JPH01230412A - 燐酸カルシウム化合物顆粒体およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は骨欠損あるいは空隙部充填用材料として好適な
性能を有する燐酸カルシウム化合物顆粒体およびその製
造方法に関するものである。

［従来の技術］ 事故や疾病あるいは抜歯等により骨損傷を来した場合、
骨欠損部あるいは空隙部の充填が必要となる。

生体の硬組織代替物としては５ＵＳ３１６等のステンレ
ス鋼、ＴＩ及びＴｉ合金、バイタリウム、プラスチック
等各種の金属ならびに有機物が用いられているが、これ
らは生体に対する親和性が良好でなく、また骨との結合
性も全くなく、しかも使用中溶解や劣化等を伴ない溶解
物が毒性を有するものなどもあった。

そこで、生体組織に対して無害であることはいうまでも
なく親和性や結合性に優れた材料が要求されるに至り、
これらを満足するものとしてセラミックス系材料が注目
されている。中でも燐酸カルシウム系セラミックスは、
骨と同じ成分であること、骨と高い親和性を示すこと、
しかも骨との間に化学的結合を形成すること等から注目
されるようになってきた。

燐酸カルシウム系セラミックスとしては、アパタイト特
にヒドロキシアパタイト［Ｃａ６（Ｐ　Ｏ４）ｔｏ　（
ＯＨ）２］やβ−ＴＣＰ　［β−Ｃａ３（Ｐ　０４）２
　］か近年特に注目されている。しかしこれらは他の材
料に比べて親和性が良好ではあるものの、実際の臨床適
用においては初期の骨形成性が必ずしも良好でなく、場
合によっては組繊細胞がこれらの表面を取り巻いて、骨
との結合を阻害する状況が認められ、この欠点を改善す
る必要がある。

この点の解決策の一つとして、骨芽細胞の侵入をはかり
、結合力を高めるために孔径が１０〜３０μｍの連続気
孔を設けた成形体が提案されている。例えば特開昭６０
−２１７６３号、特開昭６２−１５８１７５号公報には
ヒドロキシアパタイト原料粉に有機物を混合し、焼成時
に有機物を焼失せしめて多孔体となす方法、あるいは特
開昭６２−１２６８０号公報には成形体をいったん粉砕
して表面粗度の高い顆粒状物を作製し、これを再混合焼
成して多孔体とする方法が開示されている。

［発明が解決しようとする課題］ ところが前者のヒドロキシアパタイト原料粉と有機物を
単に混合して焼成し多孔体とする方法においては、混合
を十分に行なわないと気孔分布がかたより、所期の目的
である骨芽細胞の侵入に°°むら′°が生じることと、
期待されるほどの機械的強度が得られないということ等
の欠点がある。

また粉砕により粗表面顆粒状物を作製し、これを混合焼
成して多孔体とする方法ては製造工程が複雑となるだけ
でなく粉砕時の粒度分布制御の困難性を伴なうため気孔
率を制御することが難しく、また気孔分布にばらつきを
生じ易いという問題があった。

このような状況に鑑み本発明者等は骨芽細胞の侵入性が
良好で、且つ溶解吸収により新生骨との置換がすみやか
におこなわれ、しかも機織的強度の高い骨欠損部充填材
料を得ることのできる燐酸カルシウム化合物顆粒体およ
びその製造方法について検討した。

［課題を解決するための手段］ 上記問題点を解決することのできた本発明の燐酸カルシ
ウム化合物顆粒体とは、３０〜５００μｍの連続した開
気孔および理論表面積の１０倍以上の表面積を有すると
ともに、連続した開気孔を除いた基質部における気孔率
が３０％以下であること、を構成要旨とするものである
。中でも３７℃の生理食塩水１００ｍｌに対するＣａ溶
出量Ｙが式（１）で示され、 （１，０！ＩＴ　０３≦Ｙ　（ｐｐｍ）　　　　　　　
　＝・（１）［但し、Ｔは溶出時間（分）でＯ≦Ｔ≦４
３２００１且つＣａ溶出液のｐＨが６．０〜８．５であ
るものは゛生体に対する親和性が特に良いものである。

このような燐酸カルシウム化合物顆粒体は、粒径５μｍ
以下の燐酸カルシウム化合物粉末およびバインダ液から
平均粒径３０〜２００μｍの１次粒子を造粒し、次いで
該１次粒子、バインダ液および燐酸カルシウム化合物粉
末から２次粒子を造粒した後、乾燥・焼成することによ
って得られる。またバインダ液として粘度が１０００ｃ
ｐｓ（室温）以下で、Ｃａ化合物とＰ化合物との反応生
成物である燐酸カルシウムゾルを主成分とする液状物を
用いると高温で長時間焼成する必要がなく、またＣａの
溶出性が良いものを得ることができる。

［作用コ 骨欠損部に充填される充填材は自家骨と接触し、その接
触面において速やかに且つ強固な結合を形成するもので
あることが望まれる。即ち新生骨の形成・成長を促進し
且つ新生骨が充填材の内部に広く・深く浸入して両者の
一体性を高めるものでなければならない。その為充填材
は新生骨の生成にとって有用なＣａを溶出（特に新生骨
の形成が進む間持続的に溶出）し得る材料が必要となり
、前述した様なアパタイト、特にヒドロキシアパタイト
（以下ＨＡＰという）やβ−ＴＣＰ等の燐酸カルシウム
が使用される。そしてこれらの材料は適度なＣａ溶出速
度を有するものであると共に、新生骨の成長先端が侵入
するのを許して一体性を高め得るものでなくてはならな
いという観点から検討を進めた。

以下これらの点について説明していく。

まず適度なＣａ溶出速度を有しなければならない点であ
るが、Ｃａの溶出速度を高める手段としては、大きく分
けて次の２つが挙げられる。

第１は燐酸カルシウム化合物におけるＣ　ａ　／　Ｐ比
を高めるか、あるいはアパタイト相以外の可溶塩箱を増
やす手段である。これは可溶塩箱な予め多く配合するか
、あるいは組成内で可溶塩箱が多く生成する様なＣａ　
／　Ｐ比に制御して顆粒体を作るものであるが、Ｃａの
溶出を制御するのが難しいこと、可溶塩箱の溶脱後の組
織強度が低下すること、可溶塩箱の毒性の有無等多くの
難点を抱えている。

第２は燐酸カルシウム化合物組成はそのままとしておき
、顆粒体の表面積を増加させる手段である。ここで単位
重量当たりの表面積を増やす方法としては、単純には顆
粒体サイズを細かくすることが考えられ、それでも多少
は改善されるが、細粒化による表面積増大の度合いはわ
ずかなものであり、むしろ細かくすれば粒子が取扱いに
くくなり、かつ充填時の空隙も非常に小さくなり、充填
後の空隙を確保しずらくなる。また縫合時に粉体のはみ
出しや肉芽組織への混入等といった欠点を生じ本来の目
的を達することができなくなる。

この様に顆粒体自体を小さくするのには限度があるので
、該顆粒体内に連続開気孔を設けて表面積を上げること
とした。連続開気孔の形成はＣａの持続的溶出という作
用効果を発揮するので、新生骨の成長期間中を通じてＣ
ａを供給できることとなり、骨銹導機能が向上して新生
骨の成長を更に促進するという効果がある。そこで種々
検討した結果、下記のような条件を定めた。

連続した開気孔の長さ二３０〜５００μｍ表面積・顆粒
体としての理論表面積の１０倍以上 連続した開気孔を除いた 基質部における気孔率：３０％以下 気孔率の測定に当たっては水銀圧入 法を採用し、顆粒体中の連続した開 気孔の体積を除いた残部（本明細書 では基質部といい、閉気孔を内包す る）の体積を求め、 顆粒体重量 見掛密度 ｘｉｏｏ＝気孔率 として計算した。

顆粒体の表面積が理論表面積の１０倍未満では溶出速度
が小さくて骨認導性がかんばしくないので１０倍以上と
する。さらに顆粒体の理論表面積を１０倍以上とするた
めに設ける連続開気孔サイズは表面積と顆粒体サイズか
ら３０〜５００μｍとする。３０〜５００μｍの連続し
合った開気孔を設けることは、上記Ｃａ溶出効果の他、
骨芽細胞の侵入を促し非常に有効である。しかしこの様
な連続開気孔を設けると強度を低下させるという不都合
な面もあるので、強度低下を防ぐために顆粒体の連続し
た開気孔を除いた基質部における気孔率を３０％以下と
定めた。

上記した構造の顆粒体は骨欠損部充填材として使用した
場合生体内でのＣａ溶出性に優れたものであったが、特
に３７℃の生理食塩水１００ｍｌに対するＣａ溶出量Ｙ
が式（１）で示され、０．０９Ｔ　０３　≦Ｙ　（ｐｐ
ｍ）　　　　　　　　　　　・　（１）［但し、Ｔは溶
出時間（分）で０≦Ｔ≦４３２００１且つＣａ溶出液の
ｐＨが６．０〜８．５であるものは生体埋入試験におい
て優れた結果を示した。

即ち０．０９Ｔ０３未満では溶出量が不十分である。

またｐＨに関しては６．０〜８．５の範囲外ては生体に
対して有害となるので上記範囲のものとする。尚Ｙにつ
いては特に上限を設定しないが本発明の所期の目的は０
５Ｔ０５以下程度で十分達成される。

本発明者らが作成した顆粒体を用いて溶出テストを行な
りた所、Ｃａについては第１図、ｐＨについては第２図
に示す結果が得られ、１力月経過後でもまだ溶出が進む
ことが明らかになった。しかも一部を除いて溶出液のｐ
Ｈはほとんど変化せず一定の値で推移している。尚でき
上った顆粒体の大きさについては特に制限されるもので
はないが、５００〜１０００μｍ程度のものは扱い性の
点から好ましい。

本発明の顆粒体は次のようにして製造することができる
。まず粒径５μｍ以下の燐酸カルシウム粉末およびバイ
ンダから３０〜２００μｍの１次粒子を造粒する。造粒
に際しては粒径分布を狭くすることが望ましく、転勤造
粒法は緻密顆粒の製造に適した方法であるのでこの方法
を用いることが望ましい。また密度９０％以上を達成す
れば高強度の１次粒子が得られる。この１次粒子に原料
粉末を追加して更にバインダとともに造粒すると１次粒
子同士が互いに接合しあうとともに各１次粒子が核とな
フて粒子が大きく成長し、複数個の１次粒子を核とした
多核粒子即ち２次粒子を形成する２次造粒も前述の理由
により転勤造粒法を採用することが望ましい。さらにこ
の２次粒子を乾燥・焼成すると水分や加熱分解成分が除
去されてこの除去された部分が３０〜５００μｍの連続
量気孔を構成し、第３図に示すような形状および本発明
で規制したような顆粒体となる。

顆粒体の製造時に用いるバインダとしてはポリビニルア
ルコール（ＰＶＡ）ｉ液、ヒドロキシプロピルセルロー
ス（ＨＰＣ）溶液およびその他焼成時に消散してしまい
有害成分を残留させない様な有機バインダを使用するこ
とができる。また粘度が１０００ｃｐｓ（室温）以下で
Ｃａ化合物とＰ化合物との反応生成物である燐酸カルシ
ウムゾルを主成分とする液状物をバインダとして用いる
と、有機バインダ使用時の様に有機バインダを熱分解し
て除去するための脱パインダニ程を考慮せずにすむので
焼成時間も短時間で良く、高温にする必要がない。しか
も不純物含有量が少なく、Ｃａの溶出性が優れたものと
なる。

°前記燐酸カルシウムゾルを主成分とする粘度１０００
ｃｐｓ（室温）以下の液状物は例えばカルシウムアルコ
キシドおよび燐の酸素酸のアルキルエステル類を非水溶
媒中で反応して得られる。そしてカルシウムアルコキシ
ドとしてはカルシウムジメトキシド、カルシウムジェト
キシド、カルシウムアルコキシド等が挙げられ、燐の酸
素酸のアルキルエステルとしてはメタ燐酸、ピロ燐酸、
オルト燐酸、三燐酸および四燐酸等のアルキルエステル
が示され、例えば燐酸トリメトキシド、燐酸トリエトキ
シド、燐酸トリプロポキシド、亜燐酸トリメトキシド、
亜燐酸トリエトキシド、亜燐酸トリプロポキシド等が挙
げられる。非水溶媒としてはエチレングリコール、プロ
ピレングリコール、トリメチレングリコール、メタノー
ル、エタノール、プロパツールなどの低級の一価あるい
は多価アルコールで代表される親水性有機溶媒の単独あ
るいはこれらの混合液が用いられる。また互いに相溶性
の良い溶媒の一方にカルシウムアルコキシドを溶解し、
他方に燐の酸素酸のアルキルエステルを溶解して両者を
混合してもよい。また粘度を１０００ｃｐｓ以下にする
のは１０００ｃｐｓを超えると粉体に対する濡れ性が低
くなりすぎてしまうからである。

さらに未焼成の２次粒子や焼成後の２次粒子（顆粒体）
をバインダと共に成形した後、焼成して成形体を得るこ
ともできる。

［実施例コ 実施例１ 直径３６０ｍｍのパン型転勤造粒機にＨＡＰ粉末５００
ｇを装入し、５％ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）液４
８０ｍｌを２０分間にわたってスプレー圧１　ｋｇ／ｃ
ｍ２以下で噴霧しなから粒径５０〜１００μｍになるよ
うに造粒し、ついでこれに９０［のＨＡＰ粉末を加えて
調湿し１次粒子とした。さらにこの１次粒子に１０％Ｐ
ＶＡ液３００ｍｌを前記と同条件で２０分間にわたって
噴霧しなからＨＡＰ粉末１２０ｇを徐々に加え２次粒子
を造粒した。該２次粒子を乾燥後１２００℃で焼成して
粒径６００〜１０００μｍ（平均７００μｍ）、理論表
面ｆ＊０．００３ｍ’／ｇに対し実表面積ｏ、ｏ４ｍ’
／ｇの多孔質顆粒体を得た。

該顆粒体の溶出試験の結果、 Ｙ　Ｃａ　（ｐｐｍ）　−０，３５１Ｔ　０”’　　（
相関係数γ＝ｏ、ｑｑ３） で示される溶出速度式が得られ、動物試験の結果２週間
で非常に良好な骨誕導能を示していた。

実施例２ 実施例１と同様にしてＨＡＰ粉末から粒径５０〜１００
μｍの１次粒子を造粒し、該１次粒子５００ｇに８％ヒ
ドロキシプロピルセルロース（ＲＰＣ）溶液２００ｍｌ
を８分間間条件で噴霧しながら０．１　μｍのＨＡＰ粉
末６０ｇを添加して２次粒子を得た。該２次粒子を乾燥
後１２００℃て焼成し、粒径６００〜１０００μｍ（平
均７６０μｍ）、理論表面積０．００３ｍ２７ｇに対し
て実表面積０．０５ｍ２７Ｈの顆粒体を得た。

該顆粒体の溶出試験の結果 Ｙ　ｃａ　（１）Ｉｌｍ）　＝　０．ＩＴ　”　”８（
相関係数γ＝０．９９７） で示される溶出速度式が得られ、動物試験による結果で
は、実施例１で得られた顆粒体とほとんど同じ骨誕導能
を示した。

実施例３ 実施例１と同様にしてＲＡＰ粉末５００ｇに対し、４５
０ｍｌの１０％ＰＶＡ液を２５分間スプレーしながら添
加して調湿し、ざらにＨＡＰ粉末を２００ｇ添加して造
粒し粒径３０〜２００μｍの１次粒子を得た。

つづいて１次粒子５００ｇを分取し、これに１５０ｍｌ
の１０％ＰＶＡ液を１０分間スプレーしながらＨＡＰ粉
末２８０ｇを徐々に添加して造粒し、得られた粒子を５
００ｇ分取し４０ｍｌの１゜％ＰＶＡ液を２分間スプレ
ーしながら造粒し、この粒子３００ｇに、１次粒子３０
０ｇを添加しながら３分間転造して２次粒子を製造した
。乾燥後１２００℃で焼成して得られた顆粒体は粒径６
００〜１０００μｍ（平均９００μｍ）、理論表面積０
．００２ｍ２７Ｈに対し実表面積０．０３ｍ２７ｇであ
り、 溶出試験の結果 ＹＣａ　（ｐｐｍ）＝　０．１４９Ｔ０”５（相関係数
γ＝　０．９８７） で示される溶出速度式が得られ、実施例１と比べて遜色
のない動物試験結果が得られた。

実施例４ 実施例１と同様にしてＨＡＰ粉末５００ｇに、５６０ｍ
ｌの１０％ＰＶＡ液を加えて造粒した後、ＨＡＰ粉末２
００ｇを徐々に添加しながら調湿粒子とした。つづいて
この調湿粒子５００ｇを転造させながら残りの調湿粒子
を徐々に添加し、５０１１の１０％ＰＶＡ液を５分間添
加し、仕上げにＨＡＰ粉末３０ｇを添加し粒径５０〜２
００μｍの１次粒子を造粒した。該１次粒子５００ｇを
核にしてＰＶＡ液１００ｍｌを７分間にわたりスプレー
しなからＨＡＰ粉末１２０ｇを添加して２次粒子を製造
した。乾燥後１２００℃で焼成して得られた顆粒体は粒
径６００〜１０００μｍ（平均８９０μｍ）、理論表面
積０．００２ｍ２７ｇに対し実表面積Ｑ、０２ｍ２７ｇ
の顆粒体で溶出速度式は、Ｙ　ｃａ　（１１１’ｍ）　
＝　０．１２６Ｔ　０３２５（相関係数γ＝　０．９９
４） であった。動物試験では実施例３で得られた顆粒体に劣
らぬ結果が得られた。

実施例５ まずカルシウムジェトキシド２６０ｇ、亜燐酸トリエチ
ル２００ｇを、エチレングリコール１．３℃とエチルア
ルコール２℃の混合液に溶解した後純水１０ｍｌを注意
深く加えアパタイトゾルを得た。

一方面径３６０ｍｍのパン型転勤造粒機にＨＡＰ粉末５
００ｇを装入し、前記の様にして得たアパタイトゾル５
００ｍｌを２０分間にわたってスプレー圧１　ｋｇ／ｃ
ｍ２以下で噴霧しなから粒径５０〜１００μｍになるよ
うに造粒し、ついでこれに９０ｇのＨＡＰ粉末を加えて
調湿し１次粒子とした。さらにこの１次粒子に上記アパ
タイトゾルを３００ｍｌ、前記条件と同条件で２０分間
噴霧しながら、ＨＡＰ粉末１２０ｇを徐々に加え２次粒
子を造粒した。該２次粒子を乾燥後１２００℃で焼成し
て粒径６００〜ＩＱ００μｍ（平均７００μｍ）の多孔
質顆粒体を得た。理論表面積０．００３ｍ２／ｇに対し
ｏ、ｏ４ｍ２／ｇの実表面積を有していた。

溶出試験の結果 Ｙ　Ｃａ　（ｐｐｍ）　＝　０．３５１７０”’　　（
相関係数γ＝　０．９９３） で示される溶出速度式が得られ動物試験の結果、２週間
で非常に良好な骨銹導能を示していた。

比較例Ｉ ＨＡＰ粉末５００ｇに１０％ＰＶＡ液３００ｍｌを５分
間で加え調湿した。つづいて１０％ＰＶＡ液１５０ｍｌ
を４分間スプレーしながら造粒し、得られた粒子４００
ｇにＨＡＰ粉末２００ｇを添加しながら５分間造粒した
。この結果得られた顆粒体の形状は第４図に示すように
ほぼ円形であり、多核粒子とはならなかった。表面積も
理論値０．００４ｍ２７ｇに対し、実際値０．０３ｍ２
７ｇで、溶出速度式は Ｙ　Ｃａ　（ｐｐｍ）　＝　０．ＩＴ　０２８（相関係
数ｙ　＝　０．９７６）と最も低く、動物試験結果でも
他の実施例１〜５までの試料に比べ劣っていた。

比較例２ Ｃａ　／　Ｐ比１．６９のＨＡＰ粒子を原料粉として実
施例４と同じ方法で造粒し、実施例４とほぼ同等の顆粒
体を得た。

溶出試験では Ｙ　Ｃａ　（ｐｐｍ）　＝　７．３５７００６８（相関
係数γ＝０．９２０） であったが、溶出液のｐＨは９以上を超えることが多く
、骨芽細胞の発達が思わしくなかった。

比較例３ ＨＡＰ粉末５００ｇに実施例５と同じアパタイトゾルを
バインダとして３００ｍｌを５分間で加えて調湿した。

つづいて３００ｍｌを４分間スプレーしながら造粒し、
得られた粒子４００ｇにＨＡＰ粉末２００ｇを添加しな
がら造粒した。この結果得られた顆粒体の形状は第４図
に示すようにほぼ円形であった。表面積も理論値ｏ、ｏ
ｃｕｍ２／ｇに対し０．０３ｍ２７ｇで、 ＹＣａ　（ｐｐｍ）＝　Ｑ、Ｈｏ、２９　（相関係数７
　＝　０．９８）と最も低く、動物試験において実施例
１〜５のものに比へて骨の形成が劣っていた。

［発明の効果］ 本発明は以上のように構成されているので、本発明の顆
粒体よりなる骨欠損部充填材は骨芽細胞の侵入性が良く
、適度なＣａの溶出により新生骨の形成がすみやかに行
なわれると共に充填材と自家骨は強固な結合によって一
体化する。

【図面の簡単な説明】

第１図は生理食塩水に対するＣａの溶出速度変化を示す
図、第２図は生理食塩水に対する溶出液のｐＨ変化を示
す図、第３図は本発明の顆粒体の表面状態を示す図、第
４図は従来方法により得た粒体の表面状態を示す図であ
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）３０〜５００μｍの連続した開気孔および理論表
   面積の１０倍以上の表面積を有するとともに、連続した
   開気孔を除いた基質部における気孔率が３０％以下であ
   ることを特徴とする燐酸カルシウム化合物顆粒体。 （２）３７℃の生理食塩水１００ｍｌに対するＣａ溶出
   量Ｙが式（１）で示され、 ０．０９Ｔ＾０＾．＾３≦Ｙ（ｐｐｍ）・・・（１）［
   但し、Ｔは溶出時間（分）で０≦Ｔ≦４３２００］且つ
   Ｃａ溶出液のｐＨが６．０〜８．５である特許請求の範
   囲第１項記載の燐酸カルシウム化合物顆粒体。 （３）粒径５μｍ以下の燐酸カルシウム化合物粉末およ
   びバインダ液から平均粒径３０〜２００μｍの１次粒子
   を造粒し、次いで該１次粒子、バインダ液および燐酸カ
   ルシウム化合物粉末から２次粒子を造粒した後、乾燥・
   焼成して請求項（１）に記載の燐酸カルシウム化合物顆
   粒体を製造する方法。 （４）粘度が１０００ｃｐｓ（室温）以下で、Ｃａ化合
   物とＰ化合物との反応生成物である燐酸カルシウムゾル
   を主成分とする液状物をバインダ液として用いる請求項
   （３）に記載の燐酸カルシウム化合物顆粒体の製造方法
   。