JPH02247173A - Ｎ‐ピリジニル‐９ｈ‐カルバゾール‐９‐アミン類 - Google Patents
Ｎ‐ピリジニル‐９ｈ‐カルバゾール‐９‐アミン類Info
- Publication number
- JPH02247173A JPH02247173A JP1335256A JP33525689A JPH02247173A JP H02247173 A JPH02247173 A JP H02247173A JP 1335256 A JP1335256 A JP 1335256A JP 33525689 A JP33525689 A JP 33525689A JP H02247173 A JPH02247173 A JP H02247173A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- lower alkyl
- compound
- hydrogen
- amine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は有用な鎮痛剤、抗痙れん剤および抗うつ剤であ
りかつコリン作用機能の減少を特徴とする種々の記憶障
害、例えばアルツノ・ゴマ−病の治療に有用である下記
の式Ｉ 〔式中、Ｘは水素、低級アルキル、低級アルコキシまた
はハロゲンであり、 Ｙは水素、低級アルキルまたは−・ロゲンであり、 ２は水素、低級アルキルまたはハロゲンであり、 Ｒは水素、低級アルキル、低級アルケニル、は１〜６の
整数である）であるが、ただしＲが低級アルケニルであ
る場合にはその二重結合は窒素原子に対してαではない
〕 の新規化合物に関する。
りかつコリン作用機能の減少を特徴とする種々の記憶障
害、例えばアルツノ・ゴマ−病の治療に有用である下記
の式Ｉ 〔式中、Ｘは水素、低級アルキル、低級アルコキシまた
はハロゲンであり、 Ｙは水素、低級アルキルまたは−・ロゲンであり、 ２は水素、低級アルキルまたはハロゲンであり、 Ｒは水素、低級アルキル、低級アルケニル、は１〜６の
整数である）であるが、ただしＲが低級アルケニルであ
る場合にはその二重結合は窒素原子に対してαではない
〕 の新規化合物に関する。
本明細書中、記載された化学式または化学名は存在する
ならばその全ての立体異性体、光学異性体および幾何異
性体並び忙その薬学的に許容しうる酸付加塩およびその
溶媒和物例えば水和物を包含する。
ならばその全ての立体異性体、光学異性体および幾何異
性体並び忙その薬学的に許容しうる酸付加塩およびその
溶媒和物例えば水和物を包含する。
本明細書中では用語について下記の一般則を適用する。
特記しない限り、「低級アルキル」の用語は１〜６個の
炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基を示
す。例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−
ゾロビル、ｓｅｅ −ブチル、し−ブチル並びに直鎖状
および分枝鎖状ペンチルおよびヘキシルを挙げることが
できる。
炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基を示
す。例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−
ゾロビル、ｓｅｅ −ブチル、し−ブチル並びに直鎖状
および分枝鎖状ペンチルおよびヘキシルを挙げることが
できる。
特記しない限り、「低級アルケニル」の用語は３〜６個
の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルケニル基
を示す。
の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルケニル基
を示す。
特記しない限り、「低級アルコキシ」の用語は１〜６個
の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ基
を示す。例としてはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソ−ブトキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、
ｓｅｅ −ブトキシ、し−ブトキシ並びに直鎖状および
分枝鎖状ペントキシおよびヘキソキシを挙げるととがで
きる。
の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ基
を示す。例としてはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソ−ブトキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、
ｓｅｅ −ブトキシ、し−ブトキシ並びに直鎖状および
分枝鎖状ペントキシおよびヘキソキシを挙げるととがで
きる。
特記しない限り、「ハロゲン」の用語はフッ素、塩素、
臭素または沃素を意味する。
臭素または沃素を意味する。
本発明の式（１）の化合物は下記の工程の１′ｍもしく
はそれ以上に従うかまたはそれらを組み合わせることに
よって合成できる。合成工程の記戦中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ
およびｍの定義は特記しない限り前述の定義を有しそし
てその他の命名は特記しない限りそれらの各々の最初の
場合に定義されたのと同一の意味を有する。
はそれ以上に従うかまたはそれらを組み合わせることに
よって合成できる。合成工程の記戦中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ
およびｍの定義は特記しない限り前述の定義を有しそし
てその他の命名は特記しない限りそれらの各々の最初の
場合に定義されたのと同一の意味を有する。
工程 Ａ
式（■）ｃ式中Ｒ１はＨまたは低級アルキルである）の
化合物を式（ＩＩＤの化合物と反応させて式（ＩＶ）の
化合物を得る。
化合物を式（ＩＩＤの化合物と反応させて式（ＩＶ）の
化合物を得る。
ｔ
ＨＲｉ
（ｎ）
（ＩＩＩ）
（ＩＶ）
該反応は典型的には適当な溶媒例えばイソゾロノぐノー
ルまたは１−メチル−２−ピロリドン中において約２０
℃〜１５０℃で実施する。
ルまたは１−メチル−２−ピロリドン中において約２０
℃〜１５０℃で実施する。
工程 Ｂ
工程Ａで得た式ＩＶａの化合物を極性非プロトン性溶媒
のような適当な溶媒例えばジメチルホルムアミＰ、・ク
メチルスルホキシドおよびエーテル系溶媒または芳香族
炭化水素中において強塩基例えば水素化す） ＩＪウム
または水素化カリウムと約−１０°〜５０°好適には０
〜２５°で反応させてＩＶａの陰イオンを形成させ、そ
れを式Ｒ２−Ｗ（ここでＲ２は低級アルキル、低級アル
ケニル、ジメチルアミノ低級アルキルでありそしてＷは
塩素または臭素である）の塩素または臭素化合物と−１
０°〜８０°好適には０°〜２５°で反応させて式Ｖの
化合物を得る。
のような適当な溶媒例えばジメチルホルムアミＰ、・ク
メチルスルホキシドおよびエーテル系溶媒または芳香族
炭化水素中において強塩基例えば水素化す） ＩＪウム
または水素化カリウムと約−１０°〜５０°好適には０
〜２５°で反応させてＩＶａの陰イオンを形成させ、そ
れを式Ｒ２−Ｗ（ここでＲ２は低級アルキル、低級アル
ケニル、ジメチルアミノ低級アルキルでありそしてＷは
塩素または臭素である）の塩素または臭素化合物と−１
０°〜８０°好適には０°〜２５°で反応させて式Ｖの
化合物を得る。
工程 Ｃ
工程Ｂで製造した式■ａの陰イオンを式（Ｒ５−０）２
８０２ （ここでＲ３は低級アルキルである）のサルフ
ェートと反応させるかまたは式の化合物を得る。
８０２ （ここでＲ３は低級アルキルである）のサルフ
ェートと反応させるかまたは式の化合物を得る。
＝１１−
（Ｍ）
キルである）のアルカノイルクロライｒと反応させて式
■の化合物を得る。該反応は典型的には適当な媒体例え
ばジクロロメタン中において酸スカベンジヤー例えば炭
酸水素ナトリウムの存在下にＤ℃〜５０℃で実施される
。
■の化合物を得る。該反応は典型的には適当な媒体例え
ばジクロロメタン中において酸スカベンジヤー例えば炭
酸水素ナトリウムの存在下にＤ℃〜５０℃で実施される
。
（■）
上記各反応は典型的には適当な溶媒例えばりメチルホル
ムアミＰ中において約０℃〜８０℃で実施される。
ムアミＰ中において約０℃〜８０℃で実施される。
工程 Ｄ
化合物ＩＶａを式Ｒｓ−Ｃ○−Ｃｔ （ここでＲ５は低
級アル（ｍ 本発明の化合物１は哺乳動物の疼痛を軽減しうろことが
できるために鎮痛剤として有用である。該化合物の活性
は無痛覚症の標準検定［Ｐｒｏｃ。
級アル（ｍ 本発明の化合物１は哺乳動物の疼痛を軽減しうろことが
できるために鎮痛剤として有用である。該化合物の活性
は無痛覚症の標準検定［Ｐｒｏｃ。
Ｓｏｃ、 Ｅｘｐｔｌ、 Ｂｉｏｌ、 Ｍｅｄ、、 ９
５．７２９ （１９５７） ）および変形されたハフチ
ー無痛覚症（Ｈａｆｆｕｅｒ’ｓａｎａ１ｇｅｓｉａ
）検定であるマウスにおける２−７ユニルー１．４−ベ
ンゾキノン生起による苦悶（ＰＱＷ）試験で証明される
。
５．７２９ （１９５７） ）および変形されたハフチ
ー無痛覚症（Ｈａｆｆｕｅｒ’ｓａｎａ１ｇｅｓｉａ
）検定であるマウスにおける２−７ユニルー１．４−ベ
ンゾキノン生起による苦悶（ＰＱＷ）試験で証明される
。
後者の検定では、マウスの尾に動脈クリップ（長さ２杯
インチ）を適用して得られた圧力に対するマウスの感度
における薬物で生起させた変化を測定することにより鎮
痛活性を評価することができる。この手法はＨａｆｆｎ
ｅｒ ＣＤｅｔｓｃｈ。
インチ）を適用して得られた圧力に対するマウスの感度
における薬物で生起させた変化を測定することにより鎮
痛活性を評価することができる。この手法はＨａｆｆｎ
ｅｒ ＣＤｅｔｓｃｈ。
Ｍｏ２． Ｗｓｃｈｒ、 ５５ 、７３１ （１９２９
）参照〕により開発された試験の変法であり、下記に示
すとおりである。
）参照〕により開発された試験の変法であり、下記に示
すとおりである。
手法：
体重が１８〜３Ｄｆである雄マウス（ＣｈａｒｌｅｓＲ
ｉｖｅｒ、 ＣＤ−１）を試験に用いる。動脈クリップ
をマウスの尾の根元（体から約Ａインチ離れた所）に当
てて疼痛を惹起させる。動物はクリップまたはクリップ
の場所をかむことでこの不快な刺激に対して迅速に応答
する。反応時間すなわち刺激開始と応答との間の間隔を
ストップウォッチで１１０秒毎に記録する。
ｉｖｅｒ、 ＣＤ−１）を試験に用いる。動脈クリップ
をマウスの尾の根元（体から約Ａインチ離れた所）に当
てて疼痛を惹起させる。動物はクリップまたはクリップ
の場所をかむことでこの不快な刺激に対して迅速に応答
する。反応時間すなわち刺激開始と応答との間の間隔を
ストップウォッチで１１０秒毎に記録する。
一つの時間応答については試験前に食物および水を任意
に摂取している動物にスクリーニング用量（２５■／ゆ
）を皮下投与（ｓ、ｃ、、 １０ｍ／ゆ）する。化合物
を経口的に摂取する動物は薬物投与の前１８〜２４時間
は絶食させる。試験すべき薬物は蒸留水で調製するが不
溶性である場合には１滴の表面活性剤を加える。
に摂取している動物にスクリーニング用量（２５■／ゆ
）を皮下投与（ｓ、ｃ、、 １０ｍ／ゆ）する。化合物
を経口的に摂取する動物は薬物投与の前１８〜２４時間
は絶食させる。試験すべき薬物は蒸留水で調製するが不
溶性である場合には１滴の表面活性剤を加える。
試験の１５分前、３０分前、４５分前および６０分前に
薬物を２８匹の動物（７匹／群）に投与する。
薬物を２８匹の動物（７匹／群）に投与する。
遮断時間（ＣＯ）は平均値（Ｘ）に各期間の全てにおけ
る対照マウスの合一された応答潜伏期の標準偏差値（Ｓ
Ｄ）の３倍を加えて計算することによって決定される。
る対照マウスの合一された応答潜伏期の標準偏差値（Ｓ
Ｄ）の３倍を加えて計算することによって決定される。
ｃｏ＝ｘ ＋ ３８Ｄ （秒）
従って、その後の薬物試験においてとのＣ０（同一の期
間について）よりも大きい反応時間であって、それ故に
正規がウス分布の９９％を越るものは”十応答”と呼ば
れこれは鎮痛活性を示すものである。時間応答は投与後
における最大鎮痛効果の期間を示す。ＥＤ５ｏは薬物活
性のピーク時に測定される。３つの投与群の最小値が使
用された。Ｉｌｉ：Ｄ５０はコンピュータ分析によって
計算される。
間について）よりも大きい反応時間であって、それ故に
正規がウス分布の９９％を越るものは”十応答”と呼ば
れこれは鎮痛活性を示すものである。時間応答は投与後
における最大鎮痛効果の期間を示す。ＥＤ５ｏは薬物活
性のピーク時に測定される。３つの投与群の最小値が使
用された。Ｉｌｉ：Ｄ５０はコンピュータ分析によって
計算される。
いくつかの本発明化合物についての結果を従来技術の化
合物の場合とともに下記の第１表に示す。
合物の場合とともに下記の第１表に示す。
第
表
＝９−アミン塩酸塩
９−アミンマレイン酸塩
（標準化合物）
ペンタゾシン
１．３
６．９
また、本発明の化合物Ｉは唾乳動物におゆる抗痙れん活
性のために抗痙れん剤としても有用である。抗痙れん活
性は［Ａｒｃｈ、 工ｎｔ、 Ｐｈａｒｍａ−ｃｏｄｙ
ｎ、 ９２ ： ９７−１０７ 、１９５２に記載の極
量以上の電気ショック（８１ＢＳ）を用いて雄マウスで
測定する゛。この手法では複数の動物からなる複数の群
を用いる。蒸留水を用いて薬物を調製するが、不溶性の
場合には表面活性剤を加える。
性のために抗痙れん剤としても有用である。抗痙れん活
性は［Ａｒｃｈ、 工ｎｔ、 Ｐｈａｒｍａ−ｃｏｄｙ
ｎ、 ９２ ： ９７−１０７ 、１９５２に記載の極
量以上の電気ショック（８１ＢＳ）を用いて雄マウスで
測定する゛。この手法では複数の動物からなる複数の群
を用いる。蒸留水を用いて薬物を調製するが、不溶性の
場合には表面活性剤を加える。
対照動物はビヒクルを摂取する。薬物を常套法で腹腔内
（ｉ、ｐ、）投与する。投与量は１１）ｔ／／ｋＩＩで
ある。最初のスクリーンに３０分の前処置を施す。動物
の眼を、３００ ｍ５ｅｃの間に２０６ボルトｒｍｓを
出スＡｃ−ショツカーの出力ターミナルに沿って置く。
（ｉ、ｐ、）投与する。投与量は１１）ｔ／／ｋＩＩで
ある。最初のスクリーンに３０分の前処置を施す。動物
の眼を、３００ ｍ５ｅｃの間に２０６ボルトｒｍｓを
出スＡｃ−ショツカーの出力ターミナルに沿って置く。
各ターミナルとの接触点において電極ペーストがそれら
動物の眼を被覆する。マウスが伸筋緊張を示さない場合
には、化合物は保護を与えるものと考えられる。保護は
ビヒクル対照に対して標準化された抑制％として表され
る。
動物の眼を被覆する。マウスが伸筋緊張を示さない場合
には、化合物は保護を与えるものと考えられる。保護は
ビヒクル対照に対して標準化された抑制％として表され
る。
時間応答は６匹の動物／群を用いて行われる。
動物を薬物投与の３０分後、６０分後および１２０分後
に試験する。予備試験によって指摘される場合にはさら
に別の期間を試験する。ピーク活性時が測定された場合
に、その時間で１０匹の動物／群を用いて投与量応答を
開始させる。
に試験する。予備試験によって指摘される場合にはさら
に別の期間を試験する。ピーク活性時が測定された場合
に、その時間で１０匹の動物／群を用いて投与量応答を
開始させる。
ＥＤ５ｏおよび９５％信頼区間をコンピュータゾロビッ
ト分析によって計算する。いくつかの本発明化合物につ
いての抗痙れん活性は下記の第２表に示すとおりである
。
ト分析によって計算する。いくつかの本発明化合物につ
いての抗痙れん活性は下記の第２表に示すとおりである
。
第 ２ 表
９−アミンマレイン酸塩
Ｎ−（プロピル）−Ｎ−（４−ピリジニル）−９Ｈ１６
，９−カルバゾール−９−アミンマレイン酸塩また、本
発明の式Ｉの化合物は抗うつ活性を示す。本発明におい
てはこの抗うっ活性を、マウスでのテトラベナジン生起
の眼瞼下垂症の防止に基づいて評価した。試験法および
結果は下記に示すとおりである。
，９−カルバゾール−９−アミンマレイン酸塩また、本
発明の式Ｉの化合物は抗うつ活性を示す。本発明におい
てはこの抗うっ活性を、マウスでのテトラベナジン生起
の眼瞼下垂症の防止に基づいて評価した。試験法および
結果は下記に示すとおりである。
マウスにおけるテトラベナジンで生起される眼瞼下垂の
防止 テトラベナジン（ＴＢＺ）はレセルビント同様に、マウ
スで眼瞼下垂を伴った行動性抑うつを生起させる。モノ
アミンオキシダーゼ阻害剤およびトリサイクリック類の
両抗うつ化合物はこれらの作用を防止または拮抗するこ
とが知られており、拮抗の程度は臨床効力に相関してい
る。マウスでのＴＢＺで生起する眼瞼下垂の防止は可能
性ある抗５つ活性に関する予備的スクリーンとして用い
られる。本発明では下記の方法を使用する。
防止 テトラベナジン（ＴＢＺ）はレセルビント同様に、マウ
スで眼瞼下垂を伴った行動性抑うつを生起させる。モノ
アミンオキシダーゼ阻害剤およびトリサイクリック類の
両抗うつ化合物はこれらの作用を防止または拮抗するこ
とが知られており、拮抗の程度は臨床効力に相関してい
る。マウスでのＴＢＺで生起する眼瞼下垂の防止は可能
性ある抗５つ活性に関する予備的スクリーンとして用い
られる。本発明では下記の方法を使用する。
体重が２０〜３０？である雄マウスを５匹の被検動物か
らなる試験群で用いる。全ての化合物を適当な表面活性
剤を用いて蒸留水中に溶解または懸濁しそして体重１ゆ
当たり１０酷勺の容量で投与する。ＴＢＺ溶液はそのメ
タンスルホン酸塩から調製し、その濃度を腹腔内（ｔ、
ｐ、）注射による投与量が塩基６０■／ゆになるように
調整する。
らなる試験群で用いる。全ての化合物を適当な表面活性
剤を用いて蒸留水中に溶解または懸濁しそして体重１ゆ
当たり１０酷勺の容量で投与する。ＴＢＺ溶液はそのメ
タンスルホン酸塩から調製し、その濃度を腹腔内（ｔ、
ｐ、）注射による投与量が塩基６０■／ゆになるように
調整する。
前処置時間は投与から観察までの時間で測定する。すな
わち、３０分の前処置を行ってから薬物およびＴＢＺを
同時に投与する。対照群は薬物群と同じ間隔で溶媒およ
びＴＢＺを摂取する。
わち、３０分の前処置を行ってから薬物およびＴＢＺを
同時に投与する。対照群は薬物群と同じ間隔で溶媒およ
びＴＢＺを摂取する。
予備スクリーンについては薬物を腹腔内投与し、５匹か
らなる群サイズを用いる。８匹の動物／群を一つの投与
量範囲のために用いる。
らなる群サイズを用いる。８匹の動物／群を一つの投与
量範囲のために用いる。
ＴＢＺ投与の３０分後に被検動物をホワイトノイズの存
在の下で個々のプラスチック容器（１０，５×８×６イ
ンチ）中に入れ、１分後に各動物を以下の等級：すなわ
ち閉じた眼＝４、ｎ閉じた眼＝３．１Ａ閉じた眼＝２．
１／４閉じた眼＝１、開いた眼−０で眼瞼下垂症につい
て評点をつけた。すなわち予備スクリーンにおいて５匹
からなる各群についての総点はＯ〜２０である。これら
の点数を薬物活性の示度として用いる。
在の下で個々のプラスチック容器（１０，５×８×６イ
ンチ）中に入れ、１分後に各動物を以下の等級：すなわ
ち閉じた眼＝４、ｎ閉じた眼＝３．１Ａ閉じた眼＝２．
１／４閉じた眼＝１、開いた眼−０で眼瞼下垂症につい
て評点をつけた。すなわち予備スクリーンにおいて５匹
からなる各群についての総点はＯ〜２０である。これら
の点数を薬物活性の示度として用いる。
ビヒクル対照群の点数は各試験の正当性の既知数として
用いられる。対照の点数が１７より小さい場合にはそれ
らの結果を捨てて試験を繰り返す。眼瞼下垂の抑制％の
計算は下記のとおりである。
用いられる。対照の点数が１７より小さい場合にはそれ
らの結果を捨てて試験を繰り返す。眼瞼下垂の抑制％の
計算は下記のとおりである。
（対照の点数−薬物の点数）ｘ１００％対照の点数
ＥＤ５ｏの評価値については、４個または５個の服用量
を投与して評価値を定めそしてビヒクルだけの対照の点
数２７〜３２を用いてＥＤ５ｏの評価値の正確な値を得
る。
を投与して評価値を定めそしてビヒクルだけの対照の点
数２７〜３２を用いてＥＤ５ｏの評価値の正確な値を得
る。
ＥＤ５ｏ値および９５％信頼区間を評価するのに線型回
帰分析を用いる。いくつかの本発明化合物の結果はデシ
ゾラミン（標準化合物）とともに下記の第６表に示され
ている。
帰分析を用いる。いくつかの本発明化合物の結果はデシ
ゾラミン（標準化合物）とともに下記の第６表に示され
ている。
第 ３ 表
抗うつ活性
また、本発明の化合物■はコリン作用機能の減少を特徴
とする糧々の記憶障害例えばアルツハイマー病の治療に
有用である。
とする糧々の記憶障害例えばアルツハイマー病の治療に
有用である。
この有用性は暗所回避検定においてこれらの化合物がコ
リン作用上に欠陥のある記憶を回復させうる能力によっ
て示される。この検定ではマウスを用いてそれらが２４
時間不快な刺激を記憶しうる能力を試験する。マウスを
暗区画を含むチェンバー中に入れ、強い白熱光を当てて
マウスを暗区画に誘導し、そこで床上の金属プレートを
介して電気ショックを与える。動物を試験装置から外し
そして２４時間後に再び電気ショックを記憶しうる能力
について試験する。
リン作用上に欠陥のある記憶を回復させうる能力によっ
て示される。この検定ではマウスを用いてそれらが２４
時間不快な刺激を記憶しうる能力を試験する。マウスを
暗区画を含むチェンバー中に入れ、強い白熱光を当てて
マウスを暗区画に誘導し、そこで床上の金属プレートを
介して電気ショックを与える。動物を試験装置から外し
そして２４時間後に再び電気ショックを記憶しうる能力
について試験する。
記憶障害を生起させることの知られている抗コリン作用
薬のスコポラミンを、動物が最初に試験チェノ・々−に
さらされる前に投与する場合、その動物は２４時間後試
験チェン・ぐ−に置かれた直後に暗区画に再入する。ス
コポラミンのこの作用は活性供試化合物によって遮断さ
れ、暗区画中への再入前の間隔がより大きくなる。
薬のスコポラミンを、動物が最初に試験チェノ・々−に
さらされる前に投与する場合、その動物は２４時間後試
験チェン・ぐ−に置かれた直後に暗区画に再入する。ス
コポラミンのこの作用は活性供試化合物によって遮断さ
れ、暗区画中への再入前の間隔がより大きくなる。
活性化合物についての結果は、試験チェンバー中に置か
れている状態と暗区画への再入との増大された間隔によ
って明らかにされるようにスコポラミンの作用が遮断さ
れる動物群のツク−セントとして表される。
れている状態と暗区画への再入との増大された間隔によ
って明らかにされるようにスコポラミンの作用が遮断さ
れる動物群のツク−セントとして表される。
いくつかの本発明の代表的化合物のスコポラミン生起に
よる暗所回避検定の試験結果は標準化合物の結果ととも
に下記の第４表に示されている。
よる暗所回避検定の試験結果は標準化合物の結果ととも
に下記の第４表に示されている。
第 ４ 表
−９−アミン
本発明化合物の有効量は椎々の方法のいずれかで例えば
カプセルまたは錠剤で経口的に滅菌性溶液または懸濁液
の形態で非経口的にそしである場合には滅菌性溶液の形
態で静脈内に投与することができる。遊離塩基の最終製
剤はそれ自体で有効であるけれども、安定性、結晶化の
便宜、溶解性増大等のためにそれらの薬学的に許容しう
る酸付加塩の形態で調製されかつ投与されうる。
カプセルまたは錠剤で経口的に滅菌性溶液または懸濁液
の形態で非経口的にそしである場合には滅菌性溶液の形
態で静脈内に投与することができる。遊離塩基の最終製
剤はそれ自体で有効であるけれども、安定性、結晶化の
便宜、溶解性増大等のためにそれらの薬学的に許容しう
る酸付加塩の形態で調製されかつ投与されうる。
本発明の薬学的に許容しうる酸付加塩を調製するのに有
用な酸としては無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、
硝゛酸、リン酸および過塩素酸並びに有機酸例えば酒石
酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸
およびシュウ酸がある。
用な酸としては無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、
硝゛酸、リン酸および過塩素酸並びに有機酸例えば酒石
酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸
およびシュウ酸がある。
本発明の活性化合物は例えば不活性希釈剤または食用担
体とともに経口投与されうるか、またはそれらはゼラチ
ンカプセル中に封入されうるかまたは錠剤に圧縮されう
る。経口治療投与用としては、本発明の活性化合物を賦
形剤とともに混入して錠剤、トローチ、カプセル、エリ
キシル、懸濁液、シロップ剤、カシェ剤、チューインガ
ム剤等の形態で使用することができる。
体とともに経口投与されうるか、またはそれらはゼラチ
ンカプセル中に封入されうるかまたは錠剤に圧縮されう
る。経口治療投与用としては、本発明の活性化合物を賦
形剤とともに混入して錠剤、トローチ、カプセル、エリ
キシル、懸濁液、シロップ剤、カシェ剤、チューインガ
ム剤等の形態で使用することができる。
これらの製剤は少なくとも０．５％の活性化合物を含有
すべきであるが、しかし個々の形態によって変化するこ
とができそして好都合には単位重量の４％〜７５％であ
るのがよい。このような組成物中における活性化合物の
量は、適当な投与量が得られるような量である。本発明
による好ましい組成物および製剤は、経口単位剤形が１
．０〜３００■の活性化合物を含有するように調製され
る。
すべきであるが、しかし個々の形態によって変化するこ
とができそして好都合には単位重量の４％〜７５％であ
るのがよい。このような組成物中における活性化合物の
量は、適当な投与量が得られるような量である。本発明
による好ましい組成物および製剤は、経口単位剤形が１
．０〜３００■の活性化合物を含有するように調製され
る。
錠剤、火剤、カプセル、トローチ等はまた以下の成分を
も含有することができる。結合剤例えば微結晶性セルロ
ース、トラがカントゴムもしくはゼラチン；賦形剤例え
ばデンプンもしくはラクトース；崩壊剤例えばアルギン
酸、ゾリモゲル、コーンスターチ等；潤滑剤例えばステ
アリン酸もしくはステロテックス（ｓｔｅｒｏｔ、ｅｘ
） ；滑沢剤例えばコロイＰ性二酸化珪素および甘味剤
例えばスクロースもしくはサッカリン、または香味剤例
えばペック−ミント、サリチル酸メチルもしくはオレン
ジ香料を加えることができる。
も含有することができる。結合剤例えば微結晶性セルロ
ース、トラがカントゴムもしくはゼラチン；賦形剤例え
ばデンプンもしくはラクトース；崩壊剤例えばアルギン
酸、ゾリモゲル、コーンスターチ等；潤滑剤例えばステ
アリン酸もしくはステロテックス（ｓｔｅｒｏｔ、ｅｘ
） ；滑沢剤例えばコロイＰ性二酸化珪素および甘味剤
例えばスクロースもしくはサッカリン、または香味剤例
えばペック−ミント、サリチル酸メチルもしくはオレン
ジ香料を加えることができる。
単位剤形がカプセルである場合には前記型の物質の外に
液状担体例えば脂肪油を含有することができる。その他
の単位剤形はその投与量単位の物理学的形態を調整する
その他種々の物質を例えばコーティング剤として含有し
うる。すなわち錠剤または火剤は糖、セラックまたは他
の腸溶コーティング剤で被覆されうる。シロップ剤は活
性化合物の外に甘味剤としてのスクロースおよびある種
の保存剤、色素ないし着色剤および香料を含有すること
ができる。これら種々３ 〇− の組成物を調製する際に用いられる物質はその使用量に
おいて当然、薬学的に純粋かつ無毒でなければならない
。
液状担体例えば脂肪油を含有することができる。その他
の単位剤形はその投与量単位の物理学的形態を調整する
その他種々の物質を例えばコーティング剤として含有し
うる。すなわち錠剤または火剤は糖、セラックまたは他
の腸溶コーティング剤で被覆されうる。シロップ剤は活
性化合物の外に甘味剤としてのスクロースおよびある種
の保存剤、色素ないし着色剤および香料を含有すること
ができる。これら種々３ 〇− の組成物を調製する際に用いられる物質はその使用量に
おいて当然、薬学的に純粋かつ無毒でなければならない
。
非経口治療投与の場合には、本発明の活性化合物を溶液
または懸濁液中に混入させることができる。これらの製
剤は少くとも０．１％の前記化合物を含有すべきである
が、しかしその重量の０．５〜約３０％で変更させても
よい。このような組成物中における活性化合物の量は、
適当な投与量が得られるような量である。本発明による
好ましい組成物および製剤は、非経口投与量単位が０．
５〜１００〜の活性化合物を含有するように調製される
。
または懸濁液中に混入させることができる。これらの製
剤は少くとも０．１％の前記化合物を含有すべきである
が、しかしその重量の０．５〜約３０％で変更させても
よい。このような組成物中における活性化合物の量は、
適当な投与量が得られるような量である。本発明による
好ましい組成物および製剤は、非経口投与量単位が０．
５〜１００〜の活性化合物を含有するように調製される
。
前記溶液または懸濁液はまた以下の成分を含有してもよ
い。滅菌希釈剤例えば注射用蒸留水、生理学的塩溶液、
不揮発油、ポリエチレングリコール類、グリセリン、ゾ
ロピレングリコールまたはその他の合成溶媒；抗菌剤例
えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン類；抗酸
化剤例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム
；キレート化剤例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝剤
例えば酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩並びに張度調整
剤例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。該非経
口製剤はガラスまたはプラスチック製の使い捨て注射器
または多重投与用バイアル中に封入することができる。
い。滅菌希釈剤例えば注射用蒸留水、生理学的塩溶液、
不揮発油、ポリエチレングリコール類、グリセリン、ゾ
ロピレングリコールまたはその他の合成溶媒；抗菌剤例
えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン類；抗酸
化剤例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム
；キレート化剤例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝剤
例えば酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩並びに張度調整
剤例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。該非経
口製剤はガラスまたはプラスチック製の使い捨て注射器
または多重投与用バイアル中に封入することができる。
本発明化合物の例としては以下の化合物を挙げることが
できる。
できる。
Ｎ−（４−ピリジニル）−９Ｈ−カルバゾール−９−ア
ミン； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−９Ｈ−カルバゾ
ール−９−アミン； Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−９Ｈ−カルバゾ
ール−９−アミン； Ｎ−（プロピル）−Ｎ−（４−ピリジニル）−９Ｈ−カ
ルバゾール−９−アミン： Ｎ−（２−プロペニル）−Ｎ−（４−ピリジニル）−９
Ｈ−カルバゾール−９−アミン−Ｎ−（ブチル）−Ｎ−
（４−ピリジニル）−９Ｈ−カルノぐゾール−９−アミ
ン； Ｎ−ジメチルアミノゾロビル−Ｎ−（４−ピリジニル）
−９Ｈ−カルバゾール−９−アミン；８−（４−（９Ｈ
−カルバゾール−９−イル−４−ピリジニルアミノ）ブ
チル）−８−７ザスピロ（：４．５）デカン−７，９−
ジオン：Ｎ−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−Ｎ−
（４−ピリジニル）−プロパンアミＰ；Ｎ−（６−フル
オロ−４−ピリジニル）−９Ｈ−カルバゾール−９−ア
ミン； Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−Ｎ一テロピル
ー９）Ｉ−カルバゾール−９−アミン；３−プロモーＮ
−（４−ピリジニル）−９Ｈ−カルバゾール−９−アミ
ン；および ３−プロモーＮ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−
９Ｈ−カルバゾール−９−アミン。
ミン； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−９Ｈ−カルバゾ
ール−９−アミン； Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−９Ｈ−カルバゾ
ール−９−アミン； Ｎ−（プロピル）−Ｎ−（４−ピリジニル）−９Ｈ−カ
ルバゾール−９−アミン： Ｎ−（２−プロペニル）−Ｎ−（４−ピリジニル）−９
Ｈ−カルバゾール−９−アミン−Ｎ−（ブチル）−Ｎ−
（４−ピリジニル）−９Ｈ−カルノぐゾール−９−アミ
ン； Ｎ−ジメチルアミノゾロビル−Ｎ−（４−ピリジニル）
−９Ｈ−カルバゾール−９−アミン；８−（４−（９Ｈ
−カルバゾール−９−イル−４−ピリジニルアミノ）ブ
チル）−８−７ザスピロ（：４．５）デカン−７，９−
ジオン：Ｎ−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−Ｎ−
（４−ピリジニル）−プロパンアミＰ；Ｎ−（６−フル
オロ−４−ピリジニル）−９Ｈ−カルバゾール−９−ア
ミン； Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−Ｎ一テロピル
ー９）Ｉ−カルバゾール−９−アミン；３−プロモーＮ
−（４−ピリジニル）−９Ｈ−カルバゾール−９−アミ
ン；および ３−プロモーＮ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−
９Ｈ−カルバゾール−９−アミン。
以下に本発明を実施例により説明する。
実施例 １
Ｎ−（４−ピリジニル）−９Ｈ−カルバゾール−９−ア
ミンマレイン酸塩 イソプロパツール１００ｄ中に溶解した９Ｈ−カヤバグ
−ルー９−アミン１ （４，３ｆ）および４−クロロピ
リジン塩酸塩（４ｔ）の溶液を還流下で１．５時間攪拌
し次いで混合物を冷却し、氷水とともに攪拌し、炭酸ナ
トリウムで塩基性にしそして酢酸エチルで抽出した。有
機抽出物を水および飽和塩化す） ＩＪウム溶液で洗浄
し、乾燥しく無水ＭｇＳＯ４で）、沖過し次に濃縮して
油状物１７？を得た。これをフラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカ、酢酸エチル）により精製して固形物５．
２２を得た。融点１６３〜１６７°。こレヲエタノール
／エーテル中でマレイン酸塩に変換して固形物５．３９
を得た。分解点１６３〜１６７°。
ミンマレイン酸塩 イソプロパツール１００ｄ中に溶解した９Ｈ−カヤバグ
−ルー９−アミン１ （４，３ｆ）および４−クロロピ
リジン塩酸塩（４ｔ）の溶液を還流下で１．５時間攪拌
し次いで混合物を冷却し、氷水とともに攪拌し、炭酸ナ
トリウムで塩基性にしそして酢酸エチルで抽出した。有
機抽出物を水および飽和塩化す） ＩＪウム溶液で洗浄
し、乾燥しく無水ＭｇＳＯ４で）、沖過し次に濃縮して
油状物１７？を得た。これをフラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカ、酢酸エチル）により精製して固形物５．
２２を得た。融点１６３〜１６７°。こレヲエタノール
／エーテル中でマレイン酸塩に変換して固形物５．３９
を得た。分解点１６３〜１６７°。
３ｆ部分をメタノール／エーテルから再結晶して白色結
晶２．５ｆを得た。分解点１６５〜１６７°。
晶２．５ｆを得た。分解点１６５〜１６７°。
元素分析値（Ｃ１７Ｈ１ＭＮ３・Ｃ４Ｈ４０４として）
０％ Ｎ％ Ｎ％ 計算値： ６７．１９ ４．５７ １１．１９実
測値： ６６．９７ ４．５１ １１．１１１該
化合物は例えばカル・々ゾールを適当な媒体例えばジメ
チルホルムアミ）ｌ’（ＤＭＦ″）中において粉砕ＫＯ
Ｈの存在下にヒドロキシルアミン−〇−スルホン酸と氷
温度で反応させることによって製造されうる。
０％ Ｎ％ Ｎ％ 計算値： ６７．１９ ４．５７ １１．１９実
測値： ６６．９７ ４．５１ １１．１１１該
化合物は例えばカル・々ゾールを適当な媒体例えばジメ
チルホルムアミ）ｌ’（ＤＭＦ″）中において粉砕ＫＯ
Ｈの存在下にヒドロキシルアミン−〇−スルホン酸と氷
温度で反応させることによって製造されうる。
実施例 ２
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−９Ｈ−カルノ々
ゾールー９−アミンマレイン酸塩油中の６０％ＮａＨ分
散液０．６８５’をヘキサンで洗浄し次にその固形物を
ＤＭＦ ２Ｑ ７中に懸濁することにより製造されたＮ
ａＨの分散液を水浴温度に維持し、それにＤＭＦ ３０
ｄ中におけるＮ−（４−ピリジニル）−９Ｈ−カルバ
ゾール−９−アミン（３，５ｆ ）の溶液を加えた。混
合物を水浴温度で１５分間攪拌し、次に硫酸ジメチル１
．５９ｒｎｌおよびＤＭＦ１０ｍｊ？から製造した溶液
を滴加した。水浴温度で１時間反応を進行させた。
ゾールー９−アミンマレイン酸塩油中の６０％ＮａＨ分
散液０．６８５’をヘキサンで洗浄し次にその固形物を
ＤＭＦ ２Ｑ ７中に懸濁することにより製造されたＮ
ａＨの分散液を水浴温度に維持し、それにＤＭＦ ３０
ｄ中におけるＮ−（４−ピリジニル）−９Ｈ−カルバ
ゾール−９−アミン（３，５ｆ ）の溶液を加えた。混
合物を水浴温度で１５分間攪拌し、次に硫酸ジメチル１
．５９ｒｎｌおよびＤＭＦ１０ｍｊ？から製造した溶液
を滴加した。水浴温度で１時間反応を進行させた。
次いで混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有
機層を水洗し次に乾燥した（飽和ｋｋｃｌ、無水Ｍｇ８
０４で）。
機層を水洗し次に乾燥した（飽和ｋｋｃｌ、無水Ｍｇ８
０４で）。
濾過後、溶媒を蒸発して茶色油状物（３，６ｆ ’）を
得、それをシリカゲルカラム上でＨＰＬＣ（高圧液体ク
ロマトグラフィー）により酢酸エチルで溶離した。所望
のフラクションを濃縮して黄色油状物（２，５６ｆ’）
を得た。この物質をメタノール中に溶解し、マレイン酸
で酸性化した。エーテルで希釈後、得られた沈殿を集め
て白色固形物２．Ｏｒを得た。融点１２５〜１２７℃。
得、それをシリカゲルカラム上でＨＰＬＣ（高圧液体ク
ロマトグラフィー）により酢酸エチルで溶離した。所望
のフラクションを濃縮して黄色油状物（２，５６ｆ’）
を得た。この物質をメタノール中に溶解し、マレイン酸
で酸性化した。エーテルで希釈後、得られた沈殿を集め
て白色固形物２．Ｏｒを得た。融点１２５〜１２７℃。
元素分析値（Ｃ１８Ｈ１５Ｎ３・Ｃ４Ｈ４０４として）
０％ Ｎ％ Ｎ％ 計算値： ６７．８６ ４．９２ １０．７９実
測値： ６７．７０ ４．８３ １０．７４実施
例 ６ Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリジニル） −９Ｈ−カルバ
ゾール−９−アミンマレイン酸塩油中の６０％ＮａＨ分
散液０．５８ ｆをヘキサンで洗浄し次にその固形物を
ＤＭＦ ２０−中に懸濁することにより製造されたＮａ
Ｈの分散液を水浴温度に維持し、それにＤＭＦ ３０−
中におけるＮ−（４−ピリジニル）−９Ｈ−カルバゾー
ル−９一アミン（３，Ｏｒ ）の溶液を滴加した。これ
を１５分間攪拌し次いでＤＭＦ １０ ｒｕｔ中に溶解
した硫酸シメチｋ （２，２２ｆ ）の溶液を滴加しそ
して３時間反応させしめた。混合物を水中に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。有機層を水洗し次いで乾燥した（飽
和ＮａＣ１、無水Ｍｇ Ｓ Ｏ４で）。
０％ Ｎ％ Ｎ％ 計算値： ６７．８６ ４．９２ １０．７９実
測値： ６７．７０ ４．８３ １０．７４実施
例 ６ Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリジニル） −９Ｈ−カルバ
ゾール−９−アミンマレイン酸塩油中の６０％ＮａＨ分
散液０．５８ ｆをヘキサンで洗浄し次にその固形物を
ＤＭＦ ２０−中に懸濁することにより製造されたＮａ
Ｈの分散液を水浴温度に維持し、それにＤＭＦ ３０−
中におけるＮ−（４−ピリジニル）−９Ｈ−カルバゾー
ル−９一アミン（３，Ｏｒ ）の溶液を滴加した。これ
を１５分間攪拌し次いでＤＭＦ １０ ｒｕｔ中に溶解
した硫酸シメチｋ （２，２２ｆ ）の溶液を滴加しそ
して３時間反応させしめた。混合物を水中に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。有機層を水洗し次いで乾燥した（飽
和ＮａＣ１、無水Ｍｇ Ｓ Ｏ４で）。
濾過後、溶媒を蒸発してＨＰＬＣによりシリカゲルカラ
ム上において酢酸エチルで溶離した。所望のフラクショ
ンを濃縮して黄色油状物（３，２ｆ）ヲ得り。この油状
物をメタノール中に溶解シ、マレイン酸のメタノール溶
液で酸性化した。エーテルで希釈後、得られた沈殿を集
めて灰色がかった白色固形物２． Ｏｆを得た。融点１
２４〜１２７℃。
ム上において酢酸エチルで溶離した。所望のフラクショ
ンを濃縮して黄色油状物（３，２ｆ）ヲ得り。この油状
物をメタノール中に溶解シ、マレイン酸のメタノール溶
液で酸性化した。エーテルで希釈後、得られた沈殿を集
めて灰色がかった白色固形物２． Ｏｆを得た。融点１
２４〜１２７℃。
元素分析値（ｃ１９Ｈ１７Ｎ３・ｃ４Ｈ４ｏ４として）
０％ Ｎ％ Ｎ％ 計算値： ６Ｂ、４７ ５．２５ １０．４２実
測値： ６Ｂ、４２ ５．２８ １０．３９実施
例 ４ Ｎ−（プロピル）−Ｎ−（４−ピリジニル）−９■−カ
ルバゾール−９−アミンマレイン酸塩油中の６０％Ｎａ
Ｈ分散液０．８ ｆをヘキサンで洗浄し次にその固形物
をジメチルホルムアミド５ｄ中に懸濁させることにより
製造した水素化ナトリウムの水冷懸濁液に、ジメチルホ
ルムアミド２〇−中に溶解したＮ−（４−ピリジニル）
−９Ｈ−カルバゾール−９−アミン（４ｆ）の溶液を徐
々に加えた。陰イオン形成後（１５分後）、ジメチルホ
ルムアミｒ５ｒＩｔｌ中に溶解した１−ブロモグロノ臂
ン（２，４ｆ ）の溶液を加工た。
０％ Ｎ％ Ｎ％ 計算値： ６Ｂ、４７ ５．２５ １０．４２実
測値： ６Ｂ、４２ ５．２８ １０．３９実施
例 ４ Ｎ−（プロピル）−Ｎ−（４−ピリジニル）−９■−カ
ルバゾール−９−アミンマレイン酸塩油中の６０％Ｎａ
Ｈ分散液０．８ ｆをヘキサンで洗浄し次にその固形物
をジメチルホルムアミド５ｄ中に懸濁させることにより
製造した水素化ナトリウムの水冷懸濁液に、ジメチルホ
ルムアミド２〇−中に溶解したＮ−（４−ピリジニル）
−９Ｈ−カルバゾール−９−アミン（４ｆ）の溶液を徐
々に加えた。陰イオン形成後（１５分後）、ジメチルホ
ルムアミｒ５ｒＩｔｌ中に溶解した１−ブロモグロノ臂
ン（２，４ｆ ）の溶液を加工た。
１時間後、反応混合物を氷／水とともに攪拌し次いでジ
クロロメタンで抽出した。有機抽出物を水および飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥しく無水Ｍｇ５ｏ４で
）、濾過しそして濃縮して油状物５ｔを得た。これをフ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）に
より精製して固形物４，２ｖを得た。融点１００〜１０
５°。
クロロメタンで抽出した。有機抽出物を水および飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥しく無水Ｍｇ５ｏ４で
）、濾過しそして濃縮して油状物５ｔを得た。これをフ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）に
より精製して固形物４，２ｖを得た。融点１００〜１０
５°。
これをマレイン酸塩に変換し次いでメタノール／エーテ
ルから２回再結晶して白色結晶４ｆを得た。分解点１７
４〜１７５゜ 元素分析値（Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３−Ｃ４Ｈ４０４として）
０％ Ｎ％ Ｎ％ 計算値： ６９．０５ ５．５５ １０．０７実
測値： ６Ｂ、９２ ５．５５ １０．０６実施
例 ５ Ｎ−（２−プロペニル）−Ｎ−（４−ピリジニル）−９
Ｈ−カルバソール−９−アミンマレイン酸塩 油中における６ｏ％ＮａＨ分散液０．６８ ｆをヘキサ
ンで洗浄し次にその固形物をＤＭＦ ２０ ｍＡ’中に
懸濁することにより製造したＮａＨの懸濁液を水浴温度
に冷却し、それにＤＭＦ ３０−中のト（４＋ ヒＩＪ
Ｊニル）−９Ｈ−カルノ々ゾールー９−７ミン（３，
５ｆ ）を滴加した。水浴温度で１５分間攪拌を続け、
次ＫＤＭＦ１０ｍｌ中に溶解した臭化アリル（１，４５
ｍ１）の溶液を滴加した。この混合物を水浴温度で２時
間攪拌した。次に混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。有機層を水洗し、乾燥した（飽和ＮａＣＬ、無
水ＭｇＳＯ４で）。
ルから２回再結晶して白色結晶４ｆを得た。分解点１７
４〜１７５゜ 元素分析値（Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３−Ｃ４Ｈ４０４として）
０％ Ｎ％ Ｎ％ 計算値： ６９．０５ ５．５５ １０．０７実
測値： ６Ｂ、９２ ５．５５ １０．０６実施
例 ５ Ｎ−（２−プロペニル）−Ｎ−（４−ピリジニル）−９
Ｈ−カルバソール−９−アミンマレイン酸塩 油中における６ｏ％ＮａＨ分散液０．６８ ｆをヘキサ
ンで洗浄し次にその固形物をＤＭＦ ２０ ｍＡ’中に
懸濁することにより製造したＮａＨの懸濁液を水浴温度
に冷却し、それにＤＭＦ ３０−中のト（４＋ ヒＩＪ
Ｊニル）−９Ｈ−カルノ々ゾールー９−７ミン（３，
５ｆ ）を滴加した。水浴温度で１５分間攪拌を続け、
次ＫＤＭＦ１０ｍｌ中に溶解した臭化アリル（１，４５
ｍ１）の溶液を滴加した。この混合物を水浴温度で２時
間攪拌した。次に混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。有機層を水洗し、乾燥した（飽和ＮａＣＬ、無
水ＭｇＳＯ４で）。
濾過後、溶媒を蒸発して茶色油状物（４，７８ｆ）を得
、それをＨＰＬＣ’によりシリカゲルカラム上において
酢酸エチルで溶離した。所望のフラクションを濃縮して
淡黄色固形物（３，Ｏｒ ）を得た。
、それをＨＰＬＣ’によりシリカゲルカラム上において
酢酸エチルで溶離した。所望のフラクションを濃縮して
淡黄色固形物（３，Ｏｒ ）を得た。
この物質を酢酸エチル中に溶解し、マレイン酸の酢酸エ
チル溶液で酸性化した。得られた沈殿を集めて白色固形
物３．８ｆを得た。融点１５８〜１６０℃。
チル溶液で酸性化した。得られた沈殿を集めて白色固形
物３．８ｆを得た。融点１５８〜１６０℃。
元素分析値（Ｃ２ＤＨ１７Ｎ３ ・Ｃ４Ｈ４０４として
）０％ Ｎ％ Ｎ％計算値：
６９．３９ ５．１０ １０：１１実測値： ６
９．３１ ５．０９ １０．０９実施例 ６ Ｎ−（ブチル）−Ｎ−（４−ピリジニル）−９Ｈ−カル
バゾール−９−アミン塩酸塩 油中における６０％ＮａＨ分散液０．８１をヘキサンで
洗浄し次にその固形物をＤＭＦ中に懸濁することにより
製造した水素化ナトリウムの水冷懸濁液に、ジメチルホ
ルムアミド５ｄ中に溶解したＮ−（４−ビリ・クニル）
−９Ｈ−カルバゾール−９−アミン（４，２ｒ）の溶液
を加えた。
）０％ Ｎ％ Ｎ％計算値：
６９．３９ ５．１０ １０：１１実測値： ６
９．３１ ５．０９ １０．０９実施例 ６ Ｎ−（ブチル）−Ｎ−（４−ピリジニル）−９Ｈ−カル
バゾール−９−アミン塩酸塩 油中における６０％ＮａＨ分散液０．８１をヘキサンで
洗浄し次にその固形物をＤＭＦ中に懸濁することにより
製造した水素化ナトリウムの水冷懸濁液に、ジメチルホ
ルムアミド５ｄ中に溶解したＮ−（４−ビリ・クニル）
−９Ｈ−カルバゾール−９−アミン（４，２ｒ）の溶液
を加えた。
アニオン形成後（１５分後）、ジメチルホルムアミド５
ｄ中に溶解した１−ブロモブタン（２，７ｆ）の溶液を
加えた。室温で２時間攪拌した後に反応混合物を氷／水
とともに攪拌し次に酢酸エチルで抽出した。有機抽出物
を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥しく無水
Ｍｇ８０４で）、濾過し次いで濃縮して油状物６ｆを得
た。
ｄ中に溶解した１−ブロモブタン（２，７ｆ）の溶液を
加えた。室温で２時間攪拌した後に反応混合物を氷／水
とともに攪拌し次に酢酸エチルで抽出した。有機抽出物
を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥しく無水
Ｍｇ８０４で）、濾過し次いで濃縮して油状物６ｆを得
た。
この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、
酢酸エチル）により精製して固形物４．２１を得た。固
形物を塩酸塩に変換し、メタノール／エーテルから再結
晶して白色結晶３．４ｔを得た。分解点２７０〜２７２
°。
酢酸エチル）により精製して固形物４．２１を得た。固
形物を塩酸塩に変換し、メタノール／エーテルから再結
晶して白色結晶３．４ｔを得た。分解点２７０〜２７２
°。
元素分析値（Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３・ＨＣｔとして）０％
Ｎ％ Ｎ％ 計算値： ７１．６Ｂ ６．３０ １１．９４
実測値： ７１．７５ ６．２６ １１．９４実
施例 ７ Ｎ−−、）メチルアミノゾロビル−Ｎ−（４−ピリジニ
ル）−９Ｈ−カルバゾール−９−アミン油中における６
０％ＮａＨ分散液０．８Ｅｌをヘキサンで洗浄し次にそ
の固形物をＤＭＦ ３０−中に懸濁することにより製造
したＮａＨの懸濁液な氷浴温度に維持し、それにＤｌｙ
ｌＦ ６０−中に溶解したＮ−（４−ピリジニル）−９
Ｈ−カル・ぐゾール−９−アミン（４，７り）の溶液を
滴加した。これを１５分間攪拌し、次にその冷混合物に
ＤＭＦ１〇−中に溶解したジメチルアミノゾロピルクロ
ライ）’（２，６ＢＳ’）の溶液を滴加した。２０時間
反応させ、この間に温度は水浴から室温に変化した。混
合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで、抽出した。有機層を
水洗し次いで乾燥した（飽和ＮａＣｔ、無水ＭｇＳＯ４
で）。
Ｎ％ Ｎ％ 計算値： ７１．６Ｂ ６．３０ １１．９４
実測値： ７１．７５ ６．２６ １１．９４実
施例 ７ Ｎ−−、）メチルアミノゾロビル−Ｎ−（４−ピリジニ
ル）−９Ｈ−カルバゾール−９−アミン油中における６
０％ＮａＨ分散液０．８Ｅｌをヘキサンで洗浄し次にそ
の固形物をＤＭＦ ３０−中に懸濁することにより製造
したＮａＨの懸濁液な氷浴温度に維持し、それにＤｌｙ
ｌＦ ６０−中に溶解したＮ−（４−ピリジニル）−９
Ｈ−カル・ぐゾール−９−アミン（４，７り）の溶液を
滴加した。これを１５分間攪拌し、次にその冷混合物に
ＤＭＦ１〇−中に溶解したジメチルアミノゾロピルクロ
ライ）’（２，６ＢＳ’）の溶液を滴加した。２０時間
反応させ、この間に温度は水浴から室温に変化した。混
合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで、抽出した。有機層を
水洗し次いで乾燥した（飽和ＮａＣｔ、無水ＭｇＳＯ４
で）。
濾過後、溶媒を蒸発して黄色油状物（６，５４ｒ）を得
、それをＨＰＬＣによりシリカゲルカラム上において１
０％メタノール／ ＤＣＭで溶離した。所望のフラクシ
ョンを濃縮して黄色油状物を得、それを放置して固化す
ることにより生成物３．５１を得た。融点７１〜７４℃
。
、それをＨＰＬＣによりシリカゲルカラム上において１
０％メタノール／ ＤＣＭで溶離した。所望のフラクシ
ョンを濃縮して黄色油状物を得、それを放置して固化す
ることにより生成物３．５１を得た。融点７１〜７４℃
。
元素分析値（Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４として）０％
Ｎ％ Ｎ％計算値： ７６．７１ ７
：０２ １６．２６実測値ニア６．４７ Ｚｌｏ
１６．２６実施例 ８ ８− Ｃ４−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル−４−ピ
リジニルアミノ）ブチル）−８−７ザスビロ［：４．５
］デカン−７，９−ジオン油中における６０％ＮａＨ分
散液０．６２をヘキサンで洗浄し次にその固形物をＤＭ
Ｆ ５−中に懸濁することにより製造した水素化ナトリ
ウムの懸濁液に、ジメチルホルムアミｒ２０Ｔ１１１中
に溶解したＮ−（４−ピリジニル）−９Ｈ−カルバゾー
ル−９−アミン（３ｆ）の溶液を加えた。
Ｎ％ Ｎ％計算値： ７６．７１ ７
：０２ １６．２６実測値ニア６．４７ Ｚｌｏ
１６．２６実施例 ８ ８− Ｃ４−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル−４−ピ
リジニルアミノ）ブチル）−８−７ザスビロ［：４．５
］デカン−７，９−ジオン油中における６０％ＮａＨ分
散液０．６２をヘキサンで洗浄し次にその固形物をＤＭ
Ｆ ５−中に懸濁することにより製造した水素化ナトリ
ウムの懸濁液に、ジメチルホルムアミｒ２０Ｔ１１１中
に溶解したＮ−（４−ピリジニル）−９Ｈ−カルバゾー
ル−９−アミン（３ｆ）の溶液を加えた。
アニオン形成後、ジメチルホルムアミｒ２ｏｖ中に溶解
した１−（４−ヒドロキシブチル）スピロ〔シクロペン
タン−１’、４−フルタリミＰ〕−〇−トシレー）（５
，４ｒ）の溶液を加えた。周口温度で２０時間攪拌を続
け、次いで反応混合物を水とともに攪拌し、酢酸ニゲル
で抽出した。
した１−（４−ヒドロキシブチル）スピロ〔シクロペン
タン−１’、４−フルタリミＰ〕−〇−トシレー）（５
，４ｒ）の溶液を加えた。周口温度で２０時間攪拌を続
け、次いで反応混合物を水とともに攪拌し、酢酸ニゲル
で抽出した。
有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し
、乾燥しく無水ＭｇＳＯ４で）、濾過しそして濃縮して
油状物８１を得た。この油状物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカ、酢酸エチル）により精製してワック
ス状固形物５．５２を得た。これをエタノールから２回
再結晶して白色結晶６，４ｔを得た。融点９０〜９２°
。
、乾燥しく無水ＭｇＳＯ４で）、濾過しそして濃縮して
油状物８１を得た。この油状物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカ、酢酸エチル）により精製してワック
ス状固形物５．５２を得た。これをエタノールから２回
再結晶して白色結晶６，４ｔを得た。融点９０〜９２°
。
元素分析値（ＣｓｏＨ３２Ｎ４０２として）０％
Ｎ％ Ｎ％ 計算値： ７４．９７ ６．７１ １１６６実測
値： ７４．６４ ６．８４ １１．５２実施例
９ Ｎ−（ｑＨ−カルバゾール−９−イル）−Ｎ−（４−ピ
リジニル）−ゾロノぞンアミド塩酸塩炭酸水素す） リ
ウム（５ｆ）を含有するジクコロメタン２０〇−中に溶
解したＮ−（４−ピリジニル）−９Ｈ−カルバゾール−
９−７ミン（５ｔ）の溶液にジクロロメタン２０ｄ中に
おけるプロピオニルクロライＹ（２，２ｔ）の溶液を加
えた。２時間後、反応混合物を水とともに攪拌し次にジ
クロロメタンで抽出した。有機抽出物を水および飽和塩
化す） ＩＪウム溶液で洗浄し、乾燥しく無水ＭｇＳＯ
４で）、濾過し次いで濃縮してワックス状固形物８ｆを
得た。この固形物をフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカ、ジクロロメタン中の７％酢酸エチル）により精製
して白色固形物３．５１を得た。融点１５５〜１５８°
。
Ｎ％ Ｎ％ 計算値： ７４．９７ ６．７１ １１６６実測
値： ７４．６４ ６．８４ １１．５２実施例
９ Ｎ−（ｑＨ−カルバゾール−９−イル）−Ｎ−（４−ピ
リジニル）−ゾロノぞンアミド塩酸塩炭酸水素す） リ
ウム（５ｆ）を含有するジクコロメタン２０〇−中に溶
解したＮ−（４−ピリジニル）−９Ｈ−カルバゾール−
９−７ミン（５ｔ）の溶液にジクロロメタン２０ｄ中に
おけるプロピオニルクロライＹ（２，２ｔ）の溶液を加
えた。２時間後、反応混合物を水とともに攪拌し次にジ
クロロメタンで抽出した。有機抽出物を水および飽和塩
化す） ＩＪウム溶液で洗浄し、乾燥しく無水ＭｇＳＯ
４で）、濾過し次いで濃縮してワックス状固形物８ｆを
得た。この固形物をフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカ、ジクロロメタン中の７％酢酸エチル）により精製
して白色固形物３．５１を得た。融点１５５〜１５８°
。
この固形物をメタノール／エーテル中において塩酸塩に
変換して白色結晶３．Ｏｆを得た。融点２２８〜２２９
°。
変換して白色結晶３．Ｏｆを得た。融点２２８〜２２９
°。
元素分析値（Ｃ’２０Ｉ（１７Ｎ３０・ＨＣｌとして）
０％ Ｎ％ Ｎ％ 計算値： ＜Ｓ８．２Ｂ ５．１６ １１．９
４実測値： ６Ｂ、６１５．１１ １１．９８実施
例 １Ｏ Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−９Ｈ−カルノ
ぐゾール−９−アミン塩酸塩 イソプロノミノール１００ｄに９Ｈ−カルバゾール−９
−アミン（８，７ｆ、８３％純度）および４−クロロ−
３−フルオロピリジン塩酸ｍ（ｓ、ｏｆ）を加え、得ら
れた混合物を９０℃で６時間攪拌した。
０％ Ｎ％ Ｎ％ 計算値： ＜Ｓ８．２Ｂ ５．１６ １１．９
４実測値： ６Ｂ、６１５．１１ １１．９８実施
例 １Ｏ Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−９Ｈ−カルノ
ぐゾール−９−アミン塩酸塩 イソプロノミノール１００ｄに９Ｈ−カルバゾール−９
−アミン（８，７ｆ、８３％純度）および４−クロロ−
３−フルオロピリジン塩酸ｍ（ｓ、ｏｆ）を加え、得ら
れた混合物を９０℃で６時間攪拌した。
混合物を水５００ ｄ中に注ぎ、１０分間攪拌し次いで
濾過した。水性酸性涙液をＮａ２ＣＯ３溶液でｐＨ１０
に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、乾
燥した（飽和ＮａＣｔ、無水ＭｇＳＯ４で）。
濾過した。水性酸性涙液をＮａ２ＣＯ３溶液でｐＨ１０
に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、乾
燥した（飽和ＮａＣｔ、無水ＭｇＳＯ４で）。
濾過後、溶媒を蒸発して茶色油状物（１ｏ ｒ）を得、
それをＨＰＬＣ’により５％酢酸エチル／ ＤＣＭを用
いてシリカゲルカラム上で溶離した。所望のフラクショ
ンを合一し、濃縮して黄褐色固形物５．０７を得た。融
点９０℃。この固形物の２，４を試料をエーテル中に溶
解し、その−をエーテル性ＨＣ１で１に調整し、得られ
た黄褐色沈殿を集め次いで乾燥して生成物２．３１を得
た。融点〉２５０℃。
それをＨＰＬＣ’により５％酢酸エチル／ ＤＣＭを用
いてシリカゲルカラム上で溶離した。所望のフラクショ
ンを合一し、濃縮して黄褐色固形物５．０７を得た。融
点９０℃。この固形物の２，４を試料をエーテル中に溶
解し、その−をエーテル性ＨＣ１で１に調整し、得られ
た黄褐色沈殿を集め次いで乾燥して生成物２．３１を得
た。融点〉２５０℃。
元素分析値（Ｃ１７Ｈ１２ＦＮ５・ＨＣｌとして）０％
Ｎ％ Ｎ％ 計算値： ６５．ＯＢ ４．１８ １３．３９
実測値： ６４．７５ ４．３＋５ １五ｏ７実
施例 １１ Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−Ｎ−プロピル
−９Ｈ−カルバゾール−９−アミンイソゾロノぐノール
１００−に９Ｈ−カルバゾール−９−アミン（４，Ｂ？
）および４−クロロ−３一フルオロピリジン塩酸塩（４
，Ｏｆ）を加えた。
Ｎ％ Ｎ％ 計算値： ６５．ＯＢ ４．１８ １３．３９
実測値： ６４．７５ ４．３＋５ １五ｏ７実
施例 １１ Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−Ｎ−プロピル
−９Ｈ−カルバゾール−９−アミンイソゾロノぐノール
１００−に９Ｈ−カルバゾール−９−アミン（４，Ｂ？
）および４−クロロ−３一フルオロピリジン塩酸塩（４
，Ｏｆ）を加えた。
反応混合物を９０℃で６時間攪拌し、次に水２００ｄ中
に注ぎ、１０分間攪拌しそして濾過した。水性酸性炉液
をＮａ２ＣＯｇ溶液で−１０に調整し、エーテルで抽出
した。エーテル溶液を水洗し、乾燥した（飽和ＮａＣｔ
、無水ＭｇＳＯ４で）。
に注ぎ、１０分間攪拌しそして濾過した。水性酸性炉液
をＮａ２ＣＯｇ溶液で−１０に調整し、エーテルで抽出
した。エーテル溶液を水洗し、乾燥した（飽和ＮａＣｔ
、無水ＭｇＳＯ４で）。
濾過後、溶媒を蒸発して中間体の第２アミンである黄褐
色固形物３，０？を得た。
色固形物３，０？を得た。
油中０６０％ＮａＨ分散液０．５ ？ ｋヘキサンで洗
浄し次にその固形物を乾燥ＤＭＦ中に懸濁することによ
り製造しそして０℃に維持した懸濁液に、乾燥ＤＭＦ
３ Ｄ ｍｌ中に溶解したＮ−（３−フルオロ〜４−
ヒ＋Ｊ シニル）−９Ｈ−カルバソール−９−アミン（
３，０？）の溶液を加えた。混合物を０℃で１０分間攪
拌し次いでＤＭＦ １０ ｔｄ中に溶解した１−プロモ
ゾロノ七ン（１，４ｄ）の溶液を加え、混合物をそのま
まで周囲温度まで加温させた。
浄し次にその固形物を乾燥ＤＭＦ中に懸濁することによ
り製造しそして０℃に維持した懸濁液に、乾燥ＤＭＦ
３ Ｄ ｍｌ中に溶解したＮ−（３−フルオロ〜４−
ヒ＋Ｊ シニル）−９Ｈ−カルバソール−９−アミン（
３，０？）の溶液を加えた。混合物を０℃で１０分間攪
拌し次いでＤＭＦ １０ ｔｄ中に溶解した１−プロモ
ゾロノ七ン（１，４ｄ）の溶液を加え、混合物をそのま
まで周囲温度まで加温させた。
混合物を２００−の氷／水中に注ぎ、５分間攪拌しそし
てエーテルで抽出した。エーテル溶液を水洗し、乾燥し
た（飽和ＮａＣ４、無水Ｍｇ Ｓ Ｏ４で）。
てエーテルで抽出した。エーテル溶液を水洗し、乾燥し
た（飽和ＮａＣ４、無水Ｍｇ Ｓ Ｏ４で）。
テ過後、溶媒を蒸発して黄褐色固形物３．７２を得そし
てそれＱ ＨＰＬＣにより５％酢酸エチル／ＤＣＭ を
用いてシリカゲルカラム上で溶離した。
てそれＱ ＨＰＬＣにより５％酢酸エチル／ＤＣＭ を
用いてシリカゲルカラム上で溶離した。
所望のフラクションを合一し、濃縮して黄褐色固形物２
，４ｔを得た。融点１０４〜１０７℃。
，４ｔを得た。融点１０４〜１０７℃。
元素分析値（Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ５として）０％ Ｎ
％ Ｎ％ 計算値： ７５．２１ ５．６８ １３．１６実測
値： ７５．１４ ５．７１ １３．０５実施例
１２ ３−ブロモ−Ｎ−（４−ビリ・ジニル）−９Ｈ−カルバ
ゾール−９−アミンマレイン酸塩１−メチル−２−ピロ
リジノンに３−ブロモー９Ｈ−カルバゾール−９−アミ
ン（６，Ｅｌ）を加え、反応混合物を１００℃に加熱し
た。次にこの熱混合物に４−クロロピリジン塩酸塩（ｓ
、ｏｒ）を滴加し、反応混合物を３時間攪拌した。混合
物を冷却し、水中に注ぎ次いでＮａ２ＣＯ４溶液で塩基
性にした。この水性混合物を酢酸エチルで抽出し、水洗
しそして乾燥した（飽和ＮａＣ２、無水Ｍｇ８０４で）
。
％ Ｎ％ 計算値： ７５．２１ ５．６８ １３．１６実測
値： ７５．１４ ５．７１ １３．０５実施例
１２ ３−ブロモ−Ｎ−（４−ビリ・ジニル）−９Ｈ−カルバ
ゾール−９−アミンマレイン酸塩１−メチル−２−ピロ
リジノンに３−ブロモー９Ｈ−カルバゾール−９−アミ
ン（６，Ｅｌ）を加え、反応混合物を１００℃に加熱し
た。次にこの熱混合物に４−クロロピリジン塩酸塩（ｓ
、ｏｒ）を滴加し、反応混合物を３時間攪拌した。混合
物を冷却し、水中に注ぎ次いでＮａ２ＣＯ４溶液で塩基
性にした。この水性混合物を酢酸エチルで抽出し、水洗
しそして乾燥した（飽和ＮａＣ２、無水Ｍｇ８０４で）
。
濾過後、溶媒を蒸発して淡い茶色の油状物（１１，３５
ｆ）を得そしてそれをＨＰＬＣによりシリカゲルカラム
上で酢酸エチルを用いて溶離した。
ｆ）を得そしてそれをＨＰＬＣによりシリカゲルカラム
上で酢酸エチルを用いて溶離した。
所望のフラクションを濃縮して灰色の白色固形物（６，
１？）を得た。この物質をＨＰＬＣによりシリカゲルカ
ラム上で５％メタノール／ Ｄ（１！Ｍ ｔ−用いて溶
離した。所望のフラクションを濃縮して黄色油状物（２
，７ｆ）を得た。この物質をメタノール中に溶解し次に
マレイン酸のメタノール溶液で酸性化した。エーテルで
希釈後、得られた沈殿を集めて灰色がかった白色固形物
１．８ｆを得た。融点１７５〜１７６℃。
１？）を得た。この物質をＨＰＬＣによりシリカゲルカ
ラム上で５％メタノール／ Ｄ（１！Ｍ ｔ−用いて溶
離した。所望のフラクションを濃縮して黄色油状物（２
，７ｆ）を得た。この物質をメタノール中に溶解し次に
マレイン酸のメタノール溶液で酸性化した。エーテルで
希釈後、得られた沈殿を集めて灰色がかった白色固形物
１．８ｆを得た。融点１７５〜１７６℃。
元素分析値（Ｃ１７Ｈ１２ＢｒＮ３・Ｃ４Ｈ４０４とし
て）０％ Ｎ％ Ｎ％ 計算値： ５５．５２ 五５５ ９．２５実測
値： ５５．７７ ３．３４ ９．１１実施例
１３ ３−ブロモ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−
９Ｈ−カルバゾール−９−７ミンマレイン酸塩 ＤＭＦ １０−中に懸濁したＮａＨ（０，５ｆ）の懸濁
液にＤＭＦ ４０ ｒｒｔｌ中に溶解した６−ブロモ−
Ｎ＝（４−ピリ・ジニル）−９Ｈ−カルバゾール−９−
アミン（３，５９）の溶液を水浴温度で滴加した。
て）０％ Ｎ％ Ｎ％ 計算値： ５５．５２ 五５５ ９．２５実測
値： ５５．７７ ３．３４ ９．１１実施例
１３ ３−ブロモ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−
９Ｈ−カルバゾール−９−７ミンマレイン酸塩 ＤＭＦ １０−中に懸濁したＮａＨ（０，５ｆ）の懸濁
液にＤＭＦ ４０ ｒｒｔｌ中に溶解した６−ブロモ−
Ｎ＝（４−ピリ・ジニル）−９Ｈ−カルバゾール−９−
アミン（３，５９）の溶液を水浴温度で滴加した。
これを水浴温度で５分間攪拌し次にＤＭＦ １０ ｔｄ
中に溶解した１−プロモプロノ七ン（１，０９ｄ）の溶
液を加えた。反応混合物を水浴温度で１時間攪拌した。
中に溶解した１−プロモプロノ七ン（１，０９ｄ）の溶
液を加えた。反応混合物を水浴温度で１時間攪拌した。
次いで混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有
機層を水洗しそして乾燥した（飽和ＮａＣｔ、無水Ｍｇ
８Ｃ１４で）。
機層を水洗しそして乾燥した（飽和ＮａＣｔ、無水Ｍｇ
８Ｃ１４で）。
濾過後、溶媒を蒸発して黄色油状物（４，２ｆ）を得、
それをＨＰＬＣによりシリカゲルカラム上で酢酸エチル
を用いて溶離した。所望のフラクションを濃縮して黄色
油状物（Ｆ、ｓ？）？得、それをメタノール中に溶解し
次にマレイン酸のメタノール溶液で酸性化した。得られ
た沈殿を集めて白色固形物３．０５ ｆを得た。融点１
９７〜１９８℃。
それをＨＰＬＣによりシリカゲルカラム上で酢酸エチル
を用いて溶離した。所望のフラクションを濃縮して黄色
油状物（Ｆ、ｓ？）？得、それをメタノール中に溶解し
次にマレイン酸のメタノール溶液で酸性化した。得られ
た沈殿を集めて白色固形物３．０５ ｆを得た。融点１
９７〜１９８℃。
元素分析値（Ｃ２０ＨＩ ＢＢｒＮ３・Ｃ４Ｈ４０４と
して）０％ Ｎ％ Ｎ％
して）０％ Ｎ％ Ｎ％
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）下記の式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｘは水素、低級アルキル、低級アルコキシまた
はハロゲンであり、 Ｙは水素、低級アルキルまたはハロゲンで あり、 Ｚは水素、低級アルキルまたはハロゲンで あり、 Ｒは水素、低級アルキル、低級アルケニル 低級アルキルカルボニル、ジメチルアミノ低級アルキル
または▲数式、化学式、表等があります▼（ここ でｍは１〜６の整数である）であるが、ただしＲが低級
アルケニルである場合にはその二重結合は窒素原子に対
してαではない〕 の化合物またはその薬学的に許容しうる酸付加塩。 ２）Ｘが水素またはハロゲンであり、Ｙが水素またはハ
ロゲンでありそしてＺが水素である請求項１記載の化合
物。 ３）Ｒが水素、低級アルキルまたは低級アルケニルであ
る請求項２記載の化合物。 ４）Ｎ−（４−ピリジニル）−９Ｈ−カルバゾール−９
−アミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩である
請求項１記載の化合物。 ５）Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−９Ｈ−カル
バゾール−９−アミンである請求項１記載の化合物また
はその薬学的に許容しうる酸付加塩。 ６）Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−９Ｈ−カル
バゾール−９−アミンである請求項１記載の化合物また
はその薬学的に許容しうる酸付加塩。 ７）Ｎ−（プロピル）−Ｎ−（４−ピリジニル）−９Ｈ
−カルバゾール−９−アミンである請求項１記載の化合
物またはその薬学的に許容しうる酸付加塩。 ８）３−ブロモ−Ｎ−（４−ピリジニル）−９Ｈ−カル
バゾール−９−アミンである請求項１記載の化合物また
はその薬学的に許容しうる酸付加塩。 ９）活性成分としての請求項１記載の化合物およびその
ための適当な担体を含有する医薬組成物。 １０）鎮痛、抗痙れん、抗うつおよび（または）記憶強
化活性を有する医薬の製造のための請求項１記載の化合
物の使用。 １１）請求項１記載の化合物の製造において、ａ）式I
I ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１は水素または低級アルキルであり、Ｘお
よびＺは請求項１記載の定義を有する）の化合物を式I
II ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｙは請求項１記載の定義を有する）の化合物と
反応させてＸ、ＹおよびＺが前述の定義を有しそしてＲ
が水素または低級アルキルである式 I の化合物を得、 ｂ）場合により、Ｘ、ＹおよびＺが前述の 定義を有しそしてＲが水素である式 I の化合物を強塩
基の存在下において式Ｒ＿２Ｗ（ここでＷは塩素または
臭素でありそしてＲ＿２は低級アルキル、低級アルケニ
ルまたはジメチルアミノ低級アルキルである）の化合物
と反応させてＸ、ＹおよびＺが前述の定義を有しそして
Ｒが低級アルキル、低級アルケニルまたはジメチルアミ
ノ低級アルキルである式 I の化合物を得、 ｃ）場合により、Ｘ、ＹおよびＺが前述の 定義を有しそしてＲが水素である式 I の化合物を式（
Ｒ＿３Ｏ）＿２ＳＯ＿２（ここでＲ＿３は低級アルキル
である）の化合物または式Ｒ＿４ＯＳＯ＿２Ｃ＿６Ｈ＿
４ＣＨ＿３〔ここでＲ＿４は低級アルキルであるかまた
は ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでｍは前述の
定義 を有する）である〕の化合物と反応させてＸ、Ｙおよび
Ｚが前述の定義を有しそしてＲが低級アルキルであるか
または▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでｍは前述の定義を有する）である式 I の化合
物を得、 ｄ）場合により、Ｘ、ＹおよびＺが前述の 定義を有しそしてＲが水素である式 I の化合物を式Ｒ
＿５−ＣＯ−Ｃｌ（ここでＲ＿５は低級アルキルである
）のアルカノイルクロライドと反応させてＲが低級アル
キルカルボニルである式 I の化合物を得、そして場合
により、通常の方法でその薬学的に許容しうる酸付加塩
を製造することからなる請求項１記載の式 I の化合物
およびその薬学的に許容しうる酸付加塩の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/289,887 US4868190A (en) | 1988-12-27 | 1988-12-27 | N-pyridinyl-9H-carbazol-9-amines |
| US289,887 | 1988-12-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02247173A true JPH02247173A (ja) | 1990-10-02 |
| JPH0725749B2 JPH0725749B2 (ja) | 1995-03-22 |
Family
ID=23113557
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1335256A Expired - Fee Related JPH0725749B2 (ja) | 1988-12-27 | 1989-12-26 | Ｎ‐ピリジニル‐９ｈ‐カルバゾール‐９‐アミン類 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4868190A (ja) |
| EP (1) | EP0376155B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0725749B2 (ja) |
| KR (1) | KR900009596A (ja) |
| AT (1) | ATE79118T1 (ja) |
| AU (1) | AU623205B2 (ja) |
| CA (1) | CA2006529C (ja) |
| DE (1) | DE68902386T2 (ja) |
| DK (1) | DK662189A (ja) |
| ES (1) | ES2044043T3 (ja) |
| FI (1) | FI896243A7 (ja) |
| GR (1) | GR3006140T3 (ja) |
| IE (1) | IE894175L (ja) |
| IL (1) | IL92867A0 (ja) |
| NO (1) | NO895222L (ja) |
| NZ (1) | NZ231943A (ja) |
| PH (1) | PH27122A (ja) |
| PT (1) | PT92696A (ja) |
| ZA (1) | ZA899904B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004504362A (ja) * | 2000-07-21 | 2004-02-12 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | 神経障害性疼痛ならびに群発性頭痛および偏頭痛に関連する疼痛の予防もしくは治療における使用のためのカルバメート化合物 |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4916135A (en) * | 1989-05-08 | 1990-04-10 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. | N-heteroaryl-4-quinolinamines |
| US5179099A (en) * | 1989-08-02 | 1993-01-12 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 2,3-dihydro-1-(pyridinylamino)-indoles |
| DE69016531T2 (de) * | 1989-08-02 | 1995-07-06 | Hoechst Roussel Pharma | 2,3-Dihydro-1-(pyridinylamino)-indole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel. |
| US4994472A (en) * | 1989-08-02 | 1991-02-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 1-(pyridinylamino)-2-pyrrolidinones as pain relievers |
| US4983608A (en) * | 1989-09-05 | 1991-01-08 | Hoechst-Roussell Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted-4-pyrimidinamines and pyrimidinediamines |
| US5776955A (en) * | 1995-07-27 | 1998-07-07 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Use of unsubstituted and substituted n-(pyrrol-1-yl)pyridinamines as anticonvulsant agents |
| DE69621617T2 (de) * | 1995-07-27 | 2003-01-02 | Aventis Pharmaceuticals Inc., Bridgewater | Verwendung von substituierten und nichtsubstituierten n-(pyrrol-1-yl)pyridinaminen als antikonvulsiva |
| ZA989365B (en) * | 1997-10-15 | 1999-04-15 | Boehringer Mannheim Pharm Corp | Preparation for treating alzheimer's disease |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH475982A (de) * | 1966-11-16 | 1969-07-31 | Wander Ag Dr A | Verfahren zur Herstellung von Carbazolderivaten |
| EP0073849A1 (en) * | 1981-09-03 | 1983-03-16 | Schering Corporation | Novel phenyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4792562A (en) * | 1985-12-04 | 1988-12-20 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-(pyrrol-1-yl)pyridinamines having memory enhancing activity |
| US4752610A (en) * | 1985-12-04 | 1988-06-21 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | N-(pyrrol-1-yl)pyridinamines having memory enhancing properties |
| EP0287982B1 (en) * | 1987-04-24 | 1994-12-07 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | N-(Pyridinyl)-1H-indol-1-amines, a process for their preparation and their use as medicaments |
| US4806554A (en) * | 1988-01-11 | 1989-02-21 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazol and indazolpyridinamines |
| US4916135A (en) * | 1989-05-08 | 1990-04-10 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. | N-heteroaryl-4-quinolinamines |
| US5006537A (en) * | 1989-08-02 | 1991-04-09 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 1,3-dihydro-1-(pyridinylamino)-2H-indol-2-ones |
| DE69016531T2 (de) * | 1989-08-02 | 1995-07-06 | Hoechst Roussel Pharma | 2,3-Dihydro-1-(pyridinylamino)-indole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel. |
-
1988
- 1988-12-27 US US07/289,887 patent/US4868190A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-12-21 IE IE894175A patent/IE894175L/xx unknown
- 1989-12-21 EP EP89123612A patent/EP0376155B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-21 DE DE8989123612T patent/DE68902386T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-21 NZ NZ231943A patent/NZ231943A/en unknown
- 1989-12-21 ES ES89123612T patent/ES2044043T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-21 AT AT89123612T patent/ATE79118T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-22 CA CA002006529A patent/CA2006529C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-22 NO NO89895222A patent/NO895222L/no unknown
- 1989-12-22 FI FI896243A patent/FI896243A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-12-22 PT PT92696A patent/PT92696A/pt unknown
- 1989-12-22 AU AU47203/89A patent/AU623205B2/en not_active Ceased
- 1989-12-22 DK DK662189A patent/DK662189A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-12-25 IL IL92867A patent/IL92867A0/xx unknown
- 1989-12-26 JP JP1335256A patent/JPH0725749B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-26 PH PH39801A patent/PH27122A/en unknown
- 1989-12-26 KR KR1019890019472A patent/KR900009596A/ko not_active Withdrawn
- 1989-12-27 ZA ZA899904A patent/ZA899904B/xx unknown
-
1992
- 1992-11-04 GR GR920402184T patent/GR3006140T3/el unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004504362A (ja) * | 2000-07-21 | 2004-02-12 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | 神経障害性疼痛ならびに群発性頭痛および偏頭痛に関連する疼痛の予防もしくは治療における使用のためのカルバメート化合物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PH27122A (en) | 1993-03-16 |
| EP0376155A1 (en) | 1990-07-04 |
| ATE79118T1 (de) | 1992-08-15 |
| NO895222D0 (no) | 1989-12-22 |
| AU623205B2 (en) | 1992-05-07 |
| ZA899904B (en) | 1991-02-27 |
| IL92867A0 (en) | 1990-09-17 |
| ES2044043T3 (es) | 1994-01-01 |
| NZ231943A (en) | 1992-06-25 |
| GR3006140T3 (ja) | 1993-06-21 |
| FI896243A7 (fi) | 1990-06-28 |
| CA2006529C (en) | 1999-08-10 |
| DE68902386T2 (de) | 1993-02-11 |
| CA2006529A1 (en) | 1990-06-27 |
| DE68902386D1 (de) | 1992-09-10 |
| DK662189A (da) | 1990-06-28 |
| EP0376155B1 (en) | 1992-08-05 |
| NO895222L (no) | 1990-06-28 |
| PT92696A (pt) | 1990-06-29 |
| FI896243A0 (fi) | 1989-12-22 |
| DK662189D0 (da) | 1989-12-22 |
| US4868190A (en) | 1989-09-19 |
| JPH0725749B2 (ja) | 1995-03-22 |
| AU4720389A (en) | 1990-07-05 |
| IE894175L (en) | 1990-06-27 |
| KR900009596A (ko) | 1990-07-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2334998T3 (es) | Derivado de 2-oxo-1-pirrolidina y sus usos farmaceuticos. | |
| FI86421C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakridin-1-oler. | |
| AU594876B2 (en) | N-(pyridinyl)-1h-indol-1-amines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| CZ223998A3 (cs) | Derivát 5H-thiazolo/3,2-a/pyrimidinu, způsob jeho přípravy meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| KR20200083553A (ko) | 치환된 피롤로피리미딘 jak 억제제 및 이의 제조 및 사용 방법 | |
| KR20120051071A (ko) | Ｐｄｅ４의 바이시클릭 헤테로아릴 억제제 | |
| JP2010095550A (ja) | キノリン誘導体 | |
| JPH05194511A (ja) | ピラゾール環がアルキル化されたピラゾロキノリン類 | |
| KR100201509B1 (ko) | 1-(피리도(3,4-b-1,4-옥사지닐-4일-)-1h-인돌, 이를 위한 중간체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| JPH08510221A (ja) | Ａｍｐａ拮抗薬およびそれを用いての治療方法 | |
| JPH02247173A (ja) | Ｎ‐ピリジニル‐９ｈ‐カルバゾール‐９‐アミン類 | |
| JPH06116237A (ja) | 〔（アリールアルキルピペリジン−４−イル）メチル〕−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１（２Ｈ）−アセナフチレン−１−オン類および関連化合物 | |
| HUP0400833A2 (hu) | Benzo[g]kinolin-származékok glaukoma és miopia kezelésére, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| KR100191386B1 (ko) | 3-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-4-피리딘아민 및 유도체,이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 | |
| JPH09507674A (ja) | ６，９−ビス〔（２−アミノメチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，１０−ジオン及びそのジマレイン酸塩の改良合成方法 | |
| JPH02138252A (ja) | ５‐置換１‐〔４‐（１‐ピロリジニル）‐２‐ブチニル〕‐２‐ピロリドン類および類似化合物 | |
| JPH0319236B2 (ja) | ||
| KR100375112B1 (ko) | 퀴녹살린디온 | |
| JP2001512731A (ja) | ＡＭＰＡ／Ｋａｉｎａｔｅ受容体阻害剤としての１，３−ジオキソロ／４，５−Ｈ／２，３／ベンゾジアゼピン誘導体 | |
| JPH0670063B2 (ja) | オクタヒドロ‐オキサゾロ［４，５‐ｇキノリン | |
| HU218479B (hu) | Biciklolaktámszármazékok alkalmazása anxiolitikus hatású gyógyászati készítmények előállítására | |
| US4908361A (en) | Tetrahydroisoquino(2,1-C)(1,3)benzodiazepines | |
| JPH01151581A (ja) | ピリミド［４，５−ｇ］キノリンおよびその製造中間体 | |
| JP3145364B2 (ja) | 新規化合物及び該化合物を含有する医薬組成物 | |
| KR880001454B1 (ko) | 피리미도[4,5-g]퀴놀린 유도체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |