JPH01230552A - 放射性ヨー素化ベンズアミドおよびそれを有効成分とするイメージング試薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は放射標識された化合物、これらの製遣方法およ
び臨床核医薬におけるこれらの使用方法に関するもので
ある。より詳しくは、本発明は、放射性ヨー素化された
形態で放射性薬剤組成物として、特に脳用のイメージン
グ剤として用いることができる置換ベンズアミドに関こ
れは参考文献としてここに含められている。

特定の器官または腫瘍に局在化され易い放射標識された
化合物は、人間の身体の病気の診断用に大きな価値を有
する。例えばタリウム２０１及び炭素−１１とヨー素−
１２３で標識された脂肪酸は、心臓のイメージング剤と
して今まで用いられている。また、テクネチウム−９９
ｍで標識されたいろいろの燐酸塩配位子は、心臓の梗塞
された区域をイメージするのに従来から使用されている
。しかしながら、多くの有用な放射標識された化合物が
知られているにも拘らず、脳の日常のイメージングに有
効な改良された化合物の発見に対する要望がある。特に
、脳のドハミンＤ−２受容体をイメージングするのに有
用な、放射標識された化合物に対する要望がある。

ブチロフェノンとヨー素−１２５、ヨ・−素−１２３お
よびヨー素−１６１で標識された置換ベンズアミドは、
脳のドパミン受容体をイメージすることが見出されてい
た。しかしながら、従来の剤は精神異常に関与している
準集団個体数のドパミンＤ−２受容体をのみ選択的に標
識する能力に欠けている。

〔従来の技術および課題〕

日本特許出願特願昭５９−１１２９７１号は、次の構造
を有するドパミン受容体における変化を検出する試薬を
開示している： ランドウオーター、ニス、ダブリュー、ジャーナル・オ
プ・ラペルドコンパウンド・アンド・ラジオファーマシ
マーテイカルズ（Ｌａｎｄｗａ　ｔ　ｅ　ｒ　。

Ｓ、Ｗ、、　Ｌａｂｅｌ　Ｃｏｍｐ、　Ｒａｄｉｏｐｈ
ａｒｍ、）　　２２巻：２７５−２７８頁（１９８５）
は、高親和性のドパミン受容体プローブとして述べられ
ている次の化金物を開示している： クローリー、エフ、シー、ダブリュー１９等、。

クリニカル−サイエンス（Ｃｒａｗｌｅｙ、　Ｆ、Ｃ，
Ｗ、、ｅｔａｌ、、　（Ｃ１ｉｎ、Ｓｃｉ、）　　７０
巻：サブリメント（ｓｕｐｐｌ−）　１３＋アブストラ
クト（Ａｂｓｔｒ、）　１４５頁（１９８６）および、
独立に、クング、エッチ。

エフ１．ジャーナルーオプ壷うペルド　コンパウンド・
アンド・ラジオファーマシューテイカルズ（Ｊ、　Ｌａ
ｂｅｌ　Ｃａｍｐ、　Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ、）　　２
３巻：１３１８−１３１９頁（１９８６）は、生体内の
ドパミン受容体の研究用試薬として述べられている次の
化合物を開示している。

ヨー素の非放射性同位体を有するこの化合物は、欧州特
許出願Ｅｐ第６０２３５号に開示されている。

欧州特許出願ＥＰ第２０７９１３号は、脳ドパミン受容
体の遮断剤として述べられている次の化合物を開示して
いる。

欧州特許出願ＥＰ第１５６７７６号は、神経抑制剤とし
て述べられている次の化合物を開示してノイマイヤー、
ジエー、エル０１等、ジャーナル・オプ・メデイフイナ
ル・ケミストリー（Ｎｅｕｍｅｙｅ　ｒＪ、Ｌ、、　ｅ
ｔ　ａｌ、、　Ｊ、Ｍｅｄ、　ｃｈｅｍ　）　２８巻：
４０５−４０７頁（１９８５）、は、ハロペリドールと
同様な受容体結合様式を有すると述べられている次の化
合物を開示した。

ウィルンン、ニー、ニーＨｌ　等ｊ　ｊジャーナル・オ
プ・ニュークリア・メディシン、　（Ｗｉｌｓｏｎ、Ａ
。

Ａ、、ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ｎｕｃｌ、Ｍｅｄ、）　２８
巻ニア２９頁（１９８７）は、ハロペリドールにより遮
断し得る脳受容体と結合すると述べられている次の化マ
ートレス、エム、ピー、、ＱＩ、、ニーロビーアン会ジ
ャーナル・オプ・ファーマコロシー壷（Ｍａｒｔｒｅｓ
、Ｍ、Ｐ、、ｅｔ　ａｌ、、Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ、）、　１１８巻：２１１−２１９頁（１９８５
）は、ドパミンＤ−２受容体用の選択的配位子として述
べられている次の化合物を開示した： ヨー素−１２５、ヨー素−１２３およびヨー素−１３１
で標識された本発明の化合物は、これらの試薬がこの点
で優れた特質を持つと言いうる特性を有することが見出
された。放射性ヨー素化置換ベンズアミドは、適当な前
駆体、即ち、対応する置換ベンズアミドのトリアルキル
錫誘導体またはトリアゼン誘導体から容易に合成される
。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は、新規な放射性薬剤の置換ベンズアミドに関す
るものである。更に、本発明は、新規な放射性ヨー素化
合物の製造方法ならびに該化合物を包含する放射性薬剤
組成物および診断薬組成物としての使用方法に関するも
のである。

従来技術の化合物に対して本発明の化合物を用いる利点
は、ａ）これらの製造および放射性ヨー素化が容易であ
ること、ｂ）鏡像異性体が両方共面像の対照を強化する
のに用いられること、およびＣ）精神異常に関係あると
考えられる脳の中の仮想の準集団個体数のドパミンＤ−
２受容体に選択的に結合すること、である。本発明の放
射性薬剤組成物は、放射性ヨー素化置換ベンズアミドお
よび生理的に緩衝された食塩水のような薬剤運搬体から
成る。診断用にイメージングする方法は、人体に有効量
の放射性ヨー素化置換ベンズアミドを含む放射性薬剤組
成物を系統的に適用し、次いで標的器官内におけるドパ
ミンＤ−２受容体上に局在化された該放射線医学組成物
により発せられたガンマ線を検出することＫより画像を
形成する工程から成る。

本発明の放射性ヨー素化反応を受けるいろいろな置換ベ
ンズアミドは、既知の化合物であるができる。要約する
と、これらのベンズアミドは、パラジウム触媒の存在下
でハロゲン置換ベンズアミドをビス（トリアルキル錫）
と反応させて得ることができる。例えば、式Ｉで表わさ
れる置換ベンズアミド誘導体： （式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１ないし４の低級アル
キル基、炭素数３ないし７のシクロアルキル基、炭素数
２ないし４のアルケニル基、炭素数２ないし４のフルキ
ニル基、フェニル基。

ハロゲン置換フェニル基である。）、または鏡像異性体
もしくはこれらの薬剤的に好適な塩は、（式中、Ｒ１は
トリブチル錫基である）を、ヨー素の放射性同位体とエ
タノールまたは塩酸のようなプロトン性溶媒中で反応さ
せることにより得られる５、ヨー素は、−塩化ヨー素の
分解によりまたはアルカリ金属のヨー化物を過酸化水！
＜、Ｌ＜はＮ−クロロ−ｐ−トルエンスルホンアミドの
ナトリウム塩のような試薬で酸化することにより、それ
自身の中で発生させることができる。

更に好ましい式の化合物は、Ｒ１が式ＩＩＩのトリアゼ
ノ基： ■ （式中、Ｒは炭素数１ないし４の低級アルキル基である
かまたは５もしくは６員珈を構成する）の中間体化合物
の反応により得ることができる、これは塩酸またはトリ
フルオロ酢酸のようなヨー素の・仔在ドでアセトン、義
酸またはアセトニトリルのような溶媒中で反応せしめら
れる。

１す酸ベンズアミドが放射性ヨー素化されているとき、
これらは脳中のドパミンＤ−２受容体をイメージングす
るための有用な放射性薬剤であり、それ故に脳のイメー
ジング実験に有用であることが発見されている。

放射性ヨー素化置換ベンズアミドの試験管内における受
容体との結合の研究により、これらが主要なドパミンＤ
−２受容体の選択的拮抗剤であることが明らかＫなった
。本発明の化合物（実施例１）は、ラットの脳の均等質
におけるこれらの結合部位から１−２　ｎＭ　の禁ｔｈ
ａ度でハロペリドールによりまた１、３ｎＭ　の禁止濃
度でラクロプライドにより５０％まで競走的に置換する
ことができた。。

放射性ヨー素化置換ベンズアミドの生体内における受容
体との結合の研究により、ラットの脳中への速やかな透
通が明らかとなった（第１図）。

第１図は、本発明の放射性ヨー素化置換ベンズアミドの
生体内結合の研究をグラフにより表示するものであり、
ラットの脳中に速やかに透通し、ドパミンＤ−２受容体
を標識する特性を証明している。

線状体における取込みのピークは２０分後に観察された
。６０分後に縁状体における放射能の比は小脳における
放射能比の７．５倍であって、これは脳のドパミンの多
い構造に優先的に結合することを示している。ノ・ロベ
リドールの前処理により線状体における放射性ヨー素化
ベンズアミドの取込みは未処理のラットの取込みの２３
係に減少した。

こ〜で使用するのに好適な放射性ヨー素化置換ベンズア
ミド化合物は、放射性配位子を導入するためＫ、サンド
マイヤー反応により合成することができる。中間体のジ
アゾニウム誘導体は、対応するピロリジットリアーゼの
酸分解により作られる。本発明のベンズアミド化合物は
対応するトリアルキル錫誘導体の酸触媒によるヨー化脱
錫化により得ることもできる。放射性ヨー化の方法は、
・実施例で説明される。ｌ−１２３、ｌ−１２５および
ｌ−１５１の放射性配位子は好ましくは脳用のイメージ
ング剤として用いられる。

本発明の薬剤組成物は、放射性ヨー素化置換ベンズアミ
ドの前記の同位体の一つおよび生理的に緩衝された食塩
水のような運搬体からなる。

この組成物は静脈注射によるように、系統的に患者に投
与されるものと思われる。診断用イメージング剤として
用いるための適当な投薬量は、Ｄ−２ドパミン受容体に
対して、即ち、脳用のイメージング剤としてｌ−１２３
で標識されたヨー化ベンズアミドの約２ないし約２０ｍ
ｃｉである。本発明の新規なイメージング剤は、通常の
方法により核医薬において実用的な脳のイメージングに
類似の方法で用いられることが当業者により評画される
であろう。それ故、本発明の組成物は患者に系統的に適
用され、次いで選ばれた器官における組成物の取込みが
測定される。

即ち、形成された画像は、例えば、通常のガンマ、ｌ；
＋ｃｒ　カメラにより測定される。

本発明の更なる理解と、その使用については、実施例お
よびプデインガー、ティ、エフ１．単一光子断層撮影法
の健康への貢献、ジャーナル・オプ・ニュークリア・メ
デイシンａ　（Ｂｕｃｌｉｎｇｅｒ　。

Ｔ、Ｆ、、　Ｐｈｙｓｉｃａｌ　Ａｔｔｒｉｂｕｔｅｓ
　ｏｆ　Ｓｉｎｇｌｅ−ＰｈｏｔｏｒＴｏｍｏｇｒａｐ
ｈｙ、Ｊ、Ｎｕｃｌ、　Ｍｅｄ、　２１巻：　５７９−
５９２頁（１９８０）から得ることができる。

本発明の放射能傑識された置換ベンズアミドを製造する
方法において、放射性ヨー素は合成の最終段階で導入さ
れる。この方法では、放射能障害は配位子の製造と精製
１’Ｃ限られるであろう。

本発明の化合物は式■により特徴付けられる：（式中、
Ｒ１は＋２Ｓ工、　１２５１　、＋５１１．Ｒ２は水素
原子または水酸基であり、Ｒ５は水素原子、ハロゲン原
子、水酸基、またはメトキシ基であり、Ｒ４は炭素数１
ないし４のアルキル基、炭素数２ないし４のアルクニル
基、炭素数２ないし４のアルキニル基、炭素数３ないし
６のシクロアルキル基、またはハロゲン置換フェニル基
である。）、もしくはこれらの鏡像異性体である。

本発明の好ましい化合物は次の通りである。

式＋Ｖ 式Ｖ 上記の化合物は、ラセミ混合物としてまたはこれらの光
学的に分割された鏡像異性体として。

哺乳動物の脳の中のドパミンＤ−２受容体の分布および
機能を検知し、視覚化しかつ分析するのに用いられる。

対応する鏡像異性体は、適当な合成前駆体の光学的立体
異性体を用いることにより得ることができる。

単一光子（ガンマ）オートラジオグラフィーまたはコン
ピューターを使用した断層撮影法のために好適なヨー素
同位体はｑ　ｘ　１ｏ’　Ｃｉ／ｉｎｍｏｌＫおける最
大比放射能用のヨー素−１２３，２Ｘ１０’　Ｃｉ／ｍ
　ｍｏｌ用のヨー素−１２５，および１．６ｘ　１ｏ’
　ｃｌｌｍ　ｍｏｌ用のヨー素１３１である。

本発明の化合物は、次の合成法の一つＫより得ることが
できる。

化合物Ａ 式Ａの化合物（式中、ｎ＝１または２、Ｒ２は水素原子
または水酸基　Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、水酸基
またはメトキシル基モしてＲ４は炭素数１ないし４のア
ルキル基、炭素数２ないし４のアルケニル基、または炭
素数２ないし４のアルキニル基、フェニル基もしくはパ
ラ位がハロゲン置換されたフェニル基）は、アセトン、
ベンゼンまたはアセトニトリルのような非プロトン性溶
媒中で、放射性ヨー化ナトリウムまたはヨー化カリウム
の存在下でトリフルオロ酢酸のような有機酸または塩酸
のような無機酸と処理される。

弐Ｂの化合物（式中、Ｒはｎ−ブチルのような１ないし
５の炭素原子のアルキル基で　Ｒ２，ＨｓおよびＲ４は
前に定義されている。）は、エタノールまたは希塩酸の
ようなプロトン性溶媒中で放射性ヨー素と処理される。

ヨー素はヨー化ナトリウムを過酸化水素またはクロラミ
ン−Ｔで酸化することにより、系内であるいは放射性−
塩化ヨー素を用いることにより作ることがで式Ｃの化合
物（式中、Ｒ２，Ｒ１およびＲ４は式■で定義されてい
る）は、高い温度でクロロホルムまたはジオキサンのよ
うな溶媒中で、放射性ヨー素で処理される。

次に実施例により、本発明の例証になる化合物およびこ
れらの製造のために案出された方法を詳細に述べる。

実施例　１ （＋ｚｓ工〕（旦フー亙−〔（１−エチル−２−ピロリ
ジニルンメチル〕−５−ヨード−２−メトキンベンズア
ミド。

（旦）−旦−〔１−エチル−２−ピロリジニル）メチル
〕−２−メトキシ−５−［５，３−（１，４−ブタンジ
イルフコトリアゼンベンズアミド（１，５ｔｔｇ、　４
．７　ｎ　ｍｏｌ）のベンゼン（９μｌ）の溶液が１．
８ｍ０Ｌ　Ｎａ”’工（０，５μｇ、　５２０　ｎｍｏ
ｌ）の義酸（１０ｕｌ）溶液と混合された。反応混合物
は２０℃で４０分間振とうされた。１Ｎの苛性ソーダ水
溶液（３００μｍ）が添加された。ベンゼンで抽出して
（２×１００μｍ）ヨー素置換ベンズアミドが得られた
。

一緒にした有機層を０．１　ＮＨ（！１　（２Ｘ１５０
μｍ）で抽出して（Ｌ４１ｍＯＬの純品が得られた。比
放射能は５６０　ＣＬ／ｍｍｏｌ　、放射化学的収率は
２２％であった。

実施例　２ 〔１２５工〕（シー旦−〔（１−エチル−２−ピロリジ
ニル））−５−ヨード−２−メトキンベンズアミ　ド。

（旦］−亙一〔（１エチル−２−ピロリジニル）メチル
〕−２−メトキンー５−トリー旦−ブチル錫ベンズアミ
ド（１５μｇ、２２ｎｍＯＩＪのジメチルエーテル（１
０μｍ）溶液が、０．００１Ｎの苛性ソーダ（２９μＬ
）中の１０．４ｍＣ１のＮａ　１２５工（３，２μｇ、
２２ｎｍｏｌ）と混合された。塩酸（０，１Ｎ、１０μ
Ｌ）が添加され、続いてナトリウム旦−クロロー４−メ
チルベンゼンスルホンアミド（１６μｇ、７０ｎｍＯ１
）の水溶液が添加された。

２０℃で１０分後、苛性ソーダ（２Ｎ、２０μＬ）が添
加された。エーテルで抽出（２Ｘ１５０μＬ）して乙２
ｍ０Ｌの所望のヨー化ベンズアミドが得られた。比放射
能はｓ　ｑ　ｏ　ａｔ／ｍｍｏ１．　　放射化学的収率
は７０チであった。

実施例　３ 〔１２５工］（８）−５−クロロ−旦−〔（１−エチｔ
ｂ−２−ピロリジニル）−／チル：）−５−ヨード−６
−メドキシナリテルアミド （Ｓ）−５−クロロ−旦−〔（１−エチル−２−ビロリ
ジニルフーメチル〕−６−メドキンナリチルアミド（ド
ウ　ボーリス、ティ８１等、。

ジャーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー　（ｄ
ｅ　Ｐａｕｌｉｓ、　Ｔ、、　ａｔ　ａＬ、　１．　Ｍ
ｅｄ、　Ｃ！ｈｅｍ、、　）第２８巻：１２６３−１２
６９区（１９１３５７（９，４μｇ。

３０μｍｏｌ）のエタノール（３０／ＪＬＪ溶液は、１
０ｍｃＬのＮａ”’Ｉ　（４５４ｇ　、　Ｓ　５０Ｃ１
／ｆｎｍｏ１．５０μｍｏｌＪの０．００１Ｎの苛性ソ
ーダ（６０μＬ）溶液と混合された。クロラミン−Ｔ　
（Ｉ　ＬＱｇ、　５０μｍｏｌＪの溶液が添加された。

混合物は６０℃で４５分間加熱された。０．１Ｎ塩化ア
ンモニウム（１００μＬ）を添加し、エーテル（２×１
５０ｍＬＪで抽出して７．６ｍＣ１の生成物が与えられ
た。−緒にした有機相を０．１Ｎの塩酸（３×１００μ
ｍ）で抽出して４．６ｍｃｉの純粋なヨー素ベンズアミ
ド（比放射能”　５５０　Ｃ１／ｍｍｏｌ　）が得られ
た。イソプロピルエーテル−メタノール−濃アンモニア
水（１６０：３９：１）を用いる薄層クロマトグラフィ
ー（８１０２、メルクＦ２５４）は標鵡試料と同一のＲ
ｆｏ、１６での比放射能を示した。（原料はＲｆＯ，２
６であった。）放射化学的収率は４６チであった。

実施例　４ 〔１２５工〕（Ｓ）−Σ−〔（１−エチル−２−ピロリ
ジニルＪメチル〕−３−ヨード−５，６−ジメトキンナ
リテルアミド。

（旦Ｊ−Ｎ−［：（１−エチル−２−ピロリジニル］メ
チル〕−ｓ、６−ジメトキンナリテルアミド（欧州特許
出願Ｅｐ１５６７７６号）（ｂ、８ｇｇ、２２ｎｍｏ１
）のエタノール（２０μＬ）溶液がＮａ１７ＳＩ　（３
，２ｊｉｇ、　、　　１２２ｎｍｏＩＪの６．１５ｍＣ
！ｉの０．００１Ｎ苛性ソーダ（２０μＬ）溶液に添加
された。クロラミン−Ｔ（１０μｇ、４４ｎｍ０１）の
水（７μｍ）溶液が２０℃で添加された。１５分後１Ｎ
の塩化アンモニウム（５０μＬ）と２μの塩化アンモニ
ウム（２０μＬ）が添加された。有機層を合わせてエー
テル（６×１５ａμＬ）で抽出し、次いで０．ＩＮの塩
酸（２Ｘ１０（ｌμｌ）で抽出して、純粋なヨードベン
ズアミド（比放射能２２０　ＣＬ／ｍｍｏｌおよび放射
化学的収率７２チ」が得られた。＃層りロマトグラフィ
ーは標準試料と同一のＲｆｏ、３６の比放射能を示した
。原料はＲｆＯ，４２であった。

実権例　５ 〔１２５工〕（旦）−社−Ｃ（１（４−フルオロベンジ
ル）−２−ビロリジニルフメチル〕−５−ヨード−２−
メトキシベンズアミド （旦）−旦−［（１−（４−フルオロペンジルツー２−
ピロリジニル］メチル〕−５−ヨード−２−メトキンベ
ンズアミド塩酸塩水和物（０，５２ｇ。

ｔ　Ｏｍｍｏｌ　）のトリエチルアミン（３０ｍ駒溶液
が酢酸パラジウム（Ｉｆ　）　（２０ｍｇ、　０．１０
　ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィンン
パラジウム（０）（６０ｍｇ、　０．０５　ｍｍｏｌ　
）およびビス（トリブチル錫）　（０，６１ｇ、１．０
５ｍｍ０ＩＪ　を用いて８５°Ｃで６時間処理された。

、ｒ過し、不溶物をトリエチルアミン（１０ｍＬ、ｌで
洗滌し、次いで溶媒を蒸発させて１．１ｇの黄色の油が
得られた。ヘキチンーイソプロビルエーテルー酢酸エテ
ル−エタノールを用いてシリカゲル上で分離して、対応
するトリブチル錫ベンズアミドを有する両分が油として
得られた。この油の２Ｎのエーテル溶液が調製された。

１　ｖＣＡのＮａ　＋２５工（比放射能２００　ＣＬ／
ｍｍｏ１．４５　ｎｍｏ１ンの０．１Ｎ塩酸（ｔ。

μＬ、１μｍｏｌＪ溶液が調製されて、このベンズアミ
ド溶液（２５μＬ、５０ｎｍｏｊ）に加えられた。

クロラミン−Ｔ　（１０μＬ、　１４９ｎｍｏｌＪの水
溶液が添加された。３０分後反応混合物は過剰の２Ｎの
苛性ソーダ（２０／ＪＬ、　４０　μｍｏｌＪで中和さ
れて、生成物はエーテル（５Ｘ１５０μＬＪで抽出され
たｅＴＬＣ！（薄層クロマトグラフィーｊは原料のヨー
ドベンズアミドと同一のＲｆ　Ｏ，５７の放射能を示し
た。

実施例６（中間体） （８３−（−３一致−〔−一エチルー２−ピロリジニル
）メチル’ｌ−５．６−ジメトキンー６−トリブチル錫
サリチルアミド （Ｓ）−（−ンー旦〔（１−エチル−２−ピロリジニル
）−メチルツー２−ブロモ−５，６−ジメトキンサリチ
ルアミド（英国特許第２１５３３５４号）　（０，４２
ｇ、　１．０　ｍｍｏｌ　）のトリエチルアミン（３０
ｍＬ、　　水素化カルシウムから新たに蒸留されたン溶
液に酢酸パラジウム（ＩＩＪ（２０ｍｇ。

０、１　ｍｍｏｌ）　、テトラキス（トリフェニルホス
フィンＪパラジウム（ＯＪ、　（６０ｍｇ、　（ＬＯ５
ｍｍｏｌ）およびビス（トリブチル錫）　０．８５　ｇ
　（１，４ｍｍｏｌ　）が窒素雰囲気下２５℃で添加さ
れた。この混合物は還流下（８５℃）に１６時間加熱さ
れた。溶剤が蒸発されて、残滓は溶出剤としてヘキナン
ー酢酸エチル（ｔａ：１）を用いてシリカゲル（メルク
、　０．０６５−０．２　Ｑ　ＯｍｍＪ上でカラムクＯ
？トゲラフイーで処理された。イソプロピルエーテル−
メタノール−濃アンモニア水（１６０：３９：ＩＪを用
いるＲｆｏ、５８のＴＩ、Ｃ−ヒの単一画分が集められ
て、溶剤は蒸発により除去された。

かくして０．３０ｇ（５０％）の油が得られた。低磁場
領域ノＮＭＲ：δ乙０８（Ｓ、ＩＨ）、５９３（Ｓ、３
Ｈｌおよび３．８４　ｐｐｍ　（Ｓ　、　３）１）　、
ブチルシグナル部分は０．８９　ｐｐｍに現われる。

同じ方法により、次の有機錫−ベンズアミドが、これら
の対応する臭化またはヨー化誘導体から製造された。

（ＳＪ−（−）−Ｎ［ニー−エチル２−ピロリジニル］
メチル］−２−メトキシ−５−トリブチル錫−ベンズア
ミン。

ＴＬＣ：　ＲｆＯ，５２（ｉ　−Ｐｒ２０−’ＭｅＯＨ
−ＮＨｓ、１６０：５９：ｊ）、ヨード誘導体（Ｒｆｏ
、１２Ｊから、ＮＭＲ：δ８．２６　ｐｐｍ　（ｄ、Ｊ
　＝Ｓ　Ｈｚ　　Ｃ（６）　　−Ｈ）。

（且ノー（−ヨード−〔（１−エチル−２−ピロリジニ
ル］メチル〕−６−メドキンー３−トリブチル錫ナリチ
ルアミド。

ＴＬＣ：　ＲｆＯ，４３（Ｌ　−Ｐｒ２０−ＭｏｏＨ−
ＮＨｓ。

１６０：３９：１）、臭化誘導体（ＲｆＯ，５５）から
、ＮＭＲ：　δ７．３３　ｐｐｍ　（ｄ　、　Ｊ　＝１
０．Ｈｚ　、　Ｃ（４）Ｈ）。

（旦ノー（＋］一致一（（１−（４−フルオロベンジル
）−２ピロリジニル）メチル）−２，５−メトキン−５
−トリブチル錫ベンズアミド。

ＴＬＣ：　ＲｆＯ，６１（１−Ｐｒ２０−　ＭｅＯＨ−
ＮＨｓ　。

１ｂｏ：３９：１）ヨー化誘導体（Ｒｆ　Ｏ，５８）か
ら、ＮＭＲδ８．３２　ｐｐｍ　（ｄ　、　Ｊ＝２．６
Ｈｚ　、　Ｃ（６）　−Ｈ）　。

（旦ノー（−２一致一〔（１−エチル−２ピロリジニル
ツメチル）−２，ｙｓ−ジフトキン−３トリブチル錫ベ
ンズアミド。

ＴＬＣ：　Ｒｆ　Ｏ，５６（Ｌ−Ｐｒ２０−ＭｅＯＨ−
ＮＨｓ　。

１６０：５９＝１）、ヨー化誘導体（Ｒｆ　Ｏ，５３）
から、ＮＭＲδ７．７７　（ｄ　、　Ｊ＝　１．２　Ｈ
ｚＪおよび７．１１　ｐｐｍ（ｄ、　　Ｃ（４］　−　
Ｈ）　。

実施例　７ スルピリド、神経抑制剤はＤ−２受容体を遮断するのに
高選択性を有する。参照、フックセ。

グー。９．．ニューロサイエンス、レター。

（Ｆｕｘｅ、　Ｋ、　ｅｔ　ｄｌ、、　Ｎｅｕｒｏｓｃ
ｉ、　Ｌｅｔｔ、）　６４巻１６３−１６８頁（ｔ９Ｂ
ｂ）。その放射性配位子〔３Ｈ〕スルピリドは、（１２
５１）（旦ノー旦−〔（１−エチル−２ピロリジニル）
メチル〕−５−ヨードー２−メトキンベンズアミドおよ
び〔１２５工〕（Ｓ）−（１７と受容体結合の効力検定
において比較された。

雄のスブラグードーレイ起源のラッ）（＋５Ｏ−２Ｏｆ
）が首を切って殺されて、これらの脳は速やかに取除か
れて氷上で切開された。線状体が切開されて、１２３ｍ
Ｍの塩化ナトリウム、５ｍＭの塩化カリウム、２ｍＭの
塩化カルシウムおよび１　ｍＭの塩化マグネシウム（ｐ
Ｈ７，４）を含む４０容景の氷冷されたトリス−塩酸（
５０ｍＭ　）中でプリンクマン　ポリトロンを用いて均
質１：された。この！ｌ！１１ｉ濁液は５ｏ、０００Ｉ
ｇで１０分間４℃で遠心分離されて、そのペレットは４
０容量の新鮮な緩衝液中でポリトロンを用いて再び懸濁
された。この！Ｍ！濁液は３７℃で１０分間保温されて
、再び３０，０００Ｉｇで１０分間（４℃）で遠心分離
されて、最終ベレットはポリトロンを用いて２００容量
の氷冷緩衝液中で再び懸濁された。効力検定管は５０μ
Ｍまたは２．９ｏＭ濃度での放射性配位子および９０μ
Ｌの線状体細胞調製物を含んでいた。非特異性結合は１
０μＭの（−）（１２５Ｉ）　（Ｓ）　−ＩＴの存在下
で測定された。管は３０分間３７℃で保温されて、ワッ
トマンＧＦ／Ｂｒ紙上に減圧下で注がれ２紙は３回４　
ｍＬの水冷緩衝液で洗浄された。１紙上に残存している
放射能は３５％の効率で運転されているクアン゛トム９
マルチチャンネルアナライザー上で液体ンンチレーンヨ
ンにより測定された。結果は第１表に示されている。

第１表 （ロ）−１１１６９１４６ （ｓ）　−＋ｒ　　　　　ｓ、ｏ　　　　　３．６スル
ピリド　　　　　　　　４５２８ （ａ）　　各化合物は０．２ｍＬの酢酸に溶解され、緩
衝液で希釈された。

（１））　　放射性配位子の濃度０．４６１Ｍａ非特異
性結合は１０μＭ（１）（Ｓ）−Ｈの存在下で測定され
た。

（Ｃ）　　放射性配位子の濃度２．９ｏＭｅ非特異性結
合は１０μＭのスルピリドの存在下で１ｌｌ１１定され
た。

（＋２５工）（シーＩ［のラットの線状体細胞への結合
は、Ｅ記の条件下では飽和性で、可逆的で、がっ立体特
異的であった。結合は３７℃で２０分間以内に平衡に達
し、少なくとも６０分間は安定であった。等温性飽和の
スカテヤード試験（Ｓｃａｔｃｈａｒｄ　ａｎａｌｙｓ
ｉｓ）により＋、ＯｎＭのＫｄおよび１６９　／ｆ　ｍ
ｏｌ／　ｍｇ蛋白質の最大数の結合部位を有する単一セ
ットの結合部位が示された。スルピリドは放射性配位子
を約４５　ｎＭのＩＣ５０と置換した。放射性配位子と
してＣ３Ｈ）　（８１−（−）−スルピリドを用いるこ
の置換実験において、二つの鏡像異性体（Ｒ）−ｎおよ
び（Ｓ）−Ｕは、それぞれ１４６ｎＭおよび工６ｎＭの
工Ｃ５ａ　ｌＦｉを有していた。

（凹）−スルピリドはＩＣ５０２８ｎＭであった。

【図面の簡単な説明】

第１図は、水射性ヨー化置換ベンズアミドの生体内の結
合を示すものである。 第１図において、縦軸は放射能の強度を示し、横軸は時
間を示す。 図面の浄８（内容に変更ない 第１図

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は＾１＾２＾３Ｉ、＾１＾２＾５Ｉ、＾
   １＾３＾１Ｉであり、Ｒ＾２は水素原子または水酸基で
   あり、Ｒ＾３は水素原子、ハロゲン原子、水酸基または
   メトキシ基であり、Ｒ＾４は炭素数１ないし４のアルキ
   ル基、炭素数２ないし４のアルケニル基、炭素数２ない
   し４のアルキニル基、炭素数３ないし７のシクロアルキ
   ル基、フェニル基、パラ位がハロゲン置換されたフェニ
   ル基である。）またはこれらの鏡像異性体で表わされる
   化合物。 ２、人の脳を放射線でイメージングする方法において、 （ａ）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１は＾１＾２＾３Ｉ、＾１＾２＾５Ｉ、＾１
   ＾３＾１ＩでありＲ＾２は水素原子または水酸基であり
   、Ｒ＾３は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、またはメ
   トキシ基、Ｒ＾４は炭素数１ないし４のアルキル基、炭
   素数２ないし４のアルケニル基、炭素数２ないし４のア
   ルキニル基、炭素数３ないし７のシクロアルキル基、フ
   ェニル基、パラ位がハロゲン置換されたフエニル基であ
   る。）、またはこれらの鏡像異性体の放射性ヨー素置換
   ベンズアミドを人体に系統的に適用すること、 （ｂ）該組成物により発せられたガンマ線を検出し、こ
   れからの画像を形成すること、の段階からなることを特
   徴とする方法。