JPH01225496A - 光学的に純粋なベンゾピラン誘導体の製造方法 - Google Patents
光学的に純粋なベンゾピラン誘導体の製造方法Info
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- JPH01225496A JPH01225496A JP1014248A JP1424889A JPH01225496A JP H01225496 A JPH01225496 A JP H01225496A JP 1014248 A JP1014248 A JP 1014248A JP 1424889 A JP1424889 A JP 1424889A JP H01225496 A JPH01225496 A JP H01225496A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式
式中％Ｒ’及びＲ２の一方はヒドロキシであり且つ他方
は水素であり、 Ｒ３はアルキル、アリール又はアラルキルである、 のラセミ性（２Ｒ３） −３，４−ジヒドロ−６−又は
７−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−アルカ
ン酸エステル類の酵素反応速度的分割（ｅｎｚｙｍａｔ
ｉｃ ｋｉｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）により
、光学的に純粋な一般式 式中、ＲＩＳＲ２及びＲ３は上記の意味を有する、 の光学的に純粋なヒドロキシ−置換ベンゾビラン−２−
カルボン酸類及びエステル類を得るための新規な方法に
関する。
は水素であり、 Ｒ３はアルキル、アリール又はアラルキルである、 のラセミ性（２Ｒ３） −３，４−ジヒドロ−６−又は
７−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−アルカ
ン酸エステル類の酵素反応速度的分割（ｅｎｚｙｍａｔ
ｉｃ ｋｉｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）により
、光学的に純粋な一般式 式中、ＲＩＳＲ２及びＲ３は上記の意味を有する、 の光学的に純粋なヒドロキシ−置換ベンゾビラン−２−
カルボン酸類及びエステル類を得るための新規な方法に
関する。
本明細書において使用する「アルキル」なる用語は、直
鎖状及び分枝鎖状の両方のアルキル基、好適にはメチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなどの如き
１乃至８個の炭素原子を有する低級アルキルを包含する
。
鎖状及び分枝鎖状の両方のアルキル基、好適にはメチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなどの如き
１乃至８個の炭素原子を有する低級アルキルを包含する
。
また、ここで使用する「アリール」なる用語は、フェニ
ルの如き単核の芳香族炭化水素基及びナフチル、アント
リル、フエナントリルなどの如き多核のアリール基を意
味する。好適なアリール基は単核アリール基であり、特
にフェニルである。
ルの如き単核の芳香族炭化水素基及びナフチル、アント
リル、フエナントリルなどの如き多核のアリール基を意
味する。好適なアリール基は単核アリール基であり、特
にフェニルである。
「アラルキル」なる用語は、上述の如きアリール基が末
端にある直鎖状及び分校鎖状のアルキノ呟好適にはｌ乃
至８個の炭素原子を有するアルキルを意味する。
端にある直鎖状及び分校鎖状のアルキノ呟好適にはｌ乃
至８個の炭素原子を有するアルキルを意味する。
上記のアルキル、アリール又はアラルキル基は、各々種
々の置換基、例えばハロゲン、アルコキシ、アリールオ
キシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ及びアルキ
ル、好適にはハロゲン（クロロ、ブロモ、フルオロ又は
ヨード）により一又はそれ以上の位置が適宜置換されて
いてもよい。
々の置換基、例えばハロゲン、アルコキシ、アリールオ
キシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ及びアルキ
ル、好適にはハロゲン（クロロ、ブロモ、フルオロ又は
ヨード）により一又はそれ以上の位置が適宜置換されて
いてもよい。
本明細書を通して付与される化合物の記載において、太
いテーパー状の線（ム）はベーター配向（分子又は頁の
面の上方）にある置換基を示し、破線（ム）はアルファ
ー配向（分子又は頁の面の下方）にある置換基を示し、
そして波線（′ＬＬ）はアルファーもしくはベーター配
向のいずれかの置換基又はこれらの異性体の混合物を示
す。
いテーパー状の線（ム）はベーター配向（分子又は頁の
面の上方）にある置換基を示し、破線（ム）はアルファ
ー配向（分子又は頁の面の下方）にある置換基を示し、
そして波線（′ＬＬ）はアルファーもしくはベーター配
向のいずれかの置換基又はこれらの異性体の混合物を示
す。
本発明に従えば、式■のラセミ混合物は、シユウドモナ
ス種から誘導されるバクテリアリパーゼ酵素を用いる酵
素加水分解に供されると、式■の２Ｓ−エナンチオマー
が選択的に加水分解され式ＩＢの２Ｓ−エナンチオマー
を生じることが見出された。また、酵素反応速度的分割
はまた式■のラセミ混合物を式ＩＡの２Ｒ−エナンチオ
マーに転換するのに用いることもできる。
ス種から誘導されるバクテリアリパーゼ酵素を用いる酵
素加水分解に供されると、式■の２Ｓ−エナンチオマー
が選択的に加水分解され式ＩＢの２Ｓ−エナンチオマー
を生じることが見出された。また、酵素反応速度的分割
はまた式■のラセミ混合物を式ＩＡの２Ｒ−エナンチオ
マーに転換するのに用いることもできる。
かくして本酵素加水分解により式ＩＢの２Ｓ−エナンチ
オマーとの混合物として２Ｒ−エナンチオマーが製造さ
れる。その後これらの化合物は通常の技術により容易に
分離することができる。
オマーとの混合物として２Ｒ−エナンチオマーが製造さ
れる。その後これらの化合物は通常の技術により容易に
分離することができる。
ある種の微生物類又は微生物類から誘導されるある種の
酵素類の特異性が、ラセミ混合物からエナンチオマー的
に純粋な中間体を製造するための潜在的な利用を可能に
する。次いで望ましいエナンチオマー分子を目的の化合
物に変換することができる。異性体類の微生物もしくは
酵素触媒分割は魅力ある別のあるいはさらに伝統的で高
価な方法を提供し、これには例えば化学分割及びジアス
テレオマー誘導体の高性能液体クロマトグラフィーがあ
る。
酵素類の特異性が、ラセミ混合物からエナンチオマー的
に純粋な中間体を製造するための潜在的な利用を可能に
する。次いで望ましいエナンチオマー分子を目的の化合
物に変換することができる。異性体類の微生物もしくは
酵素触媒分割は魅力ある別のあるいはさらに伝統的で高
価な方法を提供し、これには例えば化学分割及びジアス
テレオマー誘導体の高性能液体クロマトグラフィーがあ
る。
Ｋａｔｏ等は既知のバクテリア、すなわちコリネバクテ
リウム・イクイ（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｅ
ｑｕｉ） Ｉ Ｆｏ ３７３０が種々のエステル類を
エナンチオ選択的に加水分解する能力があることを報告
している（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、
２８巻、１２号、１９８７．１３０３−１３０６ペー
ジ）。彼らの研究では、微生物を２−ベンジルオキシ置
換されたアルカン−及びアリールアルカンカルボン酸エ
ステル類の不斉加水分解に応用し、これにコリネバクテ
リウム・イクイの培養細胞の懸濁液及び長時間の（例え
ば２４時間）発酵プロセスを使用している。未反応の低
級アルキルエステル類が、高いエナンチオマー過剰率（
９９％を越えるエナンチオマー過剰率）で光学活性なＳ
−形中で回収された。
リウム・イクイ（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｅ
ｑｕｉ） Ｉ Ｆｏ ３７３０が種々のエステル類を
エナンチオ選択的に加水分解する能力があることを報告
している（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、
２８巻、１２号、１９８７．１３０３−１３０６ペー
ジ）。彼らの研究では、微生物を２−ベンジルオキシ置
換されたアルカン−及びアリールアルカンカルボン酸エ
ステル類の不斉加水分解に応用し、これにコリネバクテ
リウム・イクイの培養細胞の懸濁液及び長時間の（例え
ば２４時間）発酵プロセスを使用している。未反応の低
級アルキルエステル類が、高いエナンチオマー過剰率（
９９％を越えるエナンチオマー過剰率）で光学活性なＳ
−形中で回収された。
また、基質のアルキル又はアルケニル部分をフェニルメ
チル基に変えると、立体選択性の逆反応が起こり、光学
活性なＲ−形がまた高いエナンチオマー過剰率にて回収
されることが見出された。
チル基に変えると、立体選択性の逆反応が起こり、光学
活性なＲ−形がまた高いエナンチオマー過剰率にて回収
されることが見出された。
Ｋｉｔａｚｕｍｅ等は豚の肝臓エステラーゼによる２−
フルオロ−２−メジエステル類ジエステル類の不斉加水
分解の操作が光学活性な（−）−２−フルオロ−２−メ
チルマロン酸モノエステル類を与えるが、低いエナンチ
オマー過剰率にすぎないことを記述している。また、エ
ステラーゼ及びセルラー ゼの両−ｓによる２−フルオ
ロ−２−１換マロン酸ジエステル類の微生物加水分解が
、光学活性な（＋）−又は（−）−２−フルオロ−２−
置換マロン酸モノエステル類を与えることも報告された
（Ｊ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、 ５↓、１９８６．１０
０３−１００６ページ）。
フルオロ−２−メジエステル類ジエステル類の不斉加水
分解の操作が光学活性な（−）−２−フルオロ−２−メ
チルマロン酸モノエステル類を与えるが、低いエナンチ
オマー過剰率にすぎないことを記述している。また、エ
ステラーゼ及びセルラー ゼの両−ｓによる２−フルオ
ロ−２−１換マロン酸ジエステル類の微生物加水分解が
、光学活性な（＋）−又は（−）−２−フルオロ−２−
置換マロン酸モノエステル類を与えることも報告された
（Ｊ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、 ５↓、１９８６．１０
０３−１００６ページ）。
Ｇｕ等は、光学活性な３−ベンゾイルチオ−２−メチル
プロピオン酸類が、それらの対応するエステル類の微生
物リパーゼ−触媒エナンチオ選択的加水分解によって合
成できることを報告している。
プロピオン酸類が、それらの対応するエステル類の微生
物リパーゼ−触媒エナンチオ選択的加水分解によって合
成できることを報告している。
所望の立体化学的に望ましいＳ−異性体へのエナンチオ
選択性は、試みたすべてのリパーゼ−類について乏しく
、さらに高い立体選択性を達成するために基質化合物の
アロイルチオ部分における構造的な変更が必要とされた
。特に、フェニル環ノ３及び５位ｔこメトキシ基を導入
すると、ムコール・メイヘイ（Ｍｕｃｏｒ ｍｅｉｈｅ
ｉ）のリパーゼを使用する立体特異性が改善された（Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、 ２７巻、４
３号、１９８６．５２０３−５２０６ページ）。
選択性は、試みたすべてのリパーゼ−類について乏しく
、さらに高い立体選択性を達成するために基質化合物の
アロイルチオ部分における構造的な変更が必要とされた
。特に、フェニル環ノ３及び５位ｔこメトキシ基を導入
すると、ムコール・メイヘイ（Ｍｕｃｏｒ ｍｅｉｈｅ
ｉ）のリパーゼを使用する立体特異性が改善された（Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、 ２７巻、４
３号、１９８６．５２０３−５２０６ページ）。
Ｉｕｃｈｉｊｉｍａ等は、微生物リゾプス属（Ｒｉｚｏ
ｐｕｓ）、ムコール属（Ｍｕｃｏｒ）、アスペルギルス
属（Ａｓｐｅｒｇ １１１ｕｓ）、カンジダ属（Ｃａｎ
ｄｉｄａ）、シユウドモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａ
ｓ）、アイカリゲネス属（Ａｉｃａｌ ｉｇｅｎｅｓ）
、アクロモバクタ−属（Ａｃｈｒｏｍｂａｃｔｅｒ）及
びバシルス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）又はこれらから誘導
される酵素を使用して、エステルのラセミ混合物類を不
斉加水分解することにより光学活性な２−クロロ−及び
２−ブロモ−置換されたアルキルエステル類及び酸類を
製造する方法を記述してｌする（特開昭５７−９４．２
９５号公報、１９８２）。
ｐｕｓ）、ムコール属（Ｍｕｃｏｒ）、アスペルギルス
属（Ａｓｐｅｒｇ １１１ｕｓ）、カンジダ属（Ｃａｎ
ｄｉｄａ）、シユウドモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａ
ｓ）、アイカリゲネス属（Ａｉｃａｌ ｉｇｅｎｅｓ）
、アクロモバクタ−属（Ａｃｈｒｏｍｂａｃｔｅｒ）及
びバシルス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）又はこれらから誘導
される酵素を使用して、エステルのラセミ混合物類を不
斉加水分解することにより光学活性な２−クロロ−及び
２−ブロモ−置換されたアルキルエステル類及び酸類を
製造する方法を記述してｌする（特開昭５７−９４．２
９５号公報、１９８２）。
また、文献には、ラセミ性オクチル２−クロロプロピオ
ネートから２−クロロプロピオン酸のＲ−形へのカンジ
ダ（Ｃａｎｄｉｄａ）リパーゼ触媒によるエナンチオ選
択的加水分解が報告されている（Ｃａｍｂｏｗ及びＫ１
１ｂａｎｏｖ、 Ａｐｐｌ、 Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｂｉ
ｏｔｅｃｈ、。
ネートから２−クロロプロピオン酸のＲ−形へのカンジ
ダ（Ｃａｎｄｉｄａ）リパーゼ触媒によるエナンチオ選
択的加水分解が報告されている（Ｃａｍｂｏｗ及びＫ１
１ｂａｎｏｖ、 Ａｐｐｌ、 Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｂｉ
ｏｔｅｃｈ、。
９．１９８４．２５５ページ）。
米国特許第４．６６８，６２８号（Ｄａｈｏｄ等）は、
部分的に水溶性のエステル類のラセミ混合物類を酵素的
に分割する方法を明らかにしており、該方法はラセミ混
合物を酵素的に加水分解するためにカンジダリパーゼ酵
素に接触させることを包含するものである。特定の例は
、Ｄ、Ｌ−メチル−２−クロロプロピオネートのカンジ
ダリパーゼ触媒加水分解である。
部分的に水溶性のエステル類のラセミ混合物類を酵素的
に分割する方法を明らかにしており、該方法はラセミ混
合物を酵素的に加水分解するためにカンジダリパーゼ酵
素に接触させることを包含するものである。特定の例は
、Ｄ、Ｌ−メチル−２−クロロプロピオネートのカンジ
ダリパーゼ触媒加水分解である。
特に、リパーゼ触媒反応速度的分割の欠点は、与えられ
る基質に対する酵素の特異性がしばしば前もって予測で
きないことであり、これは可能性のある（ｐｏｔｅｎｔ
ｉａｌ）基質のリパーゼ触媒反応速度的分割の立体化学
的な結果を予測するのに利用できる有用なモデルがない
からである。
る基質に対する酵素の特異性がしばしば前もって予測で
きないことであり、これは可能性のある（ｐｏｔｅｎｔ
ｉａｌ）基質のリパーゼ触媒反応速度的分割の立体化学
的な結果を予測するのに利用できる有用なモデルがない
からである。
本発明に従い酵素分割を行、うにおいて、式■の化合物
は水性媒体もしくは水性／有機混合物溶媒媒体に溶解す
るか又は必要に応じて懸濁させる。
は水性媒体もしくは水性／有機混合物溶媒媒体に溶解す
るか又は必要に応じて懸濁させる。
式■の化合物を水性媒体に懸濁する場合には、乳化を促
進又は容易にするために乳化剤を用いることができ、該
目的のために通常の乳化剤類を使用することができる。
進又は容易にするために乳化剤を用いることができ、該
目的のために通常の乳化剤類を使用することができる。
有機溶媒又は水性／有機混合溶媒系に用いる溶媒類は、
水を完全に混和しうる例えばメタノール及びアセトン又
は水と部分的にのみ混和しうる例えばアセトニトリル、
テトラヒドロフラン、エーテル及びトルエンでありうる
。代表的には、水は体積で、主たる量で用いられ、有機
溶媒は少ない量で使用される。最も普通には、水対有機
溶媒の体積比は約ｌ：ｌ乃至約１０：ｌの範囲内であり
、好適には約３＝１乃至約９：ｌの範囲内である。
水を完全に混和しうる例えばメタノール及びアセトン又
は水と部分的にのみ混和しうる例えばアセトニトリル、
テトラヒドロフラン、エーテル及びトルエンでありうる
。代表的には、水は体積で、主たる量で用いられ、有機
溶媒は少ない量で使用される。最も普通には、水対有機
溶媒の体積比は約ｌ：ｌ乃至約１０：ｌの範囲内であり
、好適には約３＝１乃至約９：ｌの範囲内である。
酵素加水分解は約５乃至約ＩＯのｐＨで行われ、好適に
は約７乃至約９のｐＨである。反応混合物のｐＨを前記
のｐＨに維持する通常の任意の方法を用いることができ
る。好適な方法には緩衝剤又は自動滴定の使用があげら
れる。
は約７乃至約９のｐＨである。反応混合物のｐＨを前記
のｐＨに維持する通常の任意の方法を用いることができ
る。好適な方法には緩衝剤又は自動滴定の使用があげら
れる。
本酵素加水分解を行なう場合、水性媒体に溶解又はさも
なければ分散される式■のラセミ混合物はバクテリアリ
パーゼ酵素で処理される。触媒的に有効量の酵素を使用
することが一般的に好適である。認識されているように
、最良の結果を達成するために特定の触媒的有効量の酵
素の選択は、当業者のコントロールの範囲内において各
種の因子に依存するであろう。これらの因子は出発物質
の量、酵素源、酵素の単位活性、酵素の純度などが含ま
れる。バクテリアリパーゼ酵素の有効量を触媒的に過剰
に使用することができるが、大過剰の酵素を使用しても
さらに有利な結果は得られない。
なければ分散される式■のラセミ混合物はバクテリアリ
パーゼ酵素で処理される。触媒的に有効量の酵素を使用
することが一般的に好適である。認識されているように
、最良の結果を達成するために特定の触媒的有効量の酵
素の選択は、当業者のコントロールの範囲内において各
種の因子に依存するであろう。これらの因子は出発物質
の量、酵素源、酵素の単位活性、酵素の純度などが含ま
れる。バクテリアリパーゼ酵素の有効量を触媒的に過剰
に使用することができるが、大過剰の酵素を使用しても
さらに有利な結果は得られない。
上記でのべたように、式■のラセミ化合物の酵素加水分
解により式ＩＡの化合物が式ＩＢの化合物との混合物と
して生じる。これらの化合物は、酵素加水分解が一旦止
まればただちに反応媒体を適当な有機溶媒で抽出するこ
とにより容易に分離することができる。通常の任意の分
離方法を式■Ｂの化合物から式ＩＡの化合物を単離する
のに利用することができる。抽出及び蒸留が、これらの
二つの化合物を分離するための通常の方法に含まれる。
解により式ＩＡの化合物が式ＩＢの化合物との混合物と
して生じる。これらの化合物は、酵素加水分解が一旦止
まればただちに反応媒体を適当な有機溶媒で抽出するこ
とにより容易に分離することができる。通常の任意の分
離方法を式■Ｂの化合物から式ＩＡの化合物を単離する
のに利用することができる。抽出及び蒸留が、これらの
二つの化合物を分離するための通常の方法に含まれる。
本発明の方法により得られる化合物は、接触皮膚炎、乾
慶、炎症性腸疾患（ｉｎｆｌａｍｎ＋ａｔｏｒｙ ｂｏ
ｗｅｌｄｉｓｅａｓｅ）の如き炎症状態及びアレルギー
の処置のための化合物を製造するための中間体として有
用である。また、そのような抗アレルギー及び抗炎症性
化合物類は、ロイコトリエン拮抗質、５Ｒ８−Ａ（アン
プイラキシーの物質）拮抗質及び５−リポキシゲナーゼ
経路のメデイエータ−類として種々知られている。ここ
に含まれる如きの化合物からそれらを製造する方法は特
許文献、例えば公開された１９８３年６月２４日付欧州
特許出願第１２９９０６号に示されている［Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ、 ｌ ０３．６２２３
５（１９８５）］。
慶、炎症性腸疾患（ｉｎｆｌａｍｎ＋ａｔｏｒｙ ｂｏ
ｗｅｌｄｉｓｅａｓｅ）の如き炎症状態及びアレルギー
の処置のための化合物を製造するための中間体として有
用である。また、そのような抗アレルギー及び抗炎症性
化合物類は、ロイコトリエン拮抗質、５Ｒ８−Ａ（アン
プイラキシーの物質）拮抗質及び５−リポキシゲナーゼ
経路のメデイエータ−類として種々知られている。ここ
に含まれる如きの化合物からそれらを製造する方法は特
許文献、例えば公開された１９８３年６月２４日付欧州
特許出願第１２９９０６号に示されている［Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ、 ｌ ０３．６２２３
５（１９８５）］。
本発明を以下の実施例においてさらに説明するが、これ
らは本発明を何ら制限するものではない。
らは本発明を何ら制限するものではない。
これらの実施例において、Ｒ−及びＳ−エステル類のエ
ナンチオマー過剰率（％ａ、ｅ、）は２５ｃｍＸ４．６
ｃｍの共有結合した（Ｒ）−フェニルグリシンカラム（
Ｒｅｇｉｓ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｃｏ、）
上での高圧液体クロマトグラフィー（Ｈｐ Ｌ Ｃ）分
析により決定した。零カラムは１０％エタノール／ヘプ
タンで１ｍｌ／分の流速を用いて溶離した。溶離しＩ；
留分はＵＶディテクターにより２５４ｎｍで検出した。
ナンチオマー過剰率（％ａ、ｅ、）は２５ｃｍＸ４．６
ｃｍの共有結合した（Ｒ）−フェニルグリシンカラム（
Ｒｅｇｉｓ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｃｏ、）
上での高圧液体クロマトグラフィー（Ｈｐ Ｌ Ｃ）分
析により決定した。零カラムは１０％エタノール／ヘプ
タンで１ｍｌ／分の流速を用いて溶離した。溶離しＩ；
留分はＵＶディテクターにより２５４ｎｍで検出した。
カラム及び既知の分離の記載についてはＷ、 Ｈ，Ｐｉ
ｒｋｌｅ等、Ｊ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｗ、、 ４６．１
９８１．４９８８ページを参照されたい。カルボン酸類
は対応するエステル類の転換に基づき分析した。
ｒｋｌｅ等、Ｊ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｗ、、 ４６．１
９８１．４９８８ページを参照されたい。カルボン酸類
は対応するエステル類の転換に基づき分析した。
実施例１
メカニカルスターシー、ｐＨコントロールユニットに接
続したｐＨ電極及び嬬動ポンプに接続した添加チューブ
を装着した２ ５０ｄの３つ口丸底フラスコに、６０−
の脱イオン水、１５ｄの０．０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ
７，０）及び７ 、５ ｍ＋Ａのテトラヒドロフランに
溶解した２、２２のラセミ性３．４−ジヒドロ−７−ヒ
ドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エ
チルエステルを充填した。ｐＨを０．ＩＮ水酸化ナトリ
ウム水溶液でｐＨ８，０に調整し、次いで０．４２のシ
ユウドモナスリパーゼ酵素（Ｐ−３０、Ａｍａｎｏ Ｉ
ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｎｚｙｍｅ Ｇｏ、、
Ｉｎｃ、、 Ｔｒａｙ、 Ｖｉｒｂｉｎｉａ）を、混合
物を速い速度で撹拌しながら加えた。蒸発による共溶媒
のロスを避けるため反応フラスコに栓をして、同じ速度
で撹拌を続けた。ｐＨを嬬動ポンプを通して０．ＩＮ水
酸化ナトリウム水溶液を添加することにより８．０に維
持した。５５ｍＡの０゜ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液が
消費された時点で（約１０時間の目安で）反応を中止し
、テトラヒドロフランを３５℃で１３００ Ｐａの減圧
下において蒸発により除去した。残存する混合物を５０
１１１！（合計１５０ ｍＪＨのエチルアセテートで３
回抽出した。合わせた有機層を５０１１Ｉβの重炭酸ナ
トリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥しｔ；。溶液を濾過し、４０℃で１３００Ｐａの減
圧下において濃縮して、１．１（収率４５％、理論の１
００％）の（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチルエス
テルを灰色がかった白色の固体、融点７７−７８°Ｏ，
［、ｒ］ Ｂ−２０，２゜（Ｃ１，０、クロロホルム）
、９９．６％ｅ、ｅ、として得た。
続したｐＨ電極及び嬬動ポンプに接続した添加チューブ
を装着した２ ５０ｄの３つ口丸底フラスコに、６０−
の脱イオン水、１５ｄの０．０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ
７，０）及び７ 、５ ｍ＋Ａのテトラヒドロフランに
溶解した２、２２のラセミ性３．４−ジヒドロ−７−ヒ
ドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エ
チルエステルを充填した。ｐＨを０．ＩＮ水酸化ナトリ
ウム水溶液でｐＨ８，０に調整し、次いで０．４２のシ
ユウドモナスリパーゼ酵素（Ｐ−３０、Ａｍａｎｏ Ｉ
ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｎｚｙｍｅ Ｇｏ、、
Ｉｎｃ、、 Ｔｒａｙ、 Ｖｉｒｂｉｎｉａ）を、混合
物を速い速度で撹拌しながら加えた。蒸発による共溶媒
のロスを避けるため反応フラスコに栓をして、同じ速度
で撹拌を続けた。ｐＨを嬬動ポンプを通して０．ＩＮ水
酸化ナトリウム水溶液を添加することにより８．０に維
持した。５５ｍＡの０゜ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液が
消費された時点で（約１０時間の目安で）反応を中止し
、テトラヒドロフランを３５℃で１３００ Ｐａの減圧
下において蒸発により除去した。残存する混合物を５０
１１１！（合計１５０ ｍＪＨのエチルアセテートで３
回抽出した。合わせた有機層を５０１１Ｉβの重炭酸ナ
トリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥しｔ；。溶液を濾過し、４０℃で１３００Ｐａの減
圧下において濃縮して、１．１（収率４５％、理論の１
００％）の（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチルエス
テルを灰色がかった白色の固体、融点７７−７８°Ｏ，
［、ｒ］ Ｂ−２０，２゜（Ｃ１，０、クロロホルム）
、９９．６％ｅ、ｅ、として得た。
水層を濃塩酸でｐＨ１，０に酸性化し、５〇−（合計１
００ ｍＪ２）のエチルアセテートで２回抽出した。合
わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し
、４０°Ｃ′ｔ％１３００Ｐａの減圧下において濃縮し
て、０．９６７（５０％、理論の９０％）の（Ｓ）−３
，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾビ
ラン−２−カルボン酸を灰色がかった白色の固体、融点
１５６．５−１５８．５°Ｃ，［α］竹−９，２°（Ｃ
１，０、メタノール）、７５％ｅ、ｅ、とじて得た。
００ ｍＪ２）のエチルアセテートで２回抽出した。合
わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し
、４０°Ｃ′ｔ％１３００Ｐａの減圧下において濃縮し
て、０．９６７（５０％、理論の９０％）の（Ｓ）−３
，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾビ
ラン−２−カルボン酸を灰色がかった白色の固体、融点
１５６．５−１５８．５°Ｃ，［α］竹−９，２°（Ｃ
１，０、メタノール）、７５％ｅ、ｅ、とじて得た。
実施例２
メカニカルスターシー、ｐＨコントロール二二ツトに接
続したｐＨ電極及び嬬動ポンプに接続した添加チューブ
を装着した５αの３つロフラスコに、２．７３Ｑの脱イ
オン水、６８２−の０．０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，
０）及び３４０−のテトラヒドロフランに溶解した１０
０．０Ｉ （０，４５モル）のラセミ性３，４−ジヒド
ロ−７−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カ
ルボン酸エチルエステルを充填した。ｐＨを適量の１．
ＯＮ水酸化ナトリウム水溶液で８．０に調整し、次いで
９．０２のシユウドモナスリパーゼ酵素（Ｐ −３０、
Ａｍａｎｏ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｎｚｙｍ
ｅ Ｃｏ、、 Ｉｎｃ、、 Ｔｒｏｙ、 Ｖｉｒｂｉｎ
ｉａ）を、混合物に加えた。速い速度で撹拌し、ポンプ
を通して適量の１．ＯＮ水酸化ナトリウム水溶液を添加
することによりｐＨを８．０に維持しながら、加水分解
を進行せしめた。４０−の塩基が消費された時点で反応
を中止した。反応混合物中のテトラヒドロ７ランを４０
℃で（１３００Ｐａの減圧下）除去し、水相をｔ、ｏＱ
（３，０Ｑ）のエチルアセテートで３回抽出した。合わ
せた有機抽出液を５００−の重炭酸ナトリウム飽和水溶
液及び５００ｍｊｔの食塩水で連続的に洗浄し、次いで
無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤を一過により
除去し、溶媒を３５℃で（１３’ＯＯＰａ）除去して、
３５．１＆（収率３５％、理論の８６％）の（Ｒ）−３
，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２Ｈ７１−ベンゾビ
ラン−２−カルボン酸エチルエステルをベージュ色の固
体、融点７７−７８°Ｃ１［αＩＢ −１８’、８°＜
ｃ ｉ、ｏ、クロロホルム）、９３．５％ｅ、ｅ、と
して得た。
続したｐＨ電極及び嬬動ポンプに接続した添加チューブ
を装着した５αの３つロフラスコに、２．７３Ｑの脱イ
オン水、６８２−の０．０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，
０）及び３４０−のテトラヒドロフランに溶解した１０
０．０Ｉ （０，４５モル）のラセミ性３，４−ジヒド
ロ−７−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カ
ルボン酸エチルエステルを充填した。ｐＨを適量の１．
ＯＮ水酸化ナトリウム水溶液で８．０に調整し、次いで
９．０２のシユウドモナスリパーゼ酵素（Ｐ −３０、
Ａｍａｎｏ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｎｚｙｍ
ｅ Ｃｏ、、 Ｉｎｃ、、 Ｔｒｏｙ、 Ｖｉｒｂｉｎ
ｉａ）を、混合物に加えた。速い速度で撹拌し、ポンプ
を通して適量の１．ＯＮ水酸化ナトリウム水溶液を添加
することによりｐＨを８．０に維持しながら、加水分解
を進行せしめた。４０−の塩基が消費された時点で反応
を中止した。反応混合物中のテトラヒドロ７ランを４０
℃で（１３００Ｐａの減圧下）除去し、水相をｔ、ｏＱ
（３，０Ｑ）のエチルアセテートで３回抽出した。合わ
せた有機抽出液を５００−の重炭酸ナトリウム飽和水溶
液及び５００ｍｊｔの食塩水で連続的に洗浄し、次いで
無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤を一過により
除去し、溶媒を３５℃で（１３’ＯＯＰａ）除去して、
３５．１＆（収率３５％、理論の８６％）の（Ｒ）−３
，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２Ｈ７１−ベンゾビ
ラン−２−カルボン酸エチルエステルをベージュ色の固
体、融点７７−７８°Ｃ１［αＩＢ −１８’、８°＜
ｃ ｉ、ｏ、クロロホルム）、９３．５％ｅ、ｅ、と
して得た。
合わせた水層を１００−の濃塩酸でｐＨ１，ｏに酸性化
し、ＩＱ （３１２）のエチルアセテートで３回抽出し
た。合わせた有機層を５００−の食塩水で洗浄し無水硫
酸ナトリウム上で乾燥した。一過した後、溶媒を４０°
Ｃで（１３００Ｐａ）で除去して、５１．６９の粗製の
（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２Ｈ−１
−ベンゾビラン−２−カルボン酸をゴム状の固体として
得た。小量の本物質（１，６Ｆ）をクロロホルムと共に
磨砕することＱｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）により精製し、
４０−４５℃Ｃ（６５Ｐａ）で−昼夜乾燥した。融点１
５６．５−１５８．５°Ｏ，［α］ 仔−１２，１°（
Ｃ１，０、メタノール）。次いで、粗製カルボン酸の残
部を、１．０−の濃硫酸を含む１．０ａのエタノール中
においてアルゴン下で２時間加熱還流してエステル化し
た。大部分の溶媒を常圧で蒸留し、残留物を５００−の
脱イオン水中に注いだ。混合物を１００−の（３００ｍ
ｊ２）のエチルアセテートで３回抽出した。合わせた有
機層を２００−の重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び２０
０ｍｊ！の脱イオン水で連続的に洗浄し、次いで無水硫
酸ナトリウム上で乾燥した。濾過した後、溶媒を３５℃
で（１３００Ｐａ）除去し、さらに固体を４０−４５℃
（６５Ｐａ）で−昼夜乾燥しＩｑ０光学活性な（Ｓ）−
３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−２−カルボン酸エチルエステルが３０．０１
（収率２６％、理論の５０％）秤量された。融点７７
−７９°Ｏ，［α］仔＋１８．１゜（Ｃ１，０、クロロ
ホルム）、８３％ｅ、ｅ。
し、ＩＱ （３１２）のエチルアセテートで３回抽出し
た。合わせた有機層を５００−の食塩水で洗浄し無水硫
酸ナトリウム上で乾燥した。一過した後、溶媒を４０°
Ｃで（１３００Ｐａ）で除去して、５１．６９の粗製の
（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２Ｈ−１
−ベンゾビラン−２−カルボン酸をゴム状の固体として
得た。小量の本物質（１，６Ｆ）をクロロホルムと共に
磨砕することＱｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）により精製し、
４０−４５℃Ｃ（６５Ｐａ）で−昼夜乾燥した。融点１
５６．５−１５８．５°Ｏ，［α］ 仔−１２，１°（
Ｃ１，０、メタノール）。次いで、粗製カルボン酸の残
部を、１．０−の濃硫酸を含む１．０ａのエタノール中
においてアルゴン下で２時間加熱還流してエステル化し
た。大部分の溶媒を常圧で蒸留し、残留物を５００−の
脱イオン水中に注いだ。混合物を１００−の（３００ｍ
ｊ２）のエチルアセテートで３回抽出した。合わせた有
機層を２００−の重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び２０
０ｍｊ！の脱イオン水で連続的に洗浄し、次いで無水硫
酸ナトリウム上で乾燥した。濾過した後、溶媒を３５℃
で（１３００Ｐａ）除去し、さらに固体を４０−４５℃
（６５Ｐａ）で−昼夜乾燥しＩｑ０光学活性な（Ｓ）−
３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−２−カルボン酸エチルエステルが３０．０１
（収率２６％、理論の５０％）秤量された。融点７７
−７９°Ｏ，［α］仔＋１８．１゜（Ｃ１，０、クロロ
ホルム）、８３％ｅ、ｅ。
次いで本エステルをエナンチオマー純度を増大させるた
めにシユウドモナスリパーゼ（Ｐ−３０、Ａｍａｎｏ
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｎｚｙｍｅ Ｃｏ
、、Ｉｎｃ、、Ｔｒｏｙ。
めにシユウドモナスリパーゼ（Ｐ−３０、Ａｍａｎｏ
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｎｚｙｍｅ Ｃｏ
、、Ｉｎｃ、、Ｔｒｏｙ。
Ｖｉｒｂｉｎｉａ）で再度加水分解に供した。前述の如
く装着した３ａの３つロフラスコに、７７５ｍ１の脱イ
オン水１９４ｍｊｔの０．０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７
，０）及び９６ｍ１のテトラヒドロ７ランに溶解した２
８．４．？ （０，１２８モル）の上記エステルを充
填した。ｐＨを適量の１．ＯＮ水酸化ナトリウム水溶液
で８．０に調整し、２．６２のシユウドモナスリパーゼ
酵素を混合物に加えた。速い速度で撹拌し、ｐＨを８に
維持しながら、７時間かけて７０％の転換率まで加水分
解を進行せしめた。反応混合物からテトラヒドロ７ラン
を４０°Ｃ（１３００Ｐａの減圧）で除去し、水相を２
５０ｍｊ！（７５０ｍＪ２）のエチルアセテートで３回
抽出した。合わせた有機層を２５０ｄの重炭酸ナトリウ
ム飽和水溶液及び２５０−の脱イオン水で連続的に洗浄
した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、−過し
、４０℃で（１３００Ｐａ）濃縮して、６゜７２のほぼ
ラセミの３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチルエステルを得た
。水層を３３ａｇの濃塩酸でｐＨ１に酸性化し、２５０
−（７５０論１）のエチルアセテートで３回抽出した。
く装着した３ａの３つロフラスコに、７７５ｍ１の脱イ
オン水１９４ｍｊｔの０．０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７
，０）及び９６ｍ１のテトラヒドロ７ランに溶解した２
８．４．？ （０，１２８モル）の上記エステルを充
填した。ｐＨを適量の１．ＯＮ水酸化ナトリウム水溶液
で８．０に調整し、２．６２のシユウドモナスリパーゼ
酵素を混合物に加えた。速い速度で撹拌し、ｐＨを８に
維持しながら、７時間かけて７０％の転換率まで加水分
解を進行せしめた。反応混合物からテトラヒドロ７ラン
を４０°Ｃ（１３００Ｐａの減圧）で除去し、水相を２
５０ｍｊ！（７５０ｍＪ２）のエチルアセテートで３回
抽出した。合わせた有機層を２５０ｄの重炭酸ナトリウ
ム飽和水溶液及び２５０−の脱イオン水で連続的に洗浄
した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、−過し
、４０℃で（１３００Ｐａ）濃縮して、６゜７２のほぼ
ラセミの３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチルエステルを得た
。水層を３３ａｇの濃塩酸でｐＨ１に酸性化し、２５０
−（７５０論１）のエチルアセテートで３回抽出した。
合わせた有機層を２５０−の食塩水で洗浄し無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。濾過した後、溶媒を４０°０（
１３００Ｐａ）で除去して、２０．４．９の（Ｓ）−３
，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２−カルボン酸、９５．５％ｅ、ｅ、を得た。
トリウム上で乾燥した。濾過した後、溶媒を４０°０（
１３００Ｐａ）で除去して、２０．４．９の（Ｓ）−３
，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２−カルボン酸、９５．５％ｅ、ｅ、を得た。
本物質を前述の如くエステル化して、２１．６１（収率
７６％）の（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチルエス
テルをベージュ色の固体、融点７７−７９℃、［αｌｏ
＋１９．１”（ＣＩ。
７６％）の（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチルエス
テルをベージュ色の固体、融点７７−７９℃、［αｌｏ
＋１９．１”（ＣＩ。
０、クロロホルム）、９５．５％ｅ、ｅ、として得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中、Ｒ＾１及びＲ＾２の一方はヒドロキシであり且つ
他方は水素であり、 Ｒ＾３はアルキル、アリール又はアラルキルである、 のラセミ性２ＲＳエステルを水性又は水性／有機反応媒
体中でバクテリアリパーゼ酵素で処理して、選択的にラ
セミ性２ＲＳエステルを２Ｒエステル及び２Ｓカルボン
酸に転換し、該処理を該媒体のｐＨを約５乃至約１０に
維持しながら行い、その後、媒体から２Ｒエステル及び
２Ｓカルボン酸を別個に回収することを特徴とする一般
式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I Ａ 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は上記の意味を有する
、 の２Ｒエステル及び一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I Ｂ 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は上記の意味を有する
、 の２Ｓカルボン酸の製造方法。 ２、反応媒体を約７乃至約９のｐＨに維持する請求項１
記載の方法。 ３、反応媒体が水及びテトラヒドロフランから構成され
る請求項１又は２記載の方法。 ４、反応媒体が３：１乃至９：１の範囲内にある水及び
テトラヒドロフランから構成される請求項３記載の方法
。 ５、Ｒ＿３が低級アルキルである請求項１乃至４のいず
れかに記載の方法。 ６、Ｒ＿３がメチル又はエチルである請求項５記載の方
法。 ７、Ｒ＿１が水素であり、Ｒ＿２がヒドロキシであり且
つＲ＿３がエチルである請求項６記載の方法。 ８、バクテリアリパーゼ酵素がシユウドモナス種（Ｐｓ
ｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐｅｃｉｅｓ）から誘導された
ものである請求項１乃至７のいずれかに記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US148469 | 1988-01-26 | ||
| US07/148,469 US5037747A (en) | 1988-01-26 | 1988-01-26 | Production of benzopyran-2-carboxylic acids and esters by enzymatic hydrolysis |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01225496A true JPH01225496A (ja) | 1989-09-08 |
Family
ID=22525915
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1014248A Pending JPH01225496A (ja) | 1988-01-26 | 1989-01-25 | 光学的に純粋なベンゾピラン誘導体の製造方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5037747A (ja) |
| EP (1) | EP0325954A3 (ja) |
| JP (1) | JPH01225496A (ja) |
| DK (1) | DK30489A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003534807A (ja) * | 2000-06-01 | 2003-11-25 | エスケー コーポレイション | 酵素を使用するラセミα−置換ヘテロ環式カルボン酸の光学分割方法 |
| JP2003534808A (ja) * | 2000-06-01 | 2003-11-25 | エスケー コーポレイション | 酵素を用いるＲ−体又はＳ−体のα−置換ヘテロサイクリックカルボン酸及びこれと反対鏡像の鏡像異性体のα−置換ヘテロサイクリックカルボン酸エステルの調製方法 |
| WO2004108944A1 (ja) * | 2003-06-04 | 2004-12-16 | Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. | 光学活性クロマンカルボン酸エステルの製造方法 |
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|---|---|---|---|---|
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| JP2880204B2 (ja) * | 1989-11-22 | 1999-04-05 | 岩城製薬株式会社 | （＋）‐ホモピロピン酸の製造法 |
| US5089637A (en) * | 1990-03-21 | 1992-02-18 | Pfizer Inc. | Process and intermediates for 2r-benzyl-chroman-6-carbaldehyde |
| EP0475255A3 (en) * | 1990-09-12 | 1993-04-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the preparation of optically pure (s)-alpha-((tert-butylsulfonyl)methyl)hydro cinnamic acid |
| US5658796A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-19 | Seprachem, Inc. | Optical resolution of alkyl chroman-2-carboxylates |
| US5529929A (en) * | 1995-06-07 | 1996-06-25 | Seprachem, Inc. | Optical resolution of alkyl 1,4-benzodioxan-2-carboxylates using esterase from serratia marcescens |
| IT1402974B1 (it) | 2010-11-30 | 2013-09-27 | Menarini Int Operations Lu Sa | Processo per la preparazione del nebivololo. |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5157889A (en) * | 1974-11-13 | 1976-05-20 | Eisai Co Ltd | Arufuaa tokofuerooruno seikagakutekikogakubunkatsuho |
| JPS5794295A (en) * | 1980-12-04 | 1982-06-11 | Sagami Chem Res Center | Preparation of optically active ester and/or acid |
| ZA844519B (en) * | 1983-06-24 | 1985-02-27 | Hoffmann La Roche | Dihydrobenzopyran derivatives |
| US4668628A (en) * | 1985-04-01 | 1987-05-26 | Stauffer Chemical Company | Resolution of racemic mixtures of aliphatic acid esters |
| EP0197474B1 (en) * | 1985-04-01 | 1991-07-10 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for preparing optically active indoline-2-carboxylic acid |
| JPS62126997A (ja) * | 1985-11-28 | 1987-06-09 | Nippon Synthetic Chem Ind Co Ltd:The | 光学活性のγ−ハロ−βヒドロキシ酪酸エステルの製造法 |
| IT1198266B (it) * | 1986-12-30 | 1988-12-21 | Montedison Spa | Processo per la separazione enzimatica degli isomeri ottici di derivati ossazolidinonici racemi |
-
1988
- 1988-01-26 US US07/148,469 patent/US5037747A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-01-12 EP EP19890100456 patent/EP0325954A3/de not_active Ceased
- 1989-01-24 DK DK030489A patent/DK30489A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-01-25 JP JP1014248A patent/JPH01225496A/ja active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003534807A (ja) * | 2000-06-01 | 2003-11-25 | エスケー コーポレイション | 酵素を使用するラセミα−置換ヘテロ環式カルボン酸の光学分割方法 |
| JP2003534808A (ja) * | 2000-06-01 | 2003-11-25 | エスケー コーポレイション | 酵素を用いるＲ−体又はＳ−体のα−置換ヘテロサイクリックカルボン酸及びこれと反対鏡像の鏡像異性体のα−置換ヘテロサイクリックカルボン酸エステルの調製方法 |
| WO2004108944A1 (ja) * | 2003-06-04 | 2004-12-16 | Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. | 光学活性クロマンカルボン酸エステルの製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK30489D0 (da) | 1989-01-24 |
| EP0325954A2 (de) | 1989-08-02 |
| US5037747A (en) | 1991-08-06 |
| DK30489A (da) | 1989-07-27 |
| EP0325954A3 (de) | 1991-01-09 |
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