JPH01224372A - ピアゾール‐およびインダゾールピリジンアミンおよびその製法 - Google Patents
ピアゾール‐およびインダゾールピリジンアミンおよびその製法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、式■
Ｒ罵
を有する新規化合物に関する。ここで上式■中、ｎは０
または１であり、 Ｒ１は独立して水素、低級アルキル、低級アルケニル、
低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキ
ル、低級アルキルアミノカルボニル低級アルキル、アミ
ノカルボニル低級アルキル、アリール低級アルキル、フ
ェニル、ニトロフェニル、シアノフェモル、トリフルオ
ロメチルフェニル、アミノフェニル、低級アルカノイル
アミノフェニル、低級アルコキシカルボニル、アリール
低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル
、低級アルギルアミノカルボニル、アリール低級アルキ
ルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アル
カノイル、アリール低級アルカノイル、アロイル、アル
ケノイル、アルキノイルまたは−Ｉ’＋５−ＮＲ’Ｒ’
（式中Ｒ５は低級アルキレン、低級アルケニレンまたは
低級アルキニレンでありモしてｙおよびＲ′はそれぞれ
独立して低級アルキルであるがあるいはまた基−ＮＲ’
Ｒ’が全体として１−ピロリジニル、１−ピ＜９ジニル
、４−モルホリニル、４−低級アルキルー１−ピはラジ
ニルまたは４−アリール−１−ピはラジニルを表わす）
であり、 Ｒ２は水素または低級アルキルであり。
または１であり、 Ｒ１は独立して水素、低級アルキル、低級アルケニル、
低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキ
ル、低級アルキルアミノカルボニル低級アルキル、アミ
ノカルボニル低級アルキル、アリール低級アルキル、フ
ェニル、ニトロフェニル、シアノフェモル、トリフルオ
ロメチルフェニル、アミノフェニル、低級アルカノイル
アミノフェニル、低級アルコキシカルボニル、アリール
低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル
、低級アルギルアミノカルボニル、アリール低級アルキ
ルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アル
カノイル、アリール低級アルカノイル、アロイル、アル
ケノイル、アルキノイルまたは−Ｉ’＋５−ＮＲ’Ｒ’
（式中Ｒ５は低級アルキレン、低級アルケニレンまたは
低級アルキニレンでありモしてｙおよびＲ′はそれぞれ
独立して低級アルキルであるがあるいはまた基−ＮＲ’
Ｒ’が全体として１−ピロリジニル、１−ピ＜９ジニル
、４−モルホリニル、４−低級アルキルー１−ピはラジ
ニルまたは４−アリール−１−ピはラジニルを表わす）
であり、 Ｒ２は水素または低級アルキルであり。
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素または低級アル
キルであるか、あるいｈｎ＝とＲ４とが一緒になって−
ＣＨ＝ＣＨ−０Ｈ＝Ｏ／ＦＪ−を形成し従ってＸは水素
、ニトロ、アミノ、ハロゲン、低級アルカノイルアミノ
、アリール低級アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、
アルキルアミノ、アリール匠級アルキルアミノ、低級ア
ルキルまたはシアノを表わす。これら化合物は鎮痛剤お
よび抗うつ剤として有用である。
キルであるか、あるいｈｎ＝とＲ４とが一緒になって−
ＣＨ＝ＣＨ−０Ｈ＝Ｏ／ＦＪ−を形成し従ってＸは水素
、ニトロ、アミノ、ハロゲン、低級アルカノイルアミノ
、アリール低級アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、
アルキルアミノ、アリール匠級アルキルアミノ、低級ア
ルキルまたはシアノを表わす。これら化合物は鎮痛剤お
よび抗うつ剤として有用である。
式■の化合物には下記２種類の化合物が包含される。
本明細書において記載される化学式または名称には存在
するすべての立体異性体、光学異性体および幾何異性体
、ならびに製剤上許容されうる酸付加塩および溶媒和物
例えば水和物が包含されるものとする。
するすべての立体異性体、光学異性体および幾何異性体
、ならびに製剤上許容されうる酸付加塩および溶媒和物
例えば水和物が包含されるものとする。
本明細書全体にわたり下記の一般的用語ルールが適用さ
れる。
れる。
別に記載または指示がなければ、低級アルキルなる用語
は１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアル
キル基を表わす。かかる低級アルキルの例にはメチル、
エチル、ｎ−ゾロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、第２ブチル、第３ブチル、および直鎖および
分枝状のはメチルおよびヘキシルが包含される。
は１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアル
キル基を表わす。かかる低級アルキルの例にはメチル、
エチル、ｎ−ゾロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、第２ブチル、第３ブチル、および直鎖および
分枝状のはメチルおよびヘキシルが包含される。
別に記載または指示がなければ、低級アルコキシなる用
語は１〜６ｆｒ！Ａの炭素原子を有する直鎖または分枝
状のアルコキシ基を表わす。かかる低級アルコキシの例
にはメトキシ、エトキシ。
語は１〜６ｆｒ！Ａの炭素原子を有する直鎖または分枝
状のアルコキシ基を表わす。かかる低級アルコキシの例
にはメトキシ、エトキシ。
ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、インブトキシ、第２ブ
トキシ、第３ブトキシおよび直鎖および分枝状のペント
キシおよびヘキソキシが包含される。
トキシ、第３ブトキシおよび直鎖および分枝状のペント
キシおよびヘキソキシが包含される。
別に記載または指示がなければ、ハロゲンなる用語は弗
素、塩素、臭累または沃素を意味する。
素、塩素、臭累または沃素を意味する。
別に記載または指示がなければ、アリールなる用語は、
それぞれが独立して低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
ロゲン、ＯＦ３、ＮＯ３またはＯＮである置換基の０．
１．２または６個を有するフェニル基を意味する。
それぞれが独立して低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
ロゲン、ＯＦ３、ＮＯ３またはＯＮである置換基の０．
１．２または６個を有するフェニル基を意味する。
別に記載または指示がなければ、アルキルなる用語は１
〜２０個の炭素原子を有する飽和炭化水素基を意味し、
アルケニルなる用語は１個またはそれ以上の炭素−炭素
二重結合を有する１〜２０個の炭素原子を有する炭化水
素基を意味し、そしてアルキニルなる用語は１個または
それ以上の炭素−炭素三重結合を有する１〜２０個の炭
素原子を有する炭化水素基を意味する。
〜２０個の炭素原子を有する飽和炭化水素基を意味し、
アルケニルなる用語は１個またはそれ以上の炭素−炭素
二重結合を有する１〜２０個の炭素原子を有する炭化水
素基を意味し、そしてアルキニルなる用語は１個または
それ以上の炭素−炭素三重結合を有する１〜２０個の炭
素原子を有する炭化水素基を意味する。
低級アルカン酸なる用語はカルボキシル基が水素（二ま
たは１〜５個の炭素原子を有するアルキル基に結合して
いるカルボン酸を意味する。
たは１〜５個の炭素原子を有するアルキル基に結合して
いるカルボン酸を意味する。
低級アルカノイルなる用語は低級アルカン酸のカルボキ
シル基からヒドロキシル基を除去することにより得られ
る基を意味し、従ってこのものには例えばホルミル、お
よびアセチルが包含される。
シル基からヒドロキシル基を除去することにより得られ
る基を意味し、従ってこのものには例えばホルミル、お
よびアセチルが包含される。
アリール低級アルカノイルなる用語はアリール置換基を
有する低級アルカノイル基を意味し、ここで低級アルカ
ノイルおよびアリールなる用語はそれぞれ前記した意味
を有する。
有する低級アルカノイル基を意味し、ここで低級アルカ
ノイルおよびアリールなる用語はそれぞれ前記した意味
を有する。
アロイルなる用語はアリールカルボニル例えばベンゾイ
ルを意味する。
ルを意味する。
アリール低級アルキルなる用語はアリール置換基を有す
る低級アルキル基を意味し、ここで低級アルキルおよび
アリールなる用語はそれぞれ前記した意味を有する。
る低級アルキル基を意味し、ここで低級アルキルおよび
アリールなる用語はそれぞれ前記した意味を有する。
アルカノイル、アルケノイルおよびアルキノイルなる用
語はそれぞれアルカン酸、アルケン酸およびアルキン酸
のカルボキシル基からヒドロキシル基を除去することに
より得られる基を意味する。従って例えは、リノール酸
から誘導されるリルイル基が前記したアルケノイルなる
用語の例である。
語はそれぞれアルカン酸、アルケン酸およびアルキン酸
のカルボキシル基からヒドロキシル基を除去することに
より得られる基を意味する。従って例えは、リノール酸
から誘導されるリルイル基が前記したアルケノイルなる
用語の例である。
アシルなる用語は前記定義された低級アルカノイルまた
はアリール低級アルカノイルを意味する。
はアリール低級アルカノイルを意味する。
本発明の式■の化合物は以下に記載される工程によるか
またはその１つまたはそれ以上を組み合せることにより
合成できるが必ずしも記載される順序である必要はない
。合成工程に関する記載全体にわたり、Ｒ１−Ｒ５，Ｒ
’、「、Ｘおよびｎの定義は別に記載または指示がなけ
れば前記定義のとおりであり、そしてそれ以外の名称は
別に記載または指示がなければそれらが初めに定義され
た意味を有する。
またはその１つまたはそれ以上を組み合せることにより
合成できるが必ずしも記載される順序である必要はない
。合成工程に関する記載全体にわたり、Ｒ１−Ｒ５，Ｒ
’、「、Ｘおよびｎの定義は別に記載または指示がなけ
れば前記定義のとおりであり、そしてそれ以外の名称は
別に記載または指示がなければそれらが初めに定義され
た意味を有する。
工程 Ａ
式（■）（式中Ｒ６はＨまたは低級アルキルである）を
■する化合物を式（ｎＤ （式中Ｈａｌは塩素または弗
素でありモしてＲ７は）（、ＮＯ２，へロケ゛ンまたは
低級アルキルである）を有する化合物と反応させて式（
ＩＶ）を有する化合物となす。
■する化合物を式（ｎＤ （式中Ｈａｌは塩素または弗
素でありモしてＲ７は）（、ＮＯ２，へロケ゛ンまたは
低級アルキルである）を有する化合物と反応させて式（
ＩＶ）を有する化合物となす。
この反応は代表的にはエーテル性溶媒、例えばビス（２
−メトキシエチル）エーテル、ジエチルエーテル、ジメ
トキシエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン
中で、または極性非プロトン性溶媒例えば、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホス
ホルアミドまたはジメチルスルホキシド、またはプロト
ン性溶媒例えばエタノールまたはインプロパツール巾約
２０℃〜１５０℃で実施される。
−メトキシエチル）エーテル、ジエチルエーテル、ジメ
トキシエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン
中で、または極性非プロトン性溶媒例えば、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホス
ホルアミドまたはジメチルスルホキシド、またはプロト
ン性溶媒例えばエタノールまたはインプロパツール巾約
２０℃〜１５０℃で実施される。
工程 Ｂ
工程Ａで得られた式ＩＶａを有する化合物を適当な溶媒
例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドお
よびエーテル溶媒を含む極性非プロトン性溶媒または芳
香族炭化水素中で水素化ナトリウムまたは水素化カリウ
ムのような強塩基を用い約−１０℃〜＋５０℃、好まし
くは０〜２５℃で処理してｌＶａのアニオンを形成させ
、これを式Ｒ８Ｃ１（式中Ｒ８は低級アルキル、低級ア
ルコキシカルボニル低級アルキル低級アルケニル、低級
アルキニル、アリール低級アルキル、低級アルコキシカ
ルボニル、アリール低級アルコキシカルボニルまたはア
リールオキシカルボニルである）を有するクロライド化
合物と約−１０℃〜＋８０℃、好ましくは０℃〜２５℃
で反応させて式Ｖの化合物を得る。
例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドお
よびエーテル溶媒を含む極性非プロトン性溶媒または芳
香族炭化水素中で水素化ナトリウムまたは水素化カリウ
ムのような強塩基を用い約−１０℃〜＋５０℃、好まし
くは０〜２５℃で処理してｌＶａのアニオンを形成させ
、これを式Ｒ８Ｃ１（式中Ｒ８は低級アルキル、低級ア
ルコキシカルボニル低級アルキル低級アルケニル、低級
アルキニル、アリール低級アルキル、低級アルコキシカ
ルボニル、アリール低級アルコキシカルボニルまたはア
リールオキシカルボニルである）を有するクロライド化
合物と約−１０℃〜＋８０℃、好ましくは０℃〜２５℃
で反応させて式Ｖの化合物を得る。
（Ｍａ） （Ｖ）工程
Ｃ 工程Ｂで調製された化合物ＩＶａのアニオンを式Ｆ−Ｑ
〜工（式中Ｙはニトロ、シアノまたはトリフルオロメチ
ル・である）を有するフルオロ−ニトロベンゼン、シア
ノ−フルオロベンゼンまたはフルオロ−トリフルオロメ
チルベンセンと反応させて下記式■の化合物となす。こ
の反応は実質的に工程Ｂにおけると同様にして行われる
。
Ｃ 工程Ｂで調製された化合物ＩＶａのアニオンを式Ｆ−Ｑ
〜工（式中Ｙはニトロ、シアノまたはトリフルオロメチ
ル・である）を有するフルオロ−ニトロベンゼン、シア
ノ−フルオロベンゼンまたはフルオロ−トリフルオロメ
チルベンセンと反応させて下記式■の化合物となす。こ
の反応は実質的に工程Ｂにおけると同様にして行われる
。
（Ｍ）
工程 Ｄ
化合物ＩＶａを弐Ｒ９ＮＣ○（式中Ｒ９は低級アルキル
、アリール低級アルキルまたはアリールである）を有す
る低級アルキルイソシアネート、アリール低級アルキル
イソシアネートまたはアリールイソシアネートと反応さ
せて式■を有する化合物となす。
、アリール低級アルキルまたはアリールである）を有す
る低級アルキルイソシアネート、アリール低級アルキル
イソシアネートまたはアリールイソシアネートと反応さ
せて式■を有する化合物となす。
（■）
この反応は代表的には適当な溶媒例えばはンゼン、トル
エン等を含む芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素また
はエーテル溶媒中で約０〜８０℃、好ましくは３０〜６
０℃で実施される。
エン等を含む芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素また
はエーテル溶媒中で約０〜８０℃、好ましくは３０〜６
０℃で実施される。
工程 Ｅ
化合物■ａを式（■）（式中Ｒ１０はアルキル、アリー
ル低級アルキル、アリール、アルケニルまたはアルキニ
ルである）を有するアルカノイルクロライド、アリール
低級アルカノイルクロライド、アロイルクロライド、ア
ルケノイルクロライドまたはアルキノイルクロライドと
反応させて式■を有する化合物となす。この反応は代表
的には工程りにおけると実質的に同様にして実施される
。
ル低級アルキル、アリール、アルケニルまたはアルキニ
ルである）を有するアルカノイルクロライド、アリール
低級アルカノイルクロライド、アロイルクロライド、ア
ルケノイルクロライドまたはアルキノイルクロライドと
反応させて式■を有する化合物となす。この反応は代表
的には工程りにおけると実質的に同様にして実施される
。
Ｒ罵
（■）
化合物Ｒ１０ｃｏａｘが商業的に入手できない場合は、
相当するカルボン酸Ｒ１００００］（およびチオニルク
ロライドから適当な溶媒例えば、ベンゼン中還流温度で
調製される。
相当するカルボン酸Ｒ１００００］（およびチオニルク
ロライドから適当な溶媒例えば、ベンゼン中還流温度で
調製される。
工程 Ｆ
工程人またはＢの代りに、式（ＩＶｂ）（式中Ｒ１１は
低級アルキルである）を有する化合物は化合物Ｆ／ａを
強塩基例えば水素化ナトリウムまたは水素化カリウムと
反応させ、そして次にその生成物を式（Ｒ１１）２Ｓ０
４を有する硫酸ジ低級アルキルと反応させることによっ
ても製造されうる。
低級アルキルである）を有する化合物は化合物Ｆ／ａを
強塩基例えば水素化ナトリウムまたは水素化カリウムと
反応させ、そして次にその生成物を式（Ｒ１１）２Ｓ０
４を有する硫酸ジ低級アルキルと反応させることによっ
ても製造されうる。
この２つの工程は工程Ｂにおけると実質的に同じ条件下
に行われる。
に行われる。
ｚ
（ＩＶｂ）
工程 Ｇ
工程Ｂで得られた式Ｖａ（式中−Ｒ−はＣ１〜Ｃ３−ア
ルキレンである）を有する化合物をホルムアルデヒドお
よび式ＨＮＲ′Ｂ′（式中ｙおよび１はそれぞれ独立し
て低級アルキルであるかあるいはまた基−ＮＲ’Ｒ’が
一緒になって１−ピロリジニル、１−ピロリジニル、４
−モルホリニル、４−低級アルキルー１−ピはラジニル
または４−７！Ｊ−ルー１−ピはラジニルを表わす）を
有する第２アミンを用いてマンニッヒ反応させて式Ｘの
化合物を得る。
ルキレンである）を有する化合物をホルムアルデヒドお
よび式ＨＮＲ′Ｂ′（式中ｙおよび１はそれぞれ独立し
て低級アルキルであるかあるいはまた基−ＮＲ’Ｒ’が
一緒になって１−ピロリジニル、１−ピロリジニル、４
−モルホリニル、４−低級アルキルー１−ピはラジニル
または４−７！Ｊ−ルー１−ピはラジニルを表わす）を
有する第２アミンを用いてマンニッヒ反応させて式Ｘの
化合物を得る。
上記反応はマンニッヒ反応を行うのに画業上普通に用い
られる条件下に実施されうる。代表的には、化合物ｖａ
、 ／Ｚラホルムアルデヒド、ＨＮＦｅＲ’、塩化第一
銅（触媒として使用）および例えばジオキサンのような
エーテル溶媒を含めた適当な媒体の混合物を調製し、そ
してこの混合物を２５〜１ｏｏ℃で加熱することにより
行われる。
られる条件下に実施されうる。代表的には、化合物ｖａ
、 ／Ｚラホルムアルデヒド、ＨＮＦｅＲ’、塩化第一
銅（触媒として使用）および例えばジオキサンのような
エーテル溶媒を含めた適当な媒体の混合物を調製し、そ
してこの混合物を２５〜１ｏｏ℃で加熱することにより
行われる。
工程 Ｈ
化合物Ｘを接触水素添加して画業上知られた方法で反応
条件を適当に選択することにより式Ｘまたは店の化合物
となす。
条件を適当に選択することにより式Ｘまたは店の化合物
となす。
（Ｘ） ＋ Ｒ２−−→
工程 工
本明細書記載の反応工程の一つまたはそれ以上を用いて
調製された式Ｘ１ｌｌを有する化合物を水素ガスおよび
Ｐｄ／Ｃのような適当な触媒を用いて接触水素添加して
式Ｘ■を有する化合物となす。
調製された式Ｘ１ｌｌを有する化合物を水素ガスおよび
Ｐｄ／Ｃのような適当な触媒を用いて接触水素添加して
式Ｘ■を有する化合物となす。
（Ｘｌｌｌ） （ＸＩＶ）この接
触水素添加は代表的には低級アルカノールまたは低級ア
ルカン酸の低級アルキルエステルのような適当な溶媒中
で２０〜５０℃で行われる。
触水素添加は代表的には低級アルカノールまたは低級ア
ルカン酸の低級アルキルエステルのような適当な溶媒中
で２０〜５０℃で行われる。
工程 Ｊ
化合物Ｘ■をぎ酸フェニルと反応させて式Ｘｖを有する
化合物となす。
化合物となす。
（ＸＶ）
この反応は代表的には過剰のぎ酸フェニル中の化合物Ｘ
ｉＶの溶液を約２０〜５０℃で攪拌することにより行わ
れる。実質的（＝同じ条件下にぎ酸低級アルキルを用い
て同様に反応させることもできる０ 工程 Ｋ 式Ｘ■を有する化合物を弐Ｒ，２ｃｏｃｌを有するアシ
ルクロライドまたは式Ｒ１２Ｃ○−ｏ−ｃｏＲ１２を有
する酸無水物（ここでＲ１２は低級アルキル、アリール
低級アルギルまたはアリールである）と反応させて式Ｘ
■を有する化合物となす。
ｉＶの溶液を約２０〜５０℃で攪拌することにより行わ
れる。実質的（＝同じ条件下にぎ酸低級アルキルを用い
て同様に反応させることもできる０ 工程 Ｋ 式Ｘ■を有する化合物を弐Ｒ，２ｃｏｃｌを有するアシ
ルクロライドまたは式Ｒ１２Ｃ○−ｏ−ｃｏＲ１２を有
する酸無水物（ここでＲ１２は低級アルキル、アリール
低級アルギルまたはアリールである）と反応させて式Ｘ
■を有する化合物となす。
この反応は工程Ｅにおけると実質的に同じ条件下に行わ
れる。
れる。
工程 Ｌ
前出の工程の代りに、式ＸＶ［ｔ（式中Ｒ１５は低級ア
ルキルでありモしてＲ１は低級アルキル、アリール低級
アルキル、フェニル、ニトロフェニルまたはトリフルオ
ロメチルフェニルである）を有する化合物Ｖま式ＩＶｃ
を有する化合物を式Ｒ１３Ｌｉを有する低級アルキルリ
チウムと反応させること（′−よっても製造できる。
ルキルでありモしてＲ１は低級アルキル、アリール低級
アルキル、フェニル、ニトロフェニルまたはトリフルオ
ロメチルフェニルである）を有する化合物Ｖま式ＩＶｃ
を有する化合物を式Ｒ１３Ｌｉを有する低級アルキルリ
チウムと反応させること（′−よっても製造できる。
この反応は通常適当な溶媒例えばエーテル溶媒好ましく
はテトラヒドロフラン巾約−１０℃〜＋５０℃で行われ
る。
はテトラヒドロフラン巾約−１０℃〜＋５０℃で行われ
る。
工程 Ｍ
工ｉｒにおけると実質的に同じ水素添加法を用いて、前
出の工程のいずれかで得られた下記式罵の化合物を水素
添加して下記式ＸＩＸの化合物となすことができる。
出の工程のいずれかで得られた下記式罵の化合物を水素
添加して下記式ＸＩＸの化合物となすことができる。
工程 Ｎ
工程Ｊにおけると実質的（二同じ反応技法を用いて化合
物ＸＩＸを下記式ＸＸを有する化合物に変換することが
できる。
物ＸＩＸを下記式ＸＸを有する化合物に変換することが
できる。
Ｒ工
工程 ０
工程Ｋにおけると実質的に同じ反応技法を用いて化合物
ＸＤ（を下記式ＸＭを有する化合物に変換しうる。
ＸＤ（を下記式ＸＭを有する化合物に変換しうる。
Ｒ罵
（○）ｎ
（ＸＸＩ）
工程 Ｐ
式■（式中Ｒ１はアミノカルボニル低級アルキルである
）を有する化合物を製造するには、式■（式中Ｒ１は低
級アルコキシカルボニル低級アルキル好ましくはエトキ
シカルボニル低級アルキルである）を有する化合物を画
業上知られた方法でアンモニアと反応させる。
）を有する化合物を製造するには、式■（式中Ｒ１は低
級アルコキシカルボニル低級アルキル好ましくはエトキ
シカルボニル低級アルキルである）を有する化合物を画
業上知られた方法でアンモニアと反応させる。
本発明の式Ｉを有する化合物は抗うつ活性な有する。こ
の抗うっ活性は本発明においてはマウスのテトライカジ
ン−誘起眼瞼下垂症の阻止に基づき評価された。試験法
および結果を以下に記載する。
の抗うっ活性は本発明においてはマウスのテトライカジ
ン−誘起眼瞼下垂症の阻止に基づき評価された。試験法
および結果を以下に記載する。
マウスのテトラベナジン−誘起眼瞼下垂の阻止テトラ（
ナジン（ＴＢＺ）はマウスにレセルピンと同様の眼瞼下
垂を伴う行動抑制を誘起する。
ナジン（ＴＢＺ）はマウスにレセルピンと同様の眼瞼下
垂を伴う行動抑制を誘起する。
モノアミンオキシダーゼ阻害剤および三環系抗うつ剤の
いずれの抗うっ化合物もこれらの作用を阻止するかまた
はそれに拮抗することが知られており、そして拮抗の度
合いは臨床的な効力と相関する。マウスにおけるＴＢＺ
−誘起眼瞼下垂の阻止がありうる抗うっ活性に関する予
備選別（：用いられる。本発明で用いられる方法は次の
とおりである。
いずれの抗うっ化合物もこれらの作用を阻止するかまた
はそれに拮抗することが知られており、そして拮抗の度
合いは臨床的な効力と相関する。マウスにおけるＴＢＺ
−誘起眼瞼下垂の阻止がありうる抗うっ活性に関する予
備選別（：用いられる。本発明で用いられる方法は次の
とおりである。
体重２０〜６０？の雄マウスを１群５匹ずつで試験に用
いる。全化合物は適当な界面活性剤を用い蒸留水中に溶
解または懸濁させて体重ｉ ｋｙ当り１０−量ずつ投与
する。ＴＢＺ溶液はメタンスルホン酸塩から調製しそし
て濃度は腹腔内（１ｐ）注射により６０ ａｙ／ｋｙの
塩基を投与できるよう（二調整する。
いる。全化合物は適当な界面活性剤を用い蒸留水中に溶
解または懸濁させて体重ｉ ｋｙ当り１０−量ずつ投与
する。ＴＢＺ溶液はメタンスルホン酸塩から調製しそし
て濃度は腹腔内（１ｐ）注射により６０ ａｙ／ｋｙの
塩基を投与できるよう（二調整する。
予備処置時間は投薬から観察までの時間から測定される
。従って、予備処置時間が３０分である場合は、薬物と
ＴＥＺが同時に与えられる。
。従って、予備処置時間が３０分である場合は、薬物と
ＴＥＺが同時に与えられる。
対照群は溶媒およびＴＢＺを薬物群と同じ間隔で与えら
れる。第一次選別には、薬物はｉｐ注射しそして１群尚
り５匹が用いられる。薬量範囲については１群８匹が用
いられる。
れる。第一次選別には、薬物はｉｐ注射しそして１群尚
り５匹が用いられる。薬量範囲については１群８匹が用
いられる。
ＴＢＺ投与３０分後、被験体をホワイトノイズの存在下
（−それぞれプラスチック容器（２６，６７Ｘ２０、ろ
２Ｘ１５．２４α（１０，５Ｘ８Ｘ６インチ））中に入
れそして移した１分後に下記尺度に従い眼瞼下垂に関し
採点する。閉じた眼＝４、％閉鎖眼＝５、捧閉鎖眼＝２
、Ａ閉鎖眼＝１、開いた眼＝０゜第一次選別における１
群５匹ずつの群に関する総得点はそれゆえ０〜２０であ
り、これら得点を薬物活性の指標として用いる。
（−それぞれプラスチック容器（２６，６７Ｘ２０、ろ
２Ｘ１５．２４α（１０，５Ｘ８Ｘ６インチ））中に入
れそして移した１分後に下記尺度に従い眼瞼下垂に関し
採点する。閉じた眼＝４、％閉鎖眼＝５、捧閉鎖眼＝２
、Ａ閉鎖眼＝１、開いた眼＝０゜第一次選別における１
群５匹ずつの群に関する総得点はそれゆえ０〜２０であ
り、これら得点を薬物活性の指標として用いる。
付形剤対照群の得点が各試験の有効性の決定因子として
用いられる。対照得点が１７未満である場合は、その結
果を捨て、試験をもう一度反復する。眼瞼下垂の阻止チ
は下記のように計算される。
用いられる。対照得点が１７未満である場合は、その結
果を捨て、試験をもう一度反復する。眼瞼下垂の阻止チ
は下記のように計算される。
対照得点
ＥＤ５Ｑを算定するには、概算された値の限界を定める
ために４種または５種類の量を投与し、そしてＥＤ５０
算定の精度を確保するために付形剤対照得点２７〜６２
のみを受は容れる。
ために４種または５種類の量を投与し、そしてＥＤ５０
算定の精度を確保するために付形剤対照得点２７〜６２
のみを受は容れる。
線形回帰分析を用いてＥＤ５０値および９５％信頼間隔
を算定する。
を算定する。
本発明化合物のいくつかの結果をデシプラミン（従来化
合物）での結果と併せてｇＸ１表に示す。
合物）での結果と併せてｇＸ１表に示す。
第１表
抗うつ活性
ダシ−ルー１−アミンマレイン酸塩
ミンマレイン酸塩
（参照化合物）
デシプラミン（Ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｓ）
２．３本発明の式■の化合物は補乳動物の苦痛を軽
減しうるので鎮痛剤としても有用である。これら化合物
の活性は無痛覚の標準的アッセイであるマウスの２−フ
ェニル−１，４−ベンゾキノン−誘起苦悶（ＰＱＷ）試
験ＣＰｒｏｃ、 Ｓｏｃ、 Ｅｘｐｔｌ。
２．３本発明の式■の化合物は補乳動物の苦痛を軽
減しうるので鎮痛剤としても有用である。これら化合物
の活性は無痛覚の標準的アッセイであるマウスの２−フ
ェニル−１，４−ベンゾキノン−誘起苦悶（ＰＱＷ）試
験ＣＰｒｏｃ、 Ｓｏｃ、 Ｅｘｐｔｌ。
Ｂ１１１． Ｍｅｄ、、 ９５，７２９（１９５７））
および改良されたハフナー（Ｈａｆｆｎｅｒ’ｓ）無痛
覚において示される。
および改良されたハフナー（Ｈａｆｆｎｅｒ’ｓ）無痛
覚において示される。
後者アッセイ法を用い、尻尾に動脈クリップ（長す６．
３５ＣｒＩＬ（２ｖ２インチ））をつけることによる圧
力ストレスへのマウスの感受性に関して、薬物により誘
起された変化を測定することにより鎮痛活性を評価する
。用いられる操作はＨａｆｆｎｅｒ氏により開発された
試験Ｄｔｓｃｈ、 Ｍｅｄ。
３５ＣｒＩＬ（２ｖ２インチ））をつけることによる圧
力ストレスへのマウスの感受性に関して、薬物により誘
起された変化を測定することにより鎮痛活性を評価する
。用いられる操作はＨａｆｆｎｅｒ氏により開発された
試験Ｄｔｓｃｈ、 Ｍｅｄ。
Ｗｓｃｈｒ、 ５５．７３１（１９２９）の改良であり
、以下に記載する。
、以下に記載する。
方 法
体ｉ１８〜３０ｒの雄のマウス（チャールスリバー系、
ＣＤ−１）をこの試験に用いる。マウスの尻尾の根元に
（ボデーから約ｔ２７ｍ（′ＩＩ２インチ））動脈クリ
ップをとりつけて苦痛を起させる。
ＣＤ−１）をこの試験に用いる。マウスの尻尾の根元に
（ボデーから約ｔ２７ｍ（′ＩＩ２インチ））動脈クリ
ップをとりつけて苦痛を起させる。
動脈はクリップまたはクリップの位置を咬むことにより
この４汲な刺激に速やかに応答する。
この４汲な刺激に速やかに応答する。
この反応時間すなわち刺激開始と応答の間の間隔をスト
ップウォッチで脇秒きざみで記録する。
ップウォッチで脇秒きざみで記録する。
応答時間を調べるには、試験前食料と水を自由に与えら
れた動物に選別−Ｊｌ （２５Ｒ９／に９＞を皮下（ｓ
ｃ）投与する。化合物を経口投与される動物は薬物投与
に先立ち１８〜２４時間絶食させる。試験すべき薬物は
蒸留水を用いて調製し、もし不溶である場合は、界面活
性剤１滴を加える。
れた動物に選別−Ｊｌ （２５Ｒ９／に９＞を皮下（ｓ
ｃ）投与する。化合物を経口投与される動物は薬物投与
に先立ち１８〜２４時間絶食させる。試験すべき薬物は
蒸留水を用いて調製し、もし不溶である場合は、界面活
性剤１滴を加える。
２８匹（１群７匹）に試験１５．３０．４５および６０
分前に薬物を投与する。
分前に薬物を投与する。
カットオフ（Ｃｏ）時間は全期間における対照マウスの
応答潜伏時間の合計の平均（→＋３標準偏差（ＳＤ）を
とることにより判定する。
応答潜伏時間の合計の平均（→＋３標準偏差（ＳＤ）を
とることにより判定する。
ｃｏ＝ｘ ＋５８Ｄ（秒）
続く薬物試験におけるすべての反応時間は（同じ期間（
＝関し）ＣＯより大きくて、それゆえ正規のガウス分布
の９９％を越えており、鎮痛活性の指１である「陽性応
答」と呼ばれる。応答時間は投薬後の最大鎮痛作用の期
間を示す。ＥＤ５．）は薬物活性のピーク時間で測定さ
れる。′５１の薬量群の最小値が用いられる。ＥＤ５０
はコンピューター分析により計算される。
＝関し）ＣＯより大きくて、それゆえ正規のガウス分布
の９９％を越えており、鎮痛活性の指１である「陽性応
答」と呼ばれる。応答時間は投薬後の最大鎮痛作用の期
間を示す。ＥＤ５．）は薬物活性のピーク時間で測定さ
れる。′５１の薬量群の最小値が用いられる。ＥＤ５０
はコンピューター分析により計算される。
本発明化合物のいくつかの結果を従来化合物の結果と併
せて第２表に示す。
せて第２表に示す。
第２表
鎮痛活性
（参照化合物）
ペンタゾシン（Ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎ） １．５ａｆ
ｌ／ｋｌ Ｓｃ ろ、９で５０％ 本発明化合物の有効量は患者に任意の種々の方法、例え
ばカプセルまたは錠剤中にて経口で、または滅菌溶液ま
たは懸濁液の形態で非経口的に、またある場合には滅菌
溶液の形態で静脈内（−投与されうる。遊離塩基最終生
成物はそれ自体で有効であるが、安定性、結晶化の便宜
、溶解度増大等の目的でそれらの製剤上許容されうる酸
付加塩の形態で製剤化および投与されうる。
ｌ／ｋｌ Ｓｃ ろ、９で５０％ 本発明化合物の有効量は患者に任意の種々の方法、例え
ばカプセルまたは錠剤中にて経口で、または滅菌溶液ま
たは懸濁液の形態で非経口的に、またある場合には滅菌
溶液の形態で静脈内（−投与されうる。遊離塩基最終生
成物はそれ自体で有効であるが、安定性、結晶化の便宜
、溶解度増大等の目的でそれらの製剤上許容されうる酸
付加塩の形態で製剤化および投与されうる。
本発明の製剤上許容されうる酸付加塩の製造に用いられ
うる酸には、無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝
酸、燐酸および過塩素酸、ならびに有機酸例えば酒石酸
、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸お
よび蓚酸が包含される。
うる酸には、無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝
酸、燐酸および過塩素酸、ならびに有機酸例えば酒石酸
、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸お
よび蓚酸が包含される。
本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈剤と一緒にま
たは可食性担体と一緒に経口的に投与することができる
しまたはゼラチンカプセルに封入するかまたは錠剤に圧
縮することができる。経口による治療投与には、本発明
の活性化合物を付形剤と混合しそして錠剤、トローチ、
カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハー、
チューインガムなどの形態で使用することができる。こ
れらの製剤は、少くとも０．５チの活性化合物を含有し
なければならないが、それぞれの形態の如何に応じて変
動することができそして好都合には単位重量の４％〜約
７０チの間であることができる。このような組成物中の
活性化合物の量は、適当な薬用量が得られる程度である
。本発明による好適な組成物および製剤は、経口投薬単
位形態物が活性化合物１．０〜３００ ｊＩｇを含有す
るように製造される。
たは可食性担体と一緒に経口的に投与することができる
しまたはゼラチンカプセルに封入するかまたは錠剤に圧
縮することができる。経口による治療投与には、本発明
の活性化合物を付形剤と混合しそして錠剤、トローチ、
カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハー、
チューインガムなどの形態で使用することができる。こ
れらの製剤は、少くとも０．５チの活性化合物を含有し
なければならないが、それぞれの形態の如何に応じて変
動することができそして好都合には単位重量の４％〜約
７０チの間であることができる。このような組成物中の
活性化合物の量は、適当な薬用量が得られる程度である
。本発明による好適な組成物および製剤は、経口投薬単
位形態物が活性化合物１．０〜３００ ｊＩｇを含有す
るように製造される。
錠剤、丸剤、カプセル、トローチなどは、また、次の成
分をも含有しうる。すなわち微品質セルロース、トラガ
カントゴムまたはゼラチンのような結合剤；殿粉または
ラクトースのような付形剤；アルギン酸、プリモゲル（
Ｐｒｉｍｏｇｅｌ ）、コーンスターチなどのような崩
壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはステロテックス
のような潤滑剤；コσイド状二酸化珪素のような滑沢剤
；スクロースまたはサッカリンのような甘味剤；または
はパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香味の
ような香味料を添加し得る。
分をも含有しうる。すなわち微品質セルロース、トラガ
カントゴムまたはゼラチンのような結合剤；殿粉または
ラクトースのような付形剤；アルギン酸、プリモゲル（
Ｐｒｉｍｏｇｅｌ ）、コーンスターチなどのような崩
壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはステロテックス
のような潤滑剤；コσイド状二酸化珪素のような滑沢剤
；スクロースまたはサッカリンのような甘味剤；または
はパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香味の
ような香味料を添加し得る。
投薬単位形態がカプセルである場合は、このものは前述
した種類の物質に加え、脂肪油のような液状担体をも含
有することができる。他の投薬単位形態物は、投薬単位
物の物理的形態を改良する他の種々な物質を例えばコー
ティングとして含有することができる。すなわち錠剤ま
たは丸剤は、糖、セラックまたは他の腸溶剤で被覆する
ことができる。シロップは、活性化合物に加え、甘味剤
としてのスクロースおよびある種の防腐剤、染料、着色
料およびフレーバーを含有することができる。これら種
々な組成物の製造に使用される物質は、薬学的に純粋か
つ使用される量において無毒でなければならない。
した種類の物質に加え、脂肪油のような液状担体をも含
有することができる。他の投薬単位形態物は、投薬単位
物の物理的形態を改良する他の種々な物質を例えばコー
ティングとして含有することができる。すなわち錠剤ま
たは丸剤は、糖、セラックまたは他の腸溶剤で被覆する
ことができる。シロップは、活性化合物に加え、甘味剤
としてのスクロースおよびある種の防腐剤、染料、着色
料およびフレーバーを含有することができる。これら種
々な組成物の製造に使用される物質は、薬学的に純粋か
つ使用される量において無毒でなければならない。
非経口的な治療投与には、本発明の活性化合物を溶液ま
たは懸濁液に混合することができる。
たは懸濁液に混合することができる。
これらの製剤は、活性化合物少なくとも０．１％を含有
しなければならないが、その重量の０．５嗟〜約３０係
の間を変動しうる。このような組成物中の活性化合物の
量は、適当な投薬量が得られるような量である。本発明
による好適な組成物および製剤は、非経口投薬単位が活
性化合物０．５〜１００１１ｆを含有するように製造さ
れる。
しなければならないが、その重量の０．５嗟〜約３０係
の間を変動しうる。このような組成物中の活性化合物の
量は、適当な投薬量が得られるような量である。本発明
による好適な組成物および製剤は、非経口投薬単位が活
性化合物０．５〜１００１１ｆを含有するように製造さ
れる。
溶液または懸濁液は、また、次の成分をも含有すること
ができる。すなわち、注射用の水、生理食塩溶液、不揮
発油、ポリエチレングリコールのような滅菌希釈剤；ベ
ンジルアルコールまたはメチルパラばンのような抗菌剤
；アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムのような抗
酸化剤；エチレンジアミンテトラ酢酸のようなキレート
剤；酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩のような緩衝剤：
および塩化ナトリウムまたはデモストロースのような張
度調整剤。非Ｅ口製剤は、ガラスまたはプラスチック製
の使い捨て注射器またはバイアルビン中に封入すること
カーできる。
ができる。すなわち、注射用の水、生理食塩溶液、不揮
発油、ポリエチレングリコールのような滅菌希釈剤；ベ
ンジルアルコールまたはメチルパラばンのような抗菌剤
；アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムのような抗
酸化剤；エチレンジアミンテトラ酢酸のようなキレート
剤；酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩のような緩衝剤：
および塩化ナトリウムまたはデモストロースのような張
度調整剤。非Ｅ口製剤は、ガラスまたはプラスチック製
の使い捨て注射器またはバイアルビン中に封入すること
カーできる。
本発明化合物には例えば下記のものが包含される。
Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イｌし）−４−ピリジン
アミン、 Ｎ−（プロピル）−Ｎ−（ＩＨ−ピラソ゛ニル−１−イ
ル）−４−ピリジンアミン、 Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インタ７ゾール−１−
アミン、 Ｎ−（４−ピリジニル）−２Ｈ−インダゾール−２−ア
ミン、 Ｎ−（プロピル）−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イ
ンダゾール−１−アミン；およびＮ−（プロピル）−Ｎ
−（４−ピリジニル）−２Ｈ−インダゾール−２−アミ
ン。
アミン、 Ｎ−（プロピル）−Ｎ−（ＩＨ−ピラソ゛ニル−１−イ
ル）−４−ピリジンアミン、 Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インタ７ゾール−１−
アミン、 Ｎ−（４−ピリジニル）−２Ｈ−インダゾール−２−ア
ミン、 Ｎ−（プロピル）−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イ
ンダゾール−１−アミン；およびＮ−（プロピル）−Ｎ
−（４−ピリジニル）−２Ｈ−インダゾール−２−アミ
ン。
下記の実施例により本発明を説明する。
実施例 １
Ｎ−（ＩＨ−ピラゾール−１−イル）−４−ピリジンア
ミンマレイン酸塩 インプロパツール１２５−中の１Ｈ−ピラゾール−１−
アミン（１４Ｆ）、４−クロロピリジン塩酸塩（２６４
）およびピリジン（１３Ｆ）の溶液を還流下に５０分間
攪拌した。さらに同量のピリジンおよび４−クロロピリ
ジン塩酸塩を加えそして、すべての出発物質が消費され
るまで還流を続けた。１時間後反応混合物を冷却し、氷
水と攪拌し、炭酸ナトリウムで塩基性となしそしてジク
ロロメタンで抽出した。有機抽出液を水および飽和塩化
ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、濾過し、濃縮して油状物２０ｆを得た。これをフラッ
シュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）により
精製してワックス様残留物８．３２を得た。このものを
エタノール／エーテル中でマレイン酸塩に変換して固形
物１１２を得た。融点１４５℃。試料３ｆをメタノール
／エーテルから再結晶して白色結晶２．９ｆを得た。融
点１４７〜１４８℃。
ミンマレイン酸塩 インプロパツール１２５−中の１Ｈ−ピラゾール−１−
アミン（１４Ｆ）、４−クロロピリジン塩酸塩（２６４
）およびピリジン（１３Ｆ）の溶液を還流下に５０分間
攪拌した。さらに同量のピリジンおよび４−クロロピリ
ジン塩酸塩を加えそして、すべての出発物質が消費され
るまで還流を続けた。１時間後反応混合物を冷却し、氷
水と攪拌し、炭酸ナトリウムで塩基性となしそしてジク
ロロメタンで抽出した。有機抽出液を水および飽和塩化
ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、濾過し、濃縮して油状物２０ｆを得た。これをフラッ
シュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）により
精製してワックス様残留物８．３２を得た。このものを
エタノール／エーテル中でマレイン酸塩に変換して固形
物１１２を得た。融点１４５℃。試料３ｆをメタノール
／エーテルから再結晶して白色結晶２．９ｆを得た。融
点１４７〜１４８℃。
元素分析値（ＣｓＨｓＮ４・Ｃ４Ｈ４０４として）Ｃチ
Ｈチ Ｎチ 計算値： ５２．１７ ４．３８ ２０．２９実測値：
５１．９５ ４．２８ ２０．１５実施例 ２ Ｎ−（プロピル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル
）−４−ピリジンアミンマレイン酸塩油中の６０％Ｎａ
Ｈ分散液１．４ｆをヘキサンで洗いそして残留物をジメ
チルホルムアミド５ｒｎｔ中に懸濁させることにより調
製された水素化ナトリウムの氷冷された懸濁液中にジメ
チルホルムアミド２５−中のＮ−（ＩＨ−ピラゾール−
１−イル）−４−ピリジンアミン（４，６９）の溶液を
徐々に加えた。アニオンが形成されたのち、ジメチルホ
ルムアミド５ｒｎｔ中の１−ブロモプロパン（４，２Ｆ
）の溶液を加えた。１時間後反応混合物を氷水と攪拌し
そしてジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を水およ
び飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、濃縮して油状物５．４？を得た。
Ｈチ Ｎチ 計算値： ５２．１７ ４．３８ ２０．２９実測値：
５１．９５ ４．２８ ２０．１５実施例 ２ Ｎ−（プロピル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル
）−４−ピリジンアミンマレイン酸塩油中の６０％Ｎａ
Ｈ分散液１．４ｆをヘキサンで洗いそして残留物をジメ
チルホルムアミド５ｒｎｔ中に懸濁させることにより調
製された水素化ナトリウムの氷冷された懸濁液中にジメ
チルホルムアミド２５−中のＮ−（ＩＨ−ピラゾール−
１−イル）−４−ピリジンアミン（４，６９）の溶液を
徐々に加えた。アニオンが形成されたのち、ジメチルホ
ルムアミド５ｒｎｔ中の１−ブロモプロパン（４，２Ｆ
）の溶液を加えた。１時間後反応混合物を氷水と攪拌し
そしてジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を水およ
び飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、濃縮して油状物５．４？を得た。
この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、
酢酸エチル）（：より精製して黄色油状物４．８１を得
た。この油状物をエタノール／エーチル中でマレイン酸
塩（＝変換しそしてメタノール／エーテルから再結晶し
て白色結晶５．９ｆを得た。融点１４５〜１４６℃。
酢酸エチル）（：より精製して黄色油状物４．８１を得
た。この油状物をエタノール／エーチル中でマレイン酸
塩（＝変換しそしてメタノール／エーテルから再結晶し
て白色結晶５．９ｆを得た。融点１４５〜１４６℃。
元素分析値（Ｃ１１Ｈ１４Ｎ４・０４Ｈ４０４として）
計算値： ５６．５９ ５．７０ １７．６０実測値
： ５６．４５ ５．８５ １７．５７実施例 ３ Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−１−ア
ミンマレイン酸塩 インプロパツール１１〇−中の１Ｈ−インダゾール−１
−アミン（１ｏ、５２）、４−クロロピリジン塩酸塩（
２１Ｆ）およびピリジン（１２，＋１）の溶液を還流下
に１時間攪拌し１次に冷却し、氷水と攪拌し、炭酸ナト
リウムで塩基性となしそしてジクロロメタンで抽出した
。有機抽出液を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗い
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して暗
色油状物１９１を得た。この油状物をフラッシュクロマ
トグラフィー（シリカ、酢酸エチル）により精製して赤
色油状物３．８１を得た。
計算値： ５６．５９ ５．７０ １７．６０実測値
： ５６．４５ ５．８５ １７．５７実施例 ３ Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−１−ア
ミンマレイン酸塩 インプロパツール１１〇−中の１Ｈ−インダゾール−１
−アミン（１ｏ、５２）、４−クロロピリジン塩酸塩（
２１Ｆ）およびピリジン（１２，＋１）の溶液を還流下
に１時間攪拌し１次に冷却し、氷水と攪拌し、炭酸ナト
リウムで塩基性となしそしてジクロロメタンで抽出した
。有機抽出液を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗い
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して暗
色油状物１９１を得た。この油状物をフラッシュクロマ
トグラフィー（シリカ、酢酸エチル）により精製して赤
色油状物３．８１を得た。
この油状物をエタノール／エーテル中でマレイン酸塩に
変換し、これをメタノール／エーテルから再結晶して６
．６ｆの結晶を得た。分解点１４８〜１５０℃。
変換し、これをメタノール／エーテルから再結晶して６
．６ｆの結晶を得た。分解点１４８〜１５０℃。
元素分析値（Ｃ１２Ｈ１ＯＨ２・０４Ｈ４０４として）
０％ Ｎ％ Ｎ％ 計算値： ５８．８９ ４．３２ １７．１７実測値
： ５８．７１ ４．４５ １６．９８実施例 ４ Ｎ−（４−ピリジニル）−２Ｈ−インダゾール−２−ア
ミンマレイン酸塩 イソプロパツール２００−中の２Ｈ−インダソゝ−ルー
２−アミン（１６ｆ）、４−クロロピリジン塩酸塩（３
６１）およびピリジン（１９Ｆ）の溶液を１５時間還流
攪拌しそして次に冷却し、氷水と攪拌し、炭酸ナトリウ
ムで塩基性となしそしてジクロロメタンで抽出した。有
機抽出液を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して暗色油
状物３０Ｐを得た。この油状物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカ、酢酸エチル）により精製して橙色油
状物９ｔを得た。この油状物をエタノール／エーテル中
でマレイン酸塩に変換して固形物１１Ｆを得た。分解点
１７４〜１７５℃。試料３ｔをメタノール／エーテルか
ら再結晶して淡黄色固形物２．５２を得た。
０％ Ｎ％ Ｎ％ 計算値： ５８．８９ ４．３２ １７．１７実測値
： ５８．７１ ４．４５ １６．９８実施例 ４ Ｎ−（４−ピリジニル）−２Ｈ−インダゾール−２−ア
ミンマレイン酸塩 イソプロパツール２００−中の２Ｈ−インダソゝ−ルー
２−アミン（１６ｆ）、４−クロロピリジン塩酸塩（３
６１）およびピリジン（１９Ｆ）の溶液を１５時間還流
攪拌しそして次に冷却し、氷水と攪拌し、炭酸ナトリウ
ムで塩基性となしそしてジクロロメタンで抽出した。有
機抽出液を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して暗色油
状物３０Ｐを得た。この油状物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカ、酢酸エチル）により精製して橙色油
状物９ｔを得た。この油状物をエタノール／エーテル中
でマレイン酸塩に変換して固形物１１Ｆを得た。分解点
１７４〜１７５℃。試料３ｔをメタノール／エーテルか
ら再結晶して淡黄色固形物２．５２を得た。
元素分析値ＣＣ１２Ｈ１ＯＨ２・Ｃ！４Ｈ４０４として
）Ｃチ Ｎ％ Ｎチ 計算値： ５ａ８９ ４．５２ １７．１７実測値：
５８．７８ ４．２７ １７．０６実施例 ５ Ｎ−（プロピル）−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イ
ンタソール−１−アミンマレイン酸塩油中の６０ ％
ＮａＨ分散液０．９ ｆをヘキサノで洗いそして残留物
をジメチルホルムアミド５−中に懸濁させることにより
調製された水素化ナトリウムの氷冷された懸濁液中にジ
メチルホルムアミド２０ｗ１を中のＮ−（４−ピリジニ
ル）−１Ｈ−インダゾール−１−アミン（４２）の溶液
を除徐に加えた。アニオンが形成されたのち、ジメチル
ホルムアミド５−中の１−プロモプロノモン（２，Ｅｌ
）の溶液を加えた。１時間後反応混合物を氷水と攪拌し
そしてジクロロメタンで抽出した。抽出液を水および飽
和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、濃縮して油状物５ｔを得た。この油状
物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して油状
物４２を得た。この油状物をエタノール／エーテル中で
マレイン酸塩に変換しそしてメタノール／エーテルから
再結晶して結晶３．２ｔを得た。融点１１９〜１２０℃
。
）Ｃチ Ｎ％ Ｎチ 計算値： ５ａ８９ ４．５２ １７．１７実測値：
５８．７８ ４．２７ １７．０６実施例 ５ Ｎ−（プロピル）−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イ
ンタソール−１−アミンマレイン酸塩油中の６０ ％
ＮａＨ分散液０．９ ｆをヘキサノで洗いそして残留物
をジメチルホルムアミド５−中に懸濁させることにより
調製された水素化ナトリウムの氷冷された懸濁液中にジ
メチルホルムアミド２０ｗ１を中のＮ−（４−ピリジニ
ル）−１Ｈ−インダゾール−１−アミン（４２）の溶液
を除徐に加えた。アニオンが形成されたのち、ジメチル
ホルムアミド５−中の１−プロモプロノモン（２，Ｅｌ
）の溶液を加えた。１時間後反応混合物を氷水と攪拌し
そしてジクロロメタンで抽出した。抽出液を水および飽
和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、濃縮して油状物５ｔを得た。この油状
物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して油状
物４２を得た。この油状物をエタノール／エーテル中で
マレイン酸塩に変換しそしてメタノール／エーテルから
再結晶して結晶３．２ｔを得た。融点１１９〜１２０℃
。
元素分析値（Ｃ１５Ｈ１６Ｎ４・０４Ｈ４０４として）
０％ Ｈチ Ｎ％ 計算値： ６１．９４ ５．４７ １５−２１実測値：
６１．７７ ５．４１ １ｓ、１゜実施例 ６ Ｎ−（プロピル）−Ｎ−（４−ピリジニル）−２Ｈ−イ
ンダゾール−２−アミンマレイン酸塩油中の６０ ％
ＮａＨ分散液ｔ２りをヘキサンで洗いそして残留物をジ
メチルホルムアミド１０゛−中に懸濁させることにより
調製された水素化ナトリウムの氷冷された懸濁液中にジ
メチルホルムアミド３０ｍｔ中のＮ−（４−ピリジニル
）−２Ｈ−インダゾール−２−アミン（５，：ｌ）の溶
液を徐々に加えた。アニオンが形成されたのち、ジメチ
ルホルムアミド５−中の１−ブロモプロパン（３，７Ｆ
）の溶液を加えた。１時間後反応混合物を氷水と攪拌し
そしてジクロロメタンで抽出した。抽出液を水および飽
和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、テ過し、濃縮して油状物６？を得た。この油状
物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチ
ル）により精製して黄色油状物５．２ｆを得た。この油
状物をエタノール／エーテル中でマレイン酸塩に変換し
そしてメタノール／エーテルから再結晶して白色結晶５
．４２を得た。
０％ Ｈチ Ｎ％ 計算値： ６１．９４ ５．４７ １５−２１実測値：
６１．７７ ５．４１ １ｓ、１゜実施例 ６ Ｎ−（プロピル）−Ｎ−（４−ピリジニル）−２Ｈ−イ
ンダゾール−２−アミンマレイン酸塩油中の６０ ％
ＮａＨ分散液ｔ２りをヘキサンで洗いそして残留物をジ
メチルホルムアミド１０゛−中に懸濁させることにより
調製された水素化ナトリウムの氷冷された懸濁液中にジ
メチルホルムアミド３０ｍｔ中のＮ−（４−ピリジニル
）−２Ｈ−インダゾール−２−アミン（５，：ｌ）の溶
液を徐々に加えた。アニオンが形成されたのち、ジメチ
ルホルムアミド５−中の１−ブロモプロパン（３，７Ｆ
）の溶液を加えた。１時間後反応混合物を氷水と攪拌し
そしてジクロロメタンで抽出した。抽出液を水および飽
和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、テ過し、濃縮して油状物６？を得た。この油状
物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチ
ル）により精製して黄色油状物５．２ｆを得た。この油
状物をエタノール／エーテル中でマレイン酸塩に変換し
そしてメタノール／エーテルから再結晶して白色結晶５
．４２を得た。
融点１６８〜１６９℃（分解）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） を有する化合物またはその製剤上許容されうる酸付加塩
。上式 I 中、 ｎは０または１であり、 Ｒ＿１は独立して水素、低級アルキル、低級アルケニル
、低級アルキニル、低級アルコキシカルボニル低級アル
キル、低級アルキルアミノカルボニル低級アルキル、ア
ミノカルボニル低級アルキル、アリール低級アルキル、
フェニル、ニトロフェニル、シアノフェニル、トリフル
オロメチルフェニル、アミノフェニル、低級アルカノイ
ルアミノフェニル、低級アルコキシカルボニル、アリー
ル低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニ
ル、低級アルキルアミノカルボニル、アリール低級アル
キルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ア
ルカノイル、アリール低級アルカノイル、アロイル、ア
ルケノイル、アルキノイルまたは−Ｒ＿５−ＮＲ′Ｒ″
（式中Ｒ＿５は低級アルキレン、低級アルケニレンまた
は低級アルキニレンでありそしてＲ′およびＲ″はそれ
ぞれ独立して低級アルキルであるかあるいはまた基−Ｎ
Ｒ′Ｒ″が全体として１−ピロリジニル、１−ピペリジ
ニル、４−モルホリニル、４−低級アルキル−１−ピペ
ラジニルまたは４−アリール−１−ピペラジニルを表わ
す）であり、Ｒ＿２は水素または低級アルキルであり、 Ｒ＿３およびＲ＿４はそれぞれ独立して水素または低級
アルキルであるか、あるいはＲ＿３とＲ＿４とが一緒に
なつて−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し従つて▲数
式、化学式、表等があります▼部分がインダゾール環と
なり、そして Ｘは水素、ニトロ、アミノ、ハロゲン、低級アルカノイ
ルアミノ、アリール低級アルカノイルアミノ、アロイル
アミノ、アルキルアミノ、アリール低級アルキルアミノ
、低級アルキルまたはシアノである。 ２）Ｒ＿１が水素または低級アルキルであり、Ｒ＿２が
水素であり、Ｒ＿３およびＲ＿４が両方共水素であるか
またはそれらが一緒になつて基−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−を形成しそしてｎが０である請求項１記載の化合物
。 ３）Ｒ＿３とＲ＿４とが一緒になつて基−ＣＨ＝ＣＨ−
ＣＨ＝ＣＨ−を形成する請求項２記載の化合物。 ４）４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−１
−アミンまたはその製剤上許容されうる酸付加塩である
請求項３記載の化合物。 ５）Ｎ−（プロピル）−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ
−インダゾール−１−アミンまたはその製剤上許容され
うる酸付加塩である請求項３記載の化合物。 ６）活性成分としての請求項１記載の化合物の有効量お
よび適当なその担体を含有する医薬組成物。 ７）抗うつおよび／または鎮痛活性を有する薬剤の製造
への請求項１記載の化合物の使用。 ８）請求項１記載の化合物を製造するにあたり、下記の
ことからなる方法、すなわち ａ）式II ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は請求項１記載のと
おりでありそしてＲ＿６は水素または低級アルキルであ
る）を有する化合物を式III ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｈａｌは塩素または弗素でありそしてＸは水素、
ＮＯ＿２、ハロゲンまたは低級アルキルである）を有す
る化合物と反応させて式 I （式中Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびｎは請求項１記載
のとおりであり、Ｒ＿１は水素または低級アルキルであ
りそしてＸは水素、ＮＯ＿２、ハロゲンまたは低級アル
キルである）を有する化合物となし、 ｂ）所望の場合は式 I （式中Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４
およびｎは前記定義のとおりであり、Ｘは水素、ニトロ
、ハロゲンまたは低級アルキルでありそしてＲ＿１は水
素である）を有する化合物を式Ｒ＿８Ｃｌ（式中Ｒ＿８
は低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキ
ル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級ア
ルキル、低級アルコキシカルボニル、アリール低級アル
コキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルであ
る）を有する化合物と反応させて式 I （式中Ｒ＿１は
前記Ｒ＿８に定義されたとおりである）を有する化合物
となすか、または ｃ）所望の場合は式 I （式中Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４
およびｎは前記定義のとおりであり、Ｘは水素、ニトロ
、ハロゲンまたは低級アルキルでありそしてＲ＿１は水
素である）を有する化合物を式▲数式、化学式、表等が
あります▼（式中Ｙはニトロ、シアノまたはト リフルオロメチルである）を有するフルオロベンゼンと
反応させて式 I （式中Ｒ＿１は基▲数式、化学式、表
等があります▼（ここでＹは前記定義のとおりである）
を表わす）を有する化合物となすか、または ｄ）所望の場合は式 I （式中Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４
およびｎは前記定義のとおりであり、Ｘは水素、ニトロ
、ハロゲンまたは低級アルキルでありそしてＲ＿１は水
素である）を有する化合物を式Ｒ＿９ＮＣＯ（式中Ｒ＿
９は低級アルキル、アリール低級アルキルまたはアリー
ルである）を有する低級アルキルイソシアネート、アリ
ール低級アルキルイソシアネートまたはアリールイソシ
アネートと反応させて式 I （式中Ｒ＿１は基▲数式、
化学式、表等があります▼であり、Ｒ＿９は前記定義の
とおりである）を有する化合物となすか、または ｅ）所望の場合は式 I （式中Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４
およびｎは前記定義のとおりであり、Ｘは水素、ニトロ
、ハロゲンまたは低級アルキルでありそしてＲ＿１は水
素である）を有する化合物を式Ｒ＿１＿ＣＯＣｌ（式中
Ｒ＿１＿０はアルキル、アリール低級アルキル、アリー
ル、アルケニルまたはアルキニルである）を有するアシ
ルクロライドと反応させて式 I （式中Ｒ＿１は基▲数
式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ＿１＿０は前
記定義のとおりである）を有する化合物となすか、また
は ｆ）所望の場合は式 I （式中Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４
およびｎは前記定義のとおりであり、Ｘは水素、ニトロ
、ハロゲンまたは低級アルキルでありそしてＲ＿１は水
素である）を有する化合物を式（Ｒ＿１＿１）＿２ＳＯ
＿４（式中Ｒ＿１＿１は低級アルキルである）を有する
硫酸ジ低級アルキルと反応させて式 I （式中Ｒ＿１は
低級アルキルである）を有する化合物となすか、または ｇ）所望の場合は式 I （式中Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４
およびｎは前記定義のとおりであり、Ｘは水素、ニトロ
、ハロゲンまたは低級アルキルでありそしてＲ＿１は式
Ｒ−Ｃ≡ＣＨ（式中ＲはＣ＿１〜Ｃ＿３−アルキレンで
ある）を有する低級アルキニルである）を有する化合物
をホルムアルデヒドおよび式ＨＮＲ′Ｒ″（式中Ｒ′お
よびＲ″はそれぞれ独立して低級アルキルであるかある
いはまた基−ＮＲ′Ｒ″が一緒になつて１−ピロリジニ
ル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、４−低級ア
ルキル−１−ピペラジニルまたは４−アリール−１−ピ
ペラジニルを表わす）を有する第２アミンと反応させて
式 I （式中Ｒ＿１は基Ｒ−Ｃ≡ＣＣＨ＿２ＮＲ′Ｒ″
である）を有する化合物となし、ｈ）所望の場合は工程
ｇ）で得られた式 I の化合物を接触水素添加して式 I
（式中Ｒ＿１は基Ｂ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＿２ＮＲ′Ｒ″
またはＲ−（ＣＨ＿２）＿３ＮＲ′Ｒ″であり、Ｒ、Ｒ
′およびＲ″は工程ｇ）に記載される意味を有する）を
有する化合物となし、 ｉ）所望の場合は式 I （式中Ｘはニトロである）を有
する化合物を接触水素添加して式 I （式中Ｘはアミノ
である）を有する化合物となし、 ｊ）所望の場合は式 I （式中Ｘはアミノである）を有
する化合物をぎ酸フェニルと反応させて式 I （式中Ｘ
は基−ＮＨＣＨＯである）を有する化合物となすか、 ｋ）所望の場合は式 I （式中Ｘはアミノである）を有
する化合物を式Ｒ＿１＿２ＣＯＣｌを有するアシルクロ
ライドまたは式Ｒ＿１＿２ＣＯ−Ｏ−ＣＯＲ＿１＿２を
有する酸無水物（ここでＲ＿１＿２は低級アルキル、ア
リール低級アルキルまたはアリールである）と反応させ
て式 I （式中Ｘは基ＮＨＣＯＲ＿１＿２である）を有
する化合物となし、 ｌ）所望の場合は式 I （式中Ｒ＿１は低級アルキル、
アリール低級アルキル、フェニル、ニトロフェニルまた
はトリフルオロメチルフェニルでありそしてＸは水素で
ある）を有する化合物を式Ｒ＿１＿３Ｌｉ（式中Ｒ＿１
＿３は低級アルキルである）を有する低級アルキルリチ
ウムと反応させて式 I （式中Ｘは低級アルキルである
）を有する化合物となし、 ｍ）所望の場合は式 I （式中Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４
、Ｘおよびｎは請求項１記載のとおりでありそしてＲ＿
１はニトロフェニルである）を有する化合物を接触水素
添加して式 I （式中Ｒ＿１はアミノフェニルである）
を有する化合物となし、 ｎ）所望の場合は式 I （式中Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４
、Ｘおよびｎは前記定義のとおりでありそしてＲ＿１は
アミノフェニルである）を有する化合物をぎ酸フェニル
と反応させて式 I （式中Ｒ＿１は基▲数式、化学式、
表等があります▼である）を有する化合物となすか、 ｏ）所望の場合は式 I （式中Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４
、Ｘおよびｎは前記定義のとおりでありそしてＲ＿１は
アミノフェニルである）を有する化合物を式Ｒ＿１＿２
ＣＯＯｌを有するアシルクロライドまたは式Ｒ＿１＿２
ＣＯ−Ｏ−ＣＯＲ＿１＿２を有する酸無水物（ここでＲ
＿１＿２は低級アルキル、アリール低級アルキルまたは
アリールである）と反応させて式 I （式中Ｒ＿１は▲数式、化学式、表等があります▼であ
り、Ｒ＿１＿２は前記定義のとおりである）を有する化
合物となし、 ｐ）所望の場合は式 I （式中Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４
、Ｘおよびｎは前記定義のとおりでありそしてＲ＿１は
低級アルコキシカルボニル低級アルキルである）を有す
る化合物をアンモニアと反応させて式 I （式中Ｒ＿１
はアミノカルボニル低級アルキルである）を有する化合
物となす。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/141,852 US4806554A (en) | 1988-01-11 | 1988-01-11 | Pyrazol and indazolpyridinamines |
| US141,852 | 1988-01-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1002156A Pending JPH01224372A (ja) | 1988-01-11 | 1989-01-10 | ピアゾール‐およびインダゾールピリジンアミンおよびその製法 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0324359A1 (ja) |
| JP (1) | JPH01224372A (ja) |
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| HU (1) | HU202229B (ja) |
| IL (1) | IL88909A (ja) |
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| US4868190A (en) * | 1988-12-27 | 1989-09-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-pyridinyl-9H-carbazol-9-amines |
| US4916135A (en) * | 1989-05-08 | 1990-04-10 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. | N-heteroaryl-4-quinolinamines |
| US4983615A (en) * | 1989-06-28 | 1991-01-08 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Heteroarylamino- and heteroaryloxypyridinamine compounds which are useful in treating skin disorders |
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| US5177088A (en) * | 1991-04-17 | 1993-01-05 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Substituted 3-(pyridinylamino)-indoles |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US4792562A (en) * | 1985-12-04 | 1988-12-20 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-(pyrrol-1-yl)pyridinamines having memory enhancing activity |
| US4806554A (en) * | 1988-01-11 | 1989-02-21 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazol and indazolpyridinamines |
-
1988
- 1988-01-11 US US07/141,852 patent/US4806554A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
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