JPH01230513A - 持効性製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は医薬化合物を含有する持効性製剤に関する。

（従来技術） 医薬化合物含有製剤については、従来から種々の持効化
の試みがなされている０例えば、水溶性重合体（ポリビ
ニルアルコール、ポリビニルピロリドン等）及び水不溶
性重合体（エチルセルロース、ポリ塩化ビニル等）とか
らなる皮膜剤と塩酸ジルチアゼム含有組成物を交互に多
層にコーティングした製剤（特開昭６０−１５６６１７
号）、或いはピナシジル含有製剤をメタアクリル酸−メ
チルメタアクリレート共重合体等の腸溶性ポリマーで被
覆し、更にその表面をピナシジル含有製剤で被覆した製
剤（特開昭６０−４１２０号）などが知られている。

（発明の構成及び効果） 本発明は、医薬化合物を含有する芯物質、同芯物質表面
に医薬化合物の放出制御機能をもたせるべく形成された
エチルセルロースと疎水性賦形剤とからなる内部被覆層
ならびに医薬化合物を含有する速放性外部コーティング
層とより成る持効性製剤に関する。

上記本発明の持効性製剤は、内部被覆層としてエチルセ
ルロースと疎水性賦形剤とを用いたことにより、疎水性
賦形剤がエチルセルロース層中に埋め込まれた構造を有
する水透過性の被覆層を形成し、消化液の該被覆層内部
への透過性を制御することができる。従って、従来公知
の前記持効性製剤に較べてもより一層簡単な製剤処方で
生薬の放出を巧みに制御し、服用後速やかに高い血中濃
度を得ながら、同時にその血中濃度を長時間維持させる
ことができるという優れた特長を具備するものである。

本発明において、医薬化合物を含有する芯物質（以下、
単に芯物質と略称する）としては、医薬化合物自体、或
いはこれに賦形剤、結合剤、滑沢剤及び／又は凝集防止
剤などを適宜配合したものが使用できる。この芯物質と
しては顆粒状、細粒状等に造粒したものを用いるのが好
ましく、例えば、平均粒径が約３００μｍ〜約２０００
μｍ、とりわけ約５００μｍ〜約８５０μｍの顆粒状に
造粒したものを用いるのが好ましい、また、従来公知の
方法では、芯物質自体を疎水性とすることにより製剤に
持効性を付与する試みが数多くなされているが、本発明
の芯物質は疎水性である必要がなく、例えば、水溶性、
水不溶性芯物質のいずれも好適に用いることができる。

このため、芯物質の調製に際し用いる賦形剤、結合剤、
滑沢剤又は凝集防止剤としては、この技術分野で通常使
用されるものであればいずれも使用することができる０
例えば、賦形剤としては、白糖、乳糖、マンニトール、
グルコース等の糖類、でんぷん、結晶セルロース、リン
酸カルシウム、硫酸カルシウム、乳酸カルシウムなどを
いずれも好適に用いることができ、結合剤としては、ポ
リビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル
酸、ポリビニルピロリドン、グルコース、白糖、乳糖、
麦芽糖、ソルビトール、マンニトール、ヒドロキシエチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ヒドロキシエチルセ。

ルロース、マクロゴール類、アラビアゴム、ゼラチン、
寒天、でんぷんなどを用いることができる、又、滑沢剤
、凝集防止剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸カルシウム、コロイダルシリカ、ス
テアリン酸、ワックス類、硬化油、ポリエチレングリコ
ール類、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム
、ラウリル硫酸マグネシウムなどを好適に用いることが
できる。

上記芯物質の調製は、例えば、レミントンズ・ファーマ
シューティカル・サイエンス、第１７版、１６０３〜１
６３２．１６３３〜１６４３頁（マーク・パブリッシン
グ・カンパニー、１９８５年発行）に記載されているよ
うな通常の製剤化手法で実施することができる。例えば
、医薬化合物に適当な賦形剤、結合剤、滑沢剤等を混合
し、湿式押し出し造粒法、転勤造粒法、流動層造粒法等
により調製してもよく、或いは、結合剤を水、低級アル
コール（メタノール、エタノール、プロパツール、イソ
プロパツール、ブタノール等）、低級アルカノン（アセ
トン、メチルエチルケトン等）、クロロホルム、ジクロ
ロメタン、ジクロロエタン又はこれらの混合物などの適
当な溶媒に溶解した溶液を、中心核となる不活性担体粒
子上にスプレーしながら、医薬化合物或いはこれと賦形
剤、滑沢剤等との混合物を少量づつ添加して行う転勤造
粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法等に
より調製することもできる。この場合、不活性担体粒子
としては、例えば、白糖、乳糖、でんぷん、結晶セルロ
ース等で製造されたものが好適に使用できる。またその
平均粒子径は約３００μｍ〜約１５００μｍであるもの
が好ましい。

芯物質表面に設ける内部被覆層の構成成分のうち、エチ
ルセルロースは、水不溶性のエチルセルロースが好まし
く、例えば、エトキシ含有率が約４０〜約５５％、とり
わけ約３〜約２ あり、粘度〔トルエン−エタノール（４：１）？に液の
エチルセルロース５％濃度溶液の２５℃における粘度〕
が約４〜約３５０ｃＰのものが好ましい。一方、疎水性
賦形剤としては、水に不溶性であって、エチルセルロー
スと易混和性を示すものであればとくに制限はなく用い
ることができる。

この様な疎水性賦形剤の具体例としては、例えば、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム等のステアリン酸アルカリ土類金属、酸化チタン、沈
降炭酸カルシウム、酸化亜鉛又はコロイダルシリカなど
があげられる。このうち好ましい疎水性賦形剤としては
、タルク及びステアリン酸アルカリ土類金属があげられ
、最も好ましくはタルクがあげられる。これらの疎水性
賦形剤としては、通常、平均粒径が約０．１μｍ〜約１
１００ＩＩ、とりわけ約０．１ｐｍ〜約２０μｍの微細
粒子状のものを用いるのが好ましい。

また、内部被覆層を構成するエチルセルロースと疎水性
賦形剤の配合比は、約１：１〜約１：１５（重量）、と
りわけ約１：２〜約１：４（重量）程度とするのが好ま
しい。

芯物質表面への内部被覆層形成は、通常のコーティング
法により実施することができる。例えば、エチルセルロ
ース及び疎水性賦形剤の混合物を適当な溶媒に溶解ない
し分散させたコーテイング液を、例えば、流動層コーテ
ィング法、パンコーティング法等により、芯物質上にス
プレーコーティングすることにより容易に実施すること
ができる。コーティングに際し使用する適当な溶媒とし
ては、例えば、水、前記低級アルコール、低級アルカノ
ン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン或
いはこれらの混合物などがあげられる。該コーテイング
液としては約０．１〜約５０重量％、好ましくは約０．
１〜約３０重量％、より好ましくは約３〜約３０重量％
、とりわけ約３〜約２０重量％濃度の被覆剤（即ち、エ
チルセルロース及び疎水性賦形剤）溶液を用いるのが好
ましい。

内部被覆層の好ましいコーティング率〔（エチルセルロ
ース及び疎水性賦形剤の重量／芯物質重量）Ｘ１００）
は、芯物質中に含まれる医薬化合物、賦形剤、結合剤、
滑沢剤又は凝集防止剤等の種類、含量、或いは所望の徐
放化率等により変動するが、通常は約５〜約５０％、好
ましくは約５〜約４０％、とりわけ約１０〜約３０％程
度とするのが望ましい。

また、上記内部被覆層を形成させた後、その表面に医薬
化合物を含有する外部コーティング層を形成させるに先
立ち、所望により、医薬化合物の放出制御の精度を一層
向上させるため、エチルセルロース単独又はエチルセル
ロースと水溶性賦形剤とからなる、医薬化合物の放出調
節機能をもたせた中間被覆層を更にコーティングしても
よい。

この目的に使用しうる好ましい水溶性賦形剤としては、
例えば、白糖、乳糖、マクロゴール類、マンニトール、
ソルビトールなどがあげられる。また、中間被覆層に使
用するエチルセルロースとしては、前記内部被覆層で使
用したものを好適に使用することができる。エチルセル
ロースとともにこれらの水溶性賦形剤を使用する場合、
その使用量は、エチルセルロースに対し約１〜約２０倍
（重量比）使用するのが好ましい。また、そのコーテイ
ング量は、内部被覆層形成後の芯物質に対し、エチルセ
ルロースの世が約０．１〜約１０％（重量比）、とりわ
け約１〜約５％（重量比）程度となるようにするのが好
ましい。このコーティング方法は、内部被覆層のコーテ
ィングと同様の方法で、例えば、エチルセルロース単独
又はこれに水溶性賦形剤を混合したものを適当な溶媒（
例えば、低級アルコール、水或いはその混合物）に溶解
し、流動層コーティング法、パンコーティング法等によ
りスプレーコーティングして実施できる。また、エチル
セルロースと水溶性賦形剤との混合物で中間被覆層を施
す場合には、２系列のスプレー装置を用い、エチルセル
ロース溶液と水溶性賦形剤の溶液のそれぞれを同時にス
プレーコーティングして実施することもできる。

医薬化合物を含有する速放性外部コーティング層の形成
は、医薬化合物自体、或いはこれに通常の賦形剤、結合
剤、滑沢剤及び／又は凝集防止剤等を適宜配合したもの
を使用して実施することができる。この場合、賦形剤、
結合剤、滑沢剤及び凝集防止剤としては、例えば、芯物
質の説明で例示したものをいずれも使用することができ
る。また、そのコーテイング量は、適度な初期血中濃度
及びその持続効果を得るために適宜調整すればよいが、
−ｉ的には、芯物質中の医薬化合物と外部コーティング
層中の医薬化合物の重量比が約ｌ：１〜約２０：ｌの範
囲となるよう調整するのが好ましい。かかる外部コーテ
ィング層の形成は常法、例えば、流動層コーティング法
、パンコーティング法等により、医薬化合物、賦形剤等
を含有するコーテイング液をスプレーコーティングして
、または、結合剤を溶解したコーテイング液をスプレー
しながら、医薬化合物、賦形剤等の混合物を少量ずつ添
加・コーティングして実施することができる。コーティ
ングの際の溶媒としても、水、前記低級アルコール、低
級アルカノン、クロロホルム、ジクロロメタン、゛ジク
ロロエタン或いはこれらの混合物等を適宜用いることが
できる。粒状に成形する場合、この様にして得られる持
効性製剤は、概ね５００μｍ〜２５００μｍ１とりわけ
約７００μｍ〜約２０００μｍの平均粒径の顆粒とする
のが好ましい。

かくして得られる本発明の製剤は、所望により、例えば
、白糖、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、ワックス類
、タルク或いはこれらの混合物で常法により更に表面コ
ーティングしてもよい。

上記本発明の持効性製剤は、医薬化合物含有芯物質、エ
チルセルロースと疎水性賦形剤とからなる内部被覆層、
及び医薬化合物含有速放性外部コーティング層が積層し
た構造を有する。このため、本発明の製剤を経口投与し
た場合、投与後まず表面からは速やかに主薬の溶出が起
こり、一方、芯物質表面の内部被覆層が消化液の芯物質
内部への浸透及び芯物質内部へ浸透した消化液により溶
解した医薬化合物の拡散を遅延させるため、芯物質内部
の医薬化合物の外部への拡散・溶出速度は適度に抑制さ
れる。とりわけ本発明の製剤では、疎水性賦形剤がエチ
ルセルロース層中に埋め込まれた構造を有する均質な内
部被覆層が設けられたことにより、これら両成分が適度
の水透過性を有する被覆層を形成し、エチルセルロース
単独被膜にみられろ水不透過性の欠点を改善しうると共
に、表面の外部コーティング層を通って芯物質にまで浸
透してきた消化液によっても内部液ｎり層の構造は破壊
されることな（そのまま維持され、医薬化合物の芯物質
中からの溶出速度が常に一定に制御されるという優れた
特性を有する。従って、本発明の製剤は、投与後初期に
高い血中濃度が得られるとともに、芯物質中からの医薬
化合物の溶出は投与後初期の溶出からは時間的に遅れが
生じ、かつ徐々に行われることとなるため、長時間にわ
たってその血中濃度を維持し、極めて優れた作用持続効
果を奏するものである。

上記のような利点のある本発明の製剤は医薬化合物に広
く適用することができ、これに持効性を付与することが
できる。このような医薬化合物としては特に制限はなく
、例えば塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラパミル、ニカルジ
ピン、ニトレンジピン、ニモジピン等のカルシウム拮抗
剤、テオフィリン、トリメトキノール等の抗喘息薬、水
溶性ビタミン類、抗生物質、抗悪性腫瘍剤、解熱鎮痛剤
、血ｔｉ　降下剤等があげられる。

また、本発明の製剤は、生物学的利用率に優れ、また、
投与後の最高血中濃度と最低血中濃度の巾を小さくする
ため、有効血中濃度と副作用発現血中濃度が接近してい
るような薬剤を主薬とした場合には副作用発現血中濃度
以下に薬物の血中濃度を抑えつつ、有効血中濃度レベル
を維持することができるという効果も有する。更に、本
発明の製剤は、通常の製剤製造に用いられている装置で
常法により、ただ一種の製剤を調製すればよいため、簡
単な操作で生薬含量の均一性に優れた、しかも溶出速度
が一定のものが容易に得られるという利点も有する。更
には、芯物質表面の内部被覆層中のエチルセルロースと
疎水性賦形剤との配合比或いは内部被覆層のコーティン
グ率を変えることにより、芯物質からの生薬の溶出率を
極めて容易に調整することもできる。

実施例１　（顆粒剤） （１）芯物質の製造 組　　成　　　　　　重量％ 粒状担体　　　　　　　１７．５ 塩酸ジルチアゼム　　　６９．７ ポリビニルピロリドン　　７．０ タルク　　　　　　　　　５．８ 合計　　　　　　ｉｏｏ、。

２０〜２４メツシユの白糖製粒状担体（商品名：ノンパ
レル；フロイント産業株式会社製）８００ｇを遠心流動
型コーティング造粒装置（フロイント社製；以下、ＣＦ
装置と略称する）で転勤させ、これにポリビニルピロリ
ドン３２０ｇの８０％エタノール３２００ｇ溶液を約１
５ａｄ／分の速度でスプレーしながら、塩酸ジルチアゼ
ム３２００ｇ及びタルク２６７ｇの混合物を少量づつ添
加してコーティング造粒する。造粒後、５０℃で通気乾
燥、整粒して１０〜２０メソシユの顆粒約４４００ｇを
得る。

（２）芯物質表面への内部被覆層のコーティング組　　
成　　　　　　　重量％ 上記（１）の顆粒　　　８７．０ エチルセルロース　　　　２６６ タルク　　　　　　　　　１０．４ 合計　　　　　　１００．０ 上記（１）で得た顆粒４３８８ｇをＣＦ装置で転勤させ
る。エチルセルロース（エトキシ含量：４８〜４９．５
％；トルエン−エタノール（４：１）混合中２５℃での
粘度：　９〜１１ｃＰ）　　１３３．２ｇを８０％エタ
ノール２５３０ｇに溶解し、これにタルク５２５．６ｇ
を分散させた溶液を約３０ｄ／分の速度でスプレーコー
ティングする。

コーテイング後、５０℃で通気乾燥、整粒して１０〜２
０メツシユの顆粒約５０００ｇを得る。

（３）エチルセルロースと水溶性賦形剤とからなる中間
被覆層のコーティング 組　　成　　　　　　ｒｉ量％ 上記（２）の顆粒　　　８７，４ エチルセルロース　　　　１．５ 白糖　　　　　　　　　　１１．１ 合計　　　　　　１００．０ 上記（２）で得られた顆粒４９０７ｇをＣＦ装置で転勤
させ、エチルセルロース（エトキシ含量及び粘度二上記
（２）で使用したものに同じ）７７ｇ及び白糖６２６．
５ｇの６０％エタノール１４６３ｇ溶液を約３０ｍ１７
分の速度でスプレーコーティングする。コーテイング後
、５０°Ｃで通気乾燥、整粒して１０〜２０メツシユの
顆粒約５５００ｇを得る。

（４）医薬化合物含有外部コーティング層組　　　成　
　　　　　重量％ 上記（３）の顆粒　　　９１．５ 塩酸ジルチアゼム　　　　８．５ 合計　　　　　　　１００．０ 上記（３）で得た顆粒５４５０．２ｇをＣＦ装置で転動
させ、塩酸ジルチアゼム５１０ｇの６０％エタノール２
０４０ｇ溶液を約２０−７分の速度でスプレーコーティ
ングする。コーテイング後、５０℃で通気乾燥、整粒し
て１０〜２０メツシユの顆粒約５８５０ｇを得る。

（５）表面コーティング 組　　成　　　　　　重量％ 上記（４）の顆粒　　　９２．３ 白糖　　　　　　　　　　　７・　ｌ タルク　　　　　　　　　０．６ 合計　　　　　　　１００．０ 上記（３）で得た顆粒５８３７．５ｇをＣＦ装置で転動
させる。白糖４５０　ｇを２５％エタノール４６０ｇに
溶解し、これにタルク４０ｇを分散させた溶液を２５−
７分の速度でスプレーコーティングする。コーテイング
後、５０℃で通気乾燥、整粒して１０〜２０メソシユの
顆粒約６２００ｇを得る。

実施例２（顆粒剤） （１）エチルセルロース中間被覆層の コーティング 組　　成　　　　　　重量％ 実施例１−　（２）で得た顆粒　　９８．３エチルセル
ロース　　　　１．７ 合計　　　　　　１００．０ 実施例１−（２）で得た顆粒４９０７ｇ及びエチルセル
ロース（エトキシ含量及び粘度：実施例１−（２）で使
用したものに同じ）８４ｇの８０％エタノール１６００
ｇ溶液を実施例１−（３）と同様に処理することにより
、１０〜２０メソシユの顆粒約４９００ｇを得る。

（２）医薬化合物含有外部コーティング層組　　成　　
　　　　　重量％ 上記（１）の顆粒・　　　８９．８ エチルセルロース　　　　０．　７ 塩酸ジルチアゼム　　　　９．５ 合計　　　　　　　１００．０ 上記（１）で得た顆粒４８９１．２ｇをＣＦ装置で転勤
させ、塩酸ジルチアゼム５１４．５ｇ及びエチルセルロ
ース（エトキシ含量及び粘度：実施例１−（２）で使用
したものに同じ）４１．２ｇの７０％エタノール３０８
０ｇ溶液を約２５−７分の速度でスプレーコーティング
する。コーテイング後、５０℃で通気乾燥、整粒して１
０〜２０メソシユの顆粒約５３００ｇを得る。

（３）表面コーティング 組　　　成　　　　　　　重量％ 上記（２）の顆粒　　　８３．６ 白＄Ｊ！　　　　　　　　　　　１３．８タルク　　　
　　　　　　　２．６ 合計　　　　　　　１００．０ 上記（２）で得た顆粒５２８８ｇ、白［８７５，８ｇ、
２５％エタノール８８０ｇ及びタルク１６３．２ｇを実
施例１−（５）と同様に処理することにより、ｌＯ〜２
０メツシュの顆粒約６２００ｇを得る。

実施例３（顆粒剤） 医薬化合物含有外部コーティング層 組　　成　　　　　　重量％ 実施例２−　（１）で得た顆粒　　８７．７塩酸ジルチ
アゼム　　　　６．１ 白ＩＪｉ　　　　　　　　　　　　６．　２合計　　　
　　　　１００．０ 実施例２−　（１）で得た顆粒４９８０ｇをＣＦ装置で
転動させ、塩酸ジルチアゼム３４９ｇを少量ずつ添加し
ながら、白＄７！３４９ｇの２５％エタノール３５０ｇ
溶液を約２０Ｍ１／分の速度でスプレーコーティングす
る。コーテイング後、５０℃で通気乾燥、整粒して１０
〜２０メ・ノシュの顆粒約５４５０ｇを得る。

実施例４（顆粒剤） （１）芯物質表面への内部被覆層のコーティング組　　
成　　　　　　重量％ 実施例１−（１）で得た顆粒　　７７．０エチルセルロ
ース　　　１１．５ タルク　　　　　　　　　１１．５ 合計　　　　　　１００．０ 実施例１−（１）で得た顆粒４３８８ｇ、エチルセルロ
ース（エトキシ含量及び粘度：実施例１−（２）で使用
したものに同じ）６５８．８ｇ、タルク６５８．８ｇ及
び８０％エタノール６０００ｇを実施例１−（２）と同
様に処理することにより、１０〜２０メツシユの顆粒約
５６００ｇを得る。

（２）医薬化合物含有外部コーティング層組　　成　　
　　　　重Ｍ％ 上記（１）の顆粒　　　９４．１ 塩酸ジルチアゼム　　　　５．９ 合計　　　　　　　１００．０ 上記（１）で得た顆粒５５４７ｇをＣＦ装置で転動させ
、塩酸ジルチアゼム３５０ｇ２５％エタノール１４００
ｇ溶液を約３０−７分の速度でスプレーコーティングす
る。コーテイング後、５０℃で通気乾燥、整粒して１０
〜２０メツシユの顆粒約５７８０ｇを得る。

（３）表面コーティング 組　　成　　　　　重量％ 上記（２）の顆粒　　　９２．１ 白糖　　　　　　　　　　　７．４ タルク　　　　　　　　　０．　５ 合計　　　　　　　１００．０ 上記（２）で得た顆粒５７１２ｇ、白ｔＪ！４５９ｇ、
タルク３４ｇ及び２５％エタノール６０ｇを実施例１−
（５）と同様に処理することにより、ｌＯ〜２０メツシ
ュの顆粒約６０００ｇを得る。

実施例５〜７　（顆粒剤） 実施例１−（１）で得た顆粒４３８８ｇを用いて、　芯
物質表面の内部被覆層として下記第１表に示す組成の被
覆剤を使用する他は実施例４と同様にして内部被覆層コ
ーティング、医薬化合物含有外部コーティング及び表面
コーティングをすることにより、それぞれ１０〜２０メ
ツシユの顆粒約６０００ｇを得る。

第１表 ＊；エトキシ含量及び粘度：実施例１−（２）で使用し
たものに同じ 実施例８〜１１（顆粒） （１）芯物質表面への内部被覆層のコーティング実施例
１−　（１）で得た顆粒４３８８ｇを用いて、芯物質表
面の内部被覆層として下記第２表に示す組成の被覆剤を
使用する他は実施例１−（２）と同様にして、それぞれ
１０〜２０メツシユの顆粒を得る。

第２表 ＊；エトキシ含量及び粘度：実施例１−（２）で使用し
たものに同じ （２）医薬化合物含有外部コーティング層上記（１）で
得た顆粒及び塩酸ジルチアゼムを実施例４−（２）と同
様に処理することにより、それぞれ１０〜２０メソシユ
の顆粒を得る。但し、各組成及び収量は下記第３表の通
りである。

第３表 実施例１２〜１３（顆粒） （１）芯物質表面への内部被覆層のコーティング実施例
１−（１）で得た顆粒４３８８ｇを用いて、芯物質表面
の内部被覆層として、タルクに代えて下記第４表に示す
量のステアリン酸マグネシウムを使用する他は実施例１
−（２）と同様にして、それぞれ１０〜２０メソシエの
顆粒を得る。

第４表 ＊；エトキシ含量及び粘度：実施例１−（２）で使用し
たものに同じ （２）医薬化合物含有外部コーティング層上記（１）で
得た顆粒及び塩酸ジルチアゼムを実施例４−（２）と同
様に処理することにより、それぞれ１０〜２０メツシユ
の顆粒を得る。但し、各組成及び収量は下記第５表の通
りである。

第５表 実施例１４（カプセル剤） 実施例１で得た顆粒を３号硬カプセルに充填して、■カ
プセル中に塩酸ジルチアゼムＩＯθ■を含有するカプセ
ル剤を得る。

実施例１５　（カプセル剤） 実施例２で得た顆粒を３号硬カプセルに充填して、１カ
プセル中に塩酸ジルチアゼム１００■を含有するカプセ
ル剤を得る。

実施例１６（顆粒剤） （１）芯物質の製造 組　　成　　　　　　重量％ 粒状担体　　　　　　　２８．０ テオフィリン　　　　　５６．０ 白１ｍ　　　　　　　　　　　１６．０合計　　　　　
　１００．０ ２０〜２４メツシユの白糖製粒状担体（商品名：ノンパ
レル；フロイント産業株式会社製）１４００ｇをＣＦ装
置で転勤させ、これに２５％白糖水溶液３２００ａｄを
約１！Ｍ／分の速度でスプレーしながら、テオフィリン
２８００ｇ／Ｊ）ｆｆｉづつ添加してコーティング造粒
する。造粒後、５０℃で通気乾燥、整粒して１０〜２０
メツシユの顆粒約４４００ｇを得る。

（２）芯物質表面への内部被覆層のコーティング組　　
成　　　　　　重量％ 上記（１）の顆粒　　　８４．４ エチルセルロース　　　　２．６ タルク　　　　　　　　１３．０ 合計　　　　　　１００．０ 上記（１）で得た顆粒４２２０ｇをＣＦ装置で転勤させ
る。エチルセルロース（エトキシ含量及び粘度：実施例
１−（２）で使用したものに同じ）１３０．０ｇを８０
％エタノール２５３０ｇに溶解し、これにタルク６５０
．Ｏｇを分散させた溶液を約３０−７分の速度でスプレ
ーコーティングする。コーテイング後、５０℃で通気乾
燥、整粒して１０〜２０メツシユの顆粒約４９５０ｇを
得る。

（３）医薬化合物含有外部コーティング層組　　成　　
　　　　重量％ 上記（２）の顆粒　　　７４．０ テオフィリン　　　　　１７．５ 白＄に！　　　　　　　　　　　　８．　５合計　　　
　　　　１００．０ 上記（２）で得た顆粒４８００ｇをＣＦ装置で転動させ
、６０％白糖水溶液９２０−を約２０−７分の速度でス
プレーしながら、テオフィリン１１３５ｇを少量ずつ添
加しながらコーティングする。５０℃で通気乾燥、整粒
して１０〜２０メツシユの顆粒約６４００ｇを得る。

実施例１７（顆粒剤） （１）芯物質表面への内部被覆層のコーティング組　　
成　　　　　　重量％ 実施例１６−　（１）で得た顆粒　　８４．４エチルセ
ルロース　　　　１．　７ タルク　　　　　　　　１３．９ 合計　　　　　　１００．０ 実施例１６−（１）で得た顆粒４２２０ｇ、エチルセル
ロース（エトキシ含量及び粘度：実施例１−（２）で使
用したものに同じ）８５．０ｇ、タルク６９５．Ｏｇ及
び８０％エタノール６００ｇを実施例１６−（２）と同
様に処理することにより、１０〜２０メツシユの顆粒約
４９００ｇを得る。

（２）医薬化合物含有外部コーティング層組　　成　　
　　　　重量％ 上記（１）の顆粒　　　７４．０ テオフィリン　　　　　１７．５ 白ｔＪ！　　　　　　　　　　　　８．　５合計　　　
　　　　１００．０ 上記（１）で得た顆粒４８００ｇ及びテオフィリン１１
３５ｇを実施例１６−（３）と同様に処理することによ
り、１０〜２０メソシユの顆粒６４００ｇを得る。

実施例１８〜２２（顆粒） 内部被覆層に使用する疎水性賦形剤として、タルクに代
えて下記第６表記載のものを用いる他は実施例１と同様
にして、実施例１−（１）で得た顆粒に、内部被覆層、
中間被覆層、外部被覆層及び表面コーティング層を形成
させることにより、１０〜２０メツシユの顆粒を得た。

第６表 実施例２３〜２６（顆粒） 中間被覆層に使用する水溶性賦形剤として、白糖に代え
て下記第７表記載のものを用いる他は実施例１と同様に
して、実施例１−　（１）で得た顆粒に、内部被覆層、
中間被覆層、外部被覆層及び表面コーティング層を形成
させることにより、ｌＯ〜２０メツシュの顆粒を得た。

第７表 実験例１　（溶出試験） 前記実施例４〜７の顆粒を用いて、内部被覆層における
エチルセルロースと疎水性賦形剤との配合割合の、主薬
の溶出速度に及ぼす効果を調べた。なお、疎水性賦形剤
としてはタルクを用いた。

〔試験製剤〕

１：前記実施例４の顆粒 ２：前記実施例５の顆粒 ３：前記実施例６の顆粒 ４：前記実施例７の顆粒 〔実験方法〕 日本薬局方第１０改正に記載の溶出試験法第２法（パド
ル法）に従い、試験液として蒸留水９００ｄを用い、こ
れに塩酸ジルチアゼム１００■相当量の各試験製剤を加
え、回転数１０　Ｏｒ、ｐ、ｍ、、３７℃にて行った。

一定時間毎に試験液１０ｍをとり、２８５ｎｍの吸光度
から、塩酸ジルチアゼムの溶出量を測定し、これに基づ
き溶出率を算出した。

〔実験結果〕

結果を第１図に示す。図中、Ａは実施例４、Ｂは実施例
５、Ｃは実施例６、Ｄは実施例７でそれぞれ得られた顆
粒剤からの主薬の溶出率の経時的推移を示す、この結果
から、エチルセルロースとタルクとの配合比が約ｔｉｔ
−１：１５の範囲で、種々の生薬溶出パターンが得られ
ることがわかる。

実験例２（溶出試験） 実験例１記載の実験方法に従い、実施例８〜１１の顆粒
を用い、内部被覆層のコーテイング量が主薬の溶出速度
に及ばす効果を調べた。

〔試験製剤〕

ｌ：前記実施例８の顆粒 ２：前記実施例９の顆粒 ３：前記実施例ＩＯの顆粒 ４：前記実施例１１の顆粒 〔実験結果〕 結果を第２図に示す。図中、Ｅは実施例８、Ｆは実施例
９、Ｇは実施例１Ｏ１Ｈは実施例１１でそれぞれ得られ
た顆粒剤からの主薬の溶出率の経時的推移を示す。この
結果から、内部被覆層のコーテイング量を変えることに
よっても、主薬の溶出パターンを調節できることがわか
る。

実験例３（溶出試験） 実験例１記載の実験方法に従い、塩酸ジルチアゼムを含
有する本発明の製剤（カプセル）の溶出率を一定時間ご
とに測定した。

〔試験製剤〕

１：前記実施例１４のカプセル剤 ２：前記実施例１５のカプセル剤 〔実験結果〕 結果を第３図に示す。図中、■は実施例１４、Ｊは実施
例１５でそれぞれ得られたカプセル剤からの主薬の溶出
率の経時的推移を示す。この結果から、本発明の製剤は
溶出速度が良く制御されていることが明らかである。

実験例４（溶出試験） 疎水性賦形剤としてステアリン酸マグネシウムを用いた
前記実施例１２〜１３の顆粒及び生薬としてテオフィリ
ンを用いた前記実施例１６〜１７の顆粒につき、実験例
１の方法に準じて溶出試験を行った。但し、テオフィリ
ンの溶出量は２９２ｎｍの吸光度により測定した。

〔実験結果〕

各時間毎の主薬の溶出率（χ）を表８に示す。

実験例５　（血中濃度の測定） 〔実験方法〕 健常人〔成人男子、体重５５〜６８ｋｇ（平均６１、８
ｋｇ、年齢２３〜５０才（平均３３．６オ）〕に、実施
例１５で得たカプセル（主薬含量：　１００ｍｇ）を１
００Ｍ１の水と共に経口投与した。投与後一定時間毎に
前腕静豚から採血し、遠心分離により血漿を得た。血漿
中の生薬濃度（塩酸ジルチアゼム）は高速液体クロマト
グラフ法により測定した。

〔実験結果〕

結果を第４図に示す。この結果から、本発明の製剤は、
高い初期血漿中濃度及びその持続性を示し、優れた持効
性を有することがわかる。

【図面の簡単な説明】

第１〜２図は、顆粒剤の溶出試験結果、第３図はカプセ
ル剤の溶出試験結果、第４図は血中濃度測定結果を示す
。 １１０　　１’２ｔＴ］　　　　（ｈｒ）１１９　　　
ｒ”ｗ’ｌ　　　　（ｈｒ　）時間（ｈｒ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、医薬化合物を含有する芯物質、同芯物質表面に医薬
   化合物の放出制御機能をもたせるべく形成されたエチル
   セルロースと疎水性賦形剤とからなる内部被覆層、なら
   びに医薬化合物を含有する速放性外部コーティング層と
   より成る持効性製剤。 ２、内部被覆層と速放性外部コーティング層との間に、
   更にエチルセルロース単独、又はエチルセルロースと水
   溶性賦形剤との混合物からなる、医薬化合物の放出調節
   機能をもたせた中間被覆層が形成されて成る請求項１記
   載の持効性製剤。 ３、内部被覆層のエチルセルロースと疎水性賦形剤との
   配合比が約１：１〜約１：１５（重量比）の範囲にある
   請求項１又は２記載の持効性製剤。 ４、芯物質中に含有される医薬化合物と速放性外部コー
   ティング層に含有される医薬化合物との配合比が約１：
   １〜約２０：１（重量比）の範囲にある請求項３記載の
   持効性製剤。 ５、医薬化合物含有芯物質が平均粒径約３００μｍ〜約
   ２０００μｍの顆粒であり、内部被覆層のコーティング
   率〔（エチルセルロース及び疎水性賦形剤の重量／医薬
   化合物含有芯物質重量）×１００〕が約５〜約５０％で
   あり、中間被覆層におけるエチルセルロース量が内部被
   覆層を施した医薬化合物含有物質量に対し約０．１〜約
   １０重量％である請求項４記載の持効性製剤。 ６、製剤が平均粒径約５００μｍ〜約２５００μｍの顆
   粒状である請求項５記載の持効性製剤。 ７、疎水性賦形剤がタルク、ステアリン酸アルカリ土類
   金属、酸化チタン、沈降炭酸カルシウム、酸化亜鉛又は
   コロイダルシリカである請求項６記載の持効性製剤。 ８、水溶性賦形剤が白糖、乳糖、マクロゴール、マンニ
   トール又はソルビトールである請求項７記載の持効性製
   剤。 ９、疎水性賦形剤がタルク、ステアリン酸マグネシウム
   、ステアリン酸カルシウム、酸化チタン、沈降炭酸カル
   シウム、酸化亜鉛又はコロイダルシリカである請求項８
   記載の持効性製剤。 １０、疎水性賦形剤がタルク、ステアリン酸マグネシウ
   ム、又はステアリン酸カルシウムである請求項９記載の
   持効性製剤。 １１、疎水性賦形剤がタルクである請求項１０記載の持
   効性製剤。 １２、医薬化合物がカルシウム拮抗剤である請求項１１
   記載の持効性製剤。 １３、医薬化合物が塩酸ジルチアゼムである請求項１２
   記載の持効性製剤。