【式】及び 【式】 （式中、ｎは１〜６の整数であり、ＹはＨ，
    CH3，OCH3又はClである。）で表わされる基か
    ら選択される。〕 で示される少なくとも１種のジホスホナート誘導
    体を活性成分として薬理上の有効量含むことを特
    徴とするアテローム性動脈硬化防止剤。 １６ ジホスホナート誘導体が式（ａ） （式中、Ｒ，R′及びＡは特許請求の範囲第１
    ５項の記載と同じ意味を表わす。） で示されるヒドロキシジホスホナートである特許
    請求の範囲第１５項に記載のアテローム性動脈硬
    化防止剤。 １７ ジホスホナート誘導体が式（ｂ） （式中、Ｒ，R′およびＡは特許請求の範囲第
    １５項の記載と同じ意味を表わす。） で示されるホスホノホスフアートである特許請求
    の範囲第１５項に記載のアテローム性動脈硬化防
    止剤。 １８ ジホスホナート誘導体が式（ｃ） （式中、Ｒ，R′及びＡは特許請求の範囲第１
    ５項の記載と同じ意味を表わす。） で示されるジホスホナートである特許請求の範囲
    第１５項に記載のアテローム性動脈硬化防止剤。
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