JPH02286662A

JPH02286662A - ドーパミン受容体リガンド及び結像剤

Info

Publication number: JPH02286662A
Application number: JP2085070A
Authority: JP
Inventors: Hank F Kung; ハンク・エフ・クン
Original assignee: University of Pennsylvania Penn
Current assignee: University of Pennsylvania Penn
Priority date: 1989-04-03
Filing date: 1990-04-02
Publication date: 1990-11-26
Anticipated expiration: 2009-08-10
Also published as: KR930000148B1; EP0391554A1; JPH0660109B2; CA2011738A1; CA2011738C; KR900016139A; US5068326A; AU620704B2; AU5229190A; ATE157970T1; DE69031399D1; EP0391554B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、ドーパミンＤ１受容体に関して選択的である
ペンザゼビン誘導体、かかる化合物の製造方法、それら
を結像剤（ｉｍａｇｉｎｇ　ａｇｅｎｔ）として用いる
方法及びかかるり、受容体の製造において中間体として
有用な新規な化合物に関する。

［従来技術及び発明が解決しようとする課題］広範な種
々の神経病及び精神病の治療には、脳化学に影響を及ぼ
す薬剤及び物質の効果を監視し得ることが望まれている
。例えば、精神分裂症またはパーキンソン病の治療にお
いては、患者のドーパミン受容体を阻止するために投与
される薬剤の生化学的な作用を測定し得ることが極めて
望ましい。もし、少量過ぎる薬剤が投与されても所望の
阻止が生ぜず、また大量すぎる薬剤が投与されると重大
な副作用が生じる。

生体内で生存する脳を評価してそれによって脳化学に影
響を及ぼす薬剤及び物質の有効性を監視し得る新規かつ
有力な結像方法が近年開発された。例えば、陽電子射出
断層撮影法（ＰＥＴ）及び−光子射出断層撮影法（ＳＰ
ＥＣＴ）方法は、患者の前シナプス性のまたは後シナプ
ス性の神経受容体に結合するりガントを含む放射性トレ
ーサ物質を患者に投与することを含み、放射（主として
陽電子から放射されるガンマ線または放射性トレーサ物
質から放射される光子）が測定される。

これらの輻射は神経受容体の数及び阻止程度を示す。神
経受容体の数ならびに阻止程度は算術的モデルを用いて
計算され、個人内または個人間で比較して薬剤応答の程
度が決定される。更に患者の薬剤による治療は行なった
比較を基準にする。

一般に、ドーパミン受容体にはＤｌ及びＤ２受容体と称
する２種類が存在することが認められている。最近の報
告が示唆したところでは、これらの二種類の受容体が反
対の生化学的作用を示す。

すなわち、Ｄ１作用物質はアデニル酸シクラーゼ活性を
刺激するのに対し、Ｄ２作用物質は酵素活性を阻止する
。これらの種類の受容体は互いに影響し合い、しかも人
体生理学及び生化学上、別々の顕著な効果を示すことが
明らかである。患者におけるＤ１受容体を監視すること
はドーパミン発生系を評価しそして最終的に患者の管理
に役立てるために重要である。

化合物Ｒ−（＋）−８−クロロ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ３−ベンザ
ゼピン−７−オル（ＳＣＨ−２３３９０）は高い選択率
の中心拮抗物質である（０’ＢｏｙｌｅＫ、Ｍ、、Ｗａ
ｄｄｉｎｇｔｏｎ、Ｔ、Ｌ、、Ｅｕｒ、Ｊ、　Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ、、１９８５．１１５．２９１・Ｓｅｅｍａ
ｎ、Ｐ、、Ｎ１ｚｎｉｋ、Ｈ，Ｂ、、　Ａｔｏｌａｓ　
ｏｆＳｉｅｎｃｅ：Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　１６１
，１９８８　）　ｏ対応する臭素またはヨウ素化合物（
それぞれ、５ＫＦ−８３５６６及びＩＢＺＰ）もまた中
枢のＤｌ　ドーパミン受容体に関して高い特異性を有す
ることが示されている（Ｆｒ３　ｅｄｍａｎ、　Ａ、　
Ｍ、　、　Ｄｅｊｅｓｕｓ、　Ｏ，Ｔ、　、　Ｗｏｏｌ
ｖｅｒｔｏｎ、　Ｗ、　Ｌ、　。

Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、１９８５，１０８
，３２７；Ｍａｎｉｋ、Ｃ，Ｐ、、　Ｍｏ１ｉｎｏｆｆ
、　Ｐ、Ｂ、、ＭｃＧｏｎｉｇｌｅ、Ｐ、、Ｊ、Ｎｅｕ
ｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒＶｏｌ、５１．　Ｎｏ、２．　ｐ
、３９１．１９８８；　Ｋｕｎｇ、Ｈ，Ｆ、、ＢＢｌｌ
ｌｉｎ。

Ｊ、、Ｇｕｏ、Ｙ、−Ｚ、、Ｂｌａｕ、Ｍ、、Ａｃｋｅ
ｒｈａｌｔ、　Ｒ，Ａ、、Ｉｎｔｌ、Ｊ。

Ｎｕｃｌ、Ｍｅｄ、Ｂｉｏｌ、　１９８ｇ、１５．１８
７；　ＭｃＱｕａｄｅ、Ｒ，Ｄ、、Ｃｈｉｐｋｉｎ、Ｒ
，、Ａｍ１ａｉｋｙ、Ｎ、、　Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃ
ｅｓ、　Ｖｏｌ、４３．ｐｐ、１１５１−１１６０（１
９８８））。ラットの線状組織の調製体におけるこれら
の化合物の生体外の結合定数を第１表中に挙げる。

第」−人ペンザゼピンの化学構造及び生体外結合定数＋１６Ｂｒ
、陽電子放出放射性核種により標識した臭素化合物５Ｋ
Ｆ−８３５６６がアカゲザルにおけるＰＥＴ（陽電子放
出断層撮影法）結像に用いられており、それは基礎神経
節中において最も高い濃度を示し、高いＤ１受容体密度
を有する領域である尾状核の後面において一層選択的で
ある（ＦｒｉｅｄｍａｎＡ、Ｍ、、Ｄｅｊｅｓｕｓ、０
．Ｔ、、　Ｗｏｏｌｖｅｒｔｏｎ、　Ｗ、Ｌ、上記同様
）。最近のい（つかの報告は、ＰＥＴどの関係で［”　
Ｃ］　５ＣＨ−２３３９０はヒトの脳の基礎神経節領域
中で最も高濃度を示したことを示唆している（Ｆａｒｄ
ｅ、Ｌ、、Ｈａｌｌｄｉｎ、　Ｃ，，５ｔｏｎｅ−Ｅｌ
ａｎｄｅｒ、ＳＰｓ　ｃｈｏ　ｈａｒｍａｃｏｌ、、１
９８７．９２’、２７８ＭｃＱｕａｄｅ、Ｒ，Ｄｌ１Ｆｏｒｄ、Ｄ、Ｄｕｆｆｙ、Ｒ，Ａ、、Ｃｈｉｐｋｉｎ
、Ｒ，Ｄ、、Ｉｏｒｉｏ、Ｌ、Ｃ，。

Ｂａｒｎｅｔｔ、Ａ、、Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、
Ｖｏｌ、４３．ｐｐ、１８６１−１８６９（１９８ｇ）
）　　。

５ＰＥＣＴ用の特定のＣＮ５Ｄ、　　ドーパミン受容体
結像剤として、放射性ヨウ化したペンザゼピン誘導体［
１２Ｊ］Ｂ　Ｚ　Ｐが有力であることが報告された（　
Ｋｕｎｇ、　Ｈ，Ｆ、　、　ＢｉＢｌｌｌｉｎ、　Ｊ、
　、　Ｇｕｏ、　Ｙ、　−Ｚ、　、　Ｂｌａｕ、　Ｍ、
　、　Ａｃｋｅｒｈａｌｔ、　Ｒ，Ａ、　Ｉｄ、）。該
試薬は、静脈注射後、ラットの脳において良好な局部化
を示し、注射後２．１５．３０及び６０分で、それぞれ
２．７．１．２．０．８及び０．２６％投与量／器官の
吸収であった。ラットの脳中での［１２Ｊ］ＢＺＰの局
部分布は生体内オートラジオグラフィーにより測定して
、Ｄ、ドーパミン受容体を高濃度で有することが知られ
ている尾形果核、アキュムベン（ａｃｃｕｍｂｅｎｓ）
核及び点質の領域で高い吸収を示した。線条体／小脳の
吸収比は時間とともに上昇した。注射後３０秒及び２時
間では、比はそれぞれ１．１及び５．３であった。特異
性吸収域（生体内オートラジオグラフィーにより測定し
て）はＤｌ　ドーパミン受容体に富み、選択的なり１　
ドーパミン受容体拮抗体、５ＣＨ−２３３９０による前
処理により阻止することができる。

ＩＢＺＰは有力な結像剤として主に二つの不利益を蒙る
。第１の不利益は、ラットにおける［１２Ｊ］ＩＢＺＰ
の生体内の生物分布研究の観測に基き、該化合物の生体
内及び生体外の安定性に欠けることである。甲状腺の吸
収はより遅い時点で高（、生体内の脱ヨウ素による血液
循環における遊離ヨウ素の利用性を強く示唆している。

放射性活性なヨウ素は活性化位置、すなわち、ベンゼン
環の水酸基に対してオルト位にあるので脱ヨウ素が起こ
り得る。［１２’Ｉ］ＩＢＺＰの第２の欠点は、脳中で
保持時間が短いことである。通常の脳の５ＰＥＣＴ研究
において、データ取得に約３０〜６０分間かかる。５Ｐ
ＥＣＴ結像研究用に標的領域（この場合、基礎神経節）
での延長された保持時間を示す試薬が必要である。

化合物５ＣＨ−２３３９０は高い選択性のＤ拮抗体であ
るが、３■のような診断に好適な放躬性核種が存在しな
いため結像剤として使用されない。

従って、従来知られた種々の結像剤の不利益を解消する
改良されたＣＮ５Ｄ、　ドーパミン受容体が要求されて
いる。

［課題を解決するための手段］本光匪豊１試験の結果、式■の新規な化合物はＣＮ５ＤＩ受容体に
極めて選択性があり、従って、斯かる受容体を評価する
ための結像剤として有用性を有することを示した。

■ あるときＹはＨまたはＣＨ３であり、ＹがＨまたはＣＨ
３のときにＸはＣＰである。

Ｚは、Ｈａｌ　（ハロゲン）　、Ｃ＝ＣＨ−Ｈａｌ　、
　ＣＩ−Ｃ１ｏアルキレン−Ｈａｌ　、　ＣＩ−Ｃ１０
アルキレン−Ｃ−ＣＨ−Ｈａｌ、ＣＩ−Ｃｔｏアルキレ
ン−フェニル−Ｈａｌ　、または　Ｃ１−ＣＩ（＋アル
キレンーヘテロアリールーＨａｌであり、Ａは、Ｈ，Ｃ
Ｉ−Ｃ＠アルキル、ＣＩ−Ｃｓアルキレン−フェニル、
またはＣＩ−Ｃ，アルキレン−ヘテロアリールである）従って、本発明は、式Ｉの新規化合物、それらの製造方
法、ＣＮ５ＤＩ受容体評価用の結像剤としてそれらを用
いる方法に関する。本発明はさらに式■の新規化合物製
造用の中間体として有用な下記式Ｈの新規化合物に関す
る。

■ （式中、ＸはＯＨ，Ｃ１！またはＣＨｘであり、ＹはＨ
，ＣｆｉまたはＣＨ３であり、ただし、ＸがＣ９で（式
中、Ｑは、Ｈａｌ　、　ＳｎＢｕ３．５Ｌ（Ｒ）３また
はＨｇＲであり、Ｘ、Ｙ及びＡは上記定義の通りであり
、ＲはＣＩ−Ｃｓアルキルである）１蝋皇ｌ朋本発明の化合物は、本発明の好ましい化合物、すなわち
、後にＦＩＳＣＨと称する、（±）−８−クロロ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル５−　（４’−
［１２５Ｉ］ヨードフェニル）−１Ｈ−３−ベンザゼピ
ン−７−オルに関する図Ａ中に記載したのと同様の方法
により製造される。

■ 図Ａに示したように、４　ブロモーベンザゼピン（図中
３）を、Ｗｙｒｉｃｋ、　Ｓ、　Ｃ，、Ｍａｉｌｍａｎ
ｏＲ，Ｂ。

Ｊ、Ｌａｂｅｌ、Ｃｏｍ　ｄ、ａｎｄ　Ｒａｄｉｏ　ｈ
ａｒｍ、、１９８４，２２，１８９に記載された方法を
用いて、３−クロロ−４−メトキシフェネチルアミン（
図中１）から、製造し得、その文献を援用して本文の記
載の一部とする。４°ブロモーベンザゼビン（図中４）
はホルムアルデヒド及び儀酸で３をＮ−メチル化するこ
とにより製造し得る。−７８℃のｎ−プチルリヂウムで
４をリチェーション（Ｌｉｔｈｉａｔｉｏｎ）　Ｌ／て
４ブロモ基を置換し、ついで−トリ−ｎ−ブチルスズ塩
化物の付加により所望の−トリ−〇−ブチルスズ誘導体
（図中旦）を得る。最終生成物ヱは、旦をヨウ素（■２
）と接触させ、ついで水酸基を三臭化硼素または強酸の
ような適当な脱保護剤で脱保護して最終生成物７のＦ　
Ｉ　ＳＣＨを与えることにより製造し得る。略図Ａはト
リブチルスズ中間体旦の使用を例示しているが、式ＩＩ
の範囲内の他の中間体もまた用い得る。

本発明の放射性標識した化合物を、Ｆ　Ｉ　Ｓ　ＣＨの
放射性標識に関する略図Ｂに記載した方法と同様な方法
により製造し得る。

中間化合物５を、過酸化水素のような酸化剤を用いて求
電子放射性ヨウ化反応により例えば、キャリアのないレ
ベルの１１２５で標識化する。放射標識化した化合物６
をＨＰＬＣにより出発材料５から分離する。キャリアの
ない［”Ｊｌ旦を三臭化硼素によりオルト位で脱メチル
化しそして所望の最終生成物である［１２５■］　Ｆ　
Ｉ　Ｓ　ＣＨ７をまたＨ　ＰＬＣにより不純物から分離
する。＋２Ｊ同位体は実験室の試験に有用であるけれど
も、それらは一般に実際の診断目的には有用でない。な
ぜなら、半減期（６０日）が比較的長くしかも１２５■
のγ線数射（３０〜６５　Ｋｅｖ　）が比較的低いから
である。

同位体１２３■は１３時間の半減期及び１５９　Ｋｅｖ
のγ線エネルギーを有し、従って、診断目的に用いるべ
きリガンドの標識はこの同位体によりされることが期待
される。使用し得る他の同位体は２１１（半減期２時間
）を含む。

Ｆ　Ｉ　ＳＣＨの評価はそれがラットにおいて良好な脳
吸収を示すことを示唆する。注射後２分での高い初期吸
収（２，２７％投与量／器官）は該化合物が血液脳関門
を容易に通ること示す。

ラットに関する最大の脳吸収、すなわち１００％の最初
の通過抽出は、注射投与量の２．５〜４．０％である（
　Ｋｕｎｇ、　Ｈ，Ｆ、　Ｆｒｉｔｚｂｅｒｇ、　Ａ、
　、　ｅｄ、　、　Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎ　Ｒａｄｉｏ
　ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、（：ＲＣＰｒｅｓｓ
、Ｂｏｃａ　Ｒａｔｏｎ、　Ｆｌｏｒｉｄａ、１９８６
．Ｖｏｌ、１．ｐｐ、２１−４０．）　。その後の時点
で、脳吸収は減少する。注射後１時間で、［１２ＪＩＦ
　Ｉ　Ｓ　ＯＨの活性（放射能）のほとんどが脳から消
失した（０．５５％投与量／器官）。注射後１時間テ（
７）、脳保持は［１２５Ｉ］ＩＢＺＰ　（０，２６％投
与量／器官）のそれよりもずっと良好であった。

肺におけるＦＩＳＣＨの高い初期吸収もまた観測された
が、１５及び６０分後に急速に消失した。肝臓吸収は最
初の１時間に渡り高レベルに維持された。注射後１時間
での比較的低い甲状腺の吸収（０，０４％）は、［”６
Ｉ］　Ｆ　Ｉ　Ｓ　ＣＨの生体内の脱ヨウ素化がほとん
ど生じなかったことを示唆する。注射後１時間でＯ，１
％の吸収を示した［１２’Ｉ］　Ｉ　Ｂ　Ｚ　Ｐと比較
して、本発明の新規なヨウ化したり、試薬［１″ＪＩＦ
　Ｉ　Ｓ　ＣＨ（ヨウ素原子を４°位に含む）−層良好
な生体内安定性を示す。

脳局部的切除技術を用いて、Ｆ　Ｉ　ＳＣＨに関する線
柔体／小脳（ＳＴ／ＣＢ）比（標的／非標的）は時間と
ともに著しい増加を示し、２．１５及び６０分後に、そ
れぞれ、１．２４．１．８０及び２．４７であった。こ
れらのデータは生体内オートラジオグラフィーで得られ
た分布パターンと一致している。

［１２Ｊ］　Ｆ　Ｉ　Ｓ　ＣＨ及び［１２５ＩＩＴ　Ｉ
　ＳＣＨ（Ｆ　ｌ５ＣＨの３°−ヨード類似化合物）生
体外結合を決定する試験は、該化合物がラットの線条体
のホモシュネートへ高い親和性をもって結合することを
示す。第２図に示した飽和曲線はこのリガンドが好まし
く低い非特異的な結合（Ｋｄで約１５％）を有すること
を示す。［１２Ｊｌ　Ｆ　Ｉ　Ｓ　ＣＨ及び［＋２５■
］Ｔ　Ｉ　Ｓ　ＣＨ（ラセミ混合物）の特異的結合は、
飽和して、それぞれ、ｉ、−４３及び０゜３５ｎＭのＫ
ｄを示すことがわかった。これらの値は、同様の条件で
測定した［１２ＪＩＩ　ＢＺＰ　（Ｒ−（＋）　、放射
性型）に関する値と匹敵した。［＋２＠Ｉ］　Ｆ　ｌ［
Ｓ　ＣＨ及びＴｌ５ＣＨの結合に関する種々の化合物の
データの比較を第２及び３表中に示した。この結果は［
１２５Ｉ］　Ｆ　Ｉ　Ｓ　ＣＨ及びＴｌ５ＣＨが高い選
択率によりドーパミンＤ、受容体に特異的に結合するこ
とを示す。

第２表（±）ＦＩＳＨ１，７１±０．１７ＳＣＨ−２３３９００，３９±０．０４（±）ＩＢＺＰ
　　　　　　　　　　　　　１３．４０±０．５４（−
）−アポモルフイン（Ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）　　８
８８±　１１５ＷＢ４１０１＊＊　　　　　　　　　　
　　　　　　　１２７０±２０３ケタ士リン（ｋｅｔａ
ｎｓｅｒｉｎ）　　　　　　　　　　　　　　＞３００
０スビペリン　　　　　　　　　　＞３０００＊　０．
１５〜０．３ｎＭ［ｌ２ＳＩＩＦ　Ｉ　ＳＣＨを７〜１
１種の濃度における上記化合物及びラットの線条体から
の調製膜の存在下で培養した。各々の値は３〜５回の測
定の平均±ＳＥＭを示す。

＊＊ＷＢ４１０１は化合物２−（２，６−シメトキシフ
エノキシエチル）−アミノメチル−１，４−ベンゾジオ
キサンヒドロクロリドである。

第３表（Ｒ）−３ＣＨ−２３３９００，４１±０．０４（±）
−ＴＩＳＣＨ０，５５±０．０５（±）−ＦＩＳＣＨ２
，０７±０．３５（±）−Ｂｒ−ＴＩＳＣＨ２，８４±
０．２１スビベリン　　　　　　　　　４８８±５８ケ
タセリン（ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎ）　　　　　　　　　
　　　１８８１±２２５アポ干ルフイン（Ａｐｏｍｏｒ
ｐｈｉｎｅ）　　　　　　　　　　　＞２０００プロパ
ノロール　　　　　　　　＞３０００本発明の化合物は
Ｒ−またはＳ−のいずれかの異性体として存在すること
が出来る。知っておくべき重要なことは、上記のデータ
がＦＩＳＣＨのラセミ体混合物を用いて得られたことで
ある。異性体の光学的な分析はＲ十異性体が活性な異性
体でありＳ−が不活性な異性体であることを示している
。

上記の試験結果は、［Ｉ２１′Ｉ］　Ｆ　Ｉ　Ｓ　ＣＨ
が生体内及び生体外特性において［’　２Ｊ］　ＩＢＺ
Ｐのそれよりも優れていることを示しており、そして化
合物及び式Ｉに包含された構造的な関連化合物、特に分
割した活性Ｒ−（＋）−異性体の形態における化合物は
、適当に標識したときに、５ＰＥＣＴのような周知の方
法を用いて生存する大脳中のり、受容体を結像するに有
用な結像剤となる。それらのり、受容体能力により式１
の新規な化合物はまた未確認の治療価値も有する。

本発明の好ましい化合物は、（１１ＹがＨであり且つＸ
がｃｉであり、（２）ＡがＨであり、（３）ＨａｌがＩ
であり、（４）　Ｈａｌが１２３１．１２５ｉまたは＋
ｓ＋１でありそして（５）ＺがＨａｌであることを単独
または組み合わせた化合物である。本発明の領域に包含
される化合物の具体例を第３表中に掲げる。

第３表 ■ 　　−Ｂｒ４＝Ｉ４−ＣＨ＝ＣＨＩ４−（１：Ｈ２Ｉ４−ＣＨ２ＣＨ２Ｉ４−ａ＋２−ｐｈＩ４−ＣＨ２−Ｉ４°−（Ｃ１，２）　２ＣＨ＝ＣＨＩ３−ＣＨ＝ＣＨＩ３−ＣＨ２Ｉ３−ＣＨ２ＣＨ２Ｉ３−ＣＨ２−ＰｈＩ３−ＣＨ２−Ｉ３°−（ＣＨ２）　２ＣＨ＝ＣＨＩ −Ｉ −Ｉ −Ｉ？？第３表（続き） −Ｉ −Ｉ −Ｉ　−Ｂｒ４°−ＣＩ −Ｉ４−Ｃ１（＝ＣＨＩ４−ＣＨ２Ｉ４−ＣＨ２ＣＨ２Ｉ４−ＣＨ，−ＰｈＩ４−ＣＨ２−Ｉ４°−（ＣＨ２）　２ＣＨ＝ＣＨＩ３−ＣＨ＝ＣＨＩ３−ＣＨ２Ｉ３−ＣＨ２ＣＨ２Ｉ３−ＣＩ（２−ＰｈＩ３−ＣＨ７−■ ３°−（ＣＨ２）　２ＣＨ＝Ｃ：ＨＩ３−Ｉ −Ｉ −Ｉ −Ｉ −Ｉ −Ｉ［実施例］本発明の化合物の調製及び試験を以下の実施例で詳細に
説明するが、本発明はそれらに限定されない。すべての
実施例において、プロトンＮＭＲはパリアン（Ｖａｒｉ
ａｎ）　ＥＭ　３６０　Ａ分光光度計で記録した。化学
シフトを内部テトラメチルサリン標準からのｐｐｍダウ
ンフィールドで報告した。赤外吸収スペクトルはマツト
ランボラリス（ＭａｔｔｓｏｎＰｏｌａｒｉｓ　ＦＴ−
ＩＲ分光光度計で得られた。融点はメルトテンプ（Ｍｅ
ｌ、ｔｅｍｐ）装置により測定されて、未修正で報告し
た。元素分析はジョーシア州のノークロス在のアトラン
ティック・マイクロラプス・インコーポレーション社に
より行なわれ、理論値の０．４％以内であった。

°Ｃ未満の温度を維持しながら１５分間に渡って加えた
。１０分間放置した後、減圧中で揮発成分を除去して、
暗色の固形残渣を無水エタノール（１０ｍｌ）中で溶解
し、−１０°Ｃで結晶化させた。回収した沈殿を重曹（
４００ａｉり及びジクロロメタン（４００ａ９）の混合
物中で溶解した。有機層を分離して、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。それをロータ蒸発器で凝縮して、蒸留し
て（１１５〜ｂ透明なオイルをもたらす暗色オイルを得た。

ＩＲ（純粋）　：３６００−３３１０（ｂｒ、Ｎｌ２）
　、１６００．１５００．１２５０及び１０６１０６ＯＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ３）δ、６７．３６−６、７１　
（ｍ、　３Ｈ，ＡｒＨ）　。

３．８５（ｓ、３Ｈ１ＯＣＨｓ）、３．１５−２．４８
（ｍ、４Ｈ，（Ｃｔ（２）２）、１．１２（Ｓ、　２Ｈ
，Ｎｌ２）メトキシフェネチルアミン（３９，４ｇ、　
０．２６１モル）を水（３００ｍ）及び濃塩酸（２２ｙ
ｄ）中に溶解した。この溶液に、氷酢酸（３００ｆＲ１
）中塩素ガス（２０，３ｇ、　０．２８７モル）を、３
５化合物（１）（６，４０ｇ、０．０３４モル）及び４
−ブロモスチレンオキシド（６，９０ｇ、　０．０３４
モル）をアセトニトリル（５０ｍｇ）中に溶解して一晩
還流した。溶媒を減圧下で蒸発してゴム性の残渣をエー
テルとともに粉砕した。白色粉末を濾過し６．５ｇ（４
０％）を得た：ｍｐ８３〜８４℃、Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　　λ３４００　（ｂｒ、ＮＨ）、　
３１４０（ｂｒ、ＯＨ）。

１５００、１４００．１２５０．１０５０ｃｌ　’Ｉ　
ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊｓ）δ、ｄ　７．６０−６．７０（
ｍ、７Ｈ，ＡｒＨ）。

４、８０−４．４８　（ｍ、　１Ｈ，ＣＩ）、３．８５
（ｓ、３Ｈ，０ＣＨ３）、３．　Ｄｏ−２，４０（ｍ、
６Ｈ，（ＣＨ２）３）、２．５５（Ｓ、　１Ｈ，ＮＨ）
ヒドロキシルアミン（３）　　（７，４ｇ、０．０１９
モル）を撹拌しながら、１２℃未満の温度に維持して、
濃硫酸（６０ｍ）中に分割して加えた。次いで、反応混
合物を８℃にて３０分間、次いで室温にて９０分間撹拌
した。混合物を氷（５００ｇ）中に注ぎ、温度を３０℃
未満に維持しつつ、濃水酸化アンモニウム（１００ｄ）
を加えた後、固体水酸化ナトリウム（４０ｇ）を加えた
。沈殿物をジクロロメタン中に抽出して、有機層を無水
硫酸ナトリウムにより乾燥して、減圧下で蒸発して６．
５ｇ（９３％）の明黄色の固形物をもたらした。それを
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨｔＣｊｚ
　　：　ＭｅＯＨ：ＮＨ４０Ｈ＝９５：５：ｌ）により
精製して以下の特性を有する５、９ｇ（８４％）のベン
ザゼビン（３）を得た。

ｍｐ１３９〜１４０℃（ｌｉｔ　１３６〜１３７℃）Ｆ
　Ｔ　　Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　　λ３４３０　（ｂｒ、Ｎ
Ｈ）、　１５００．１４ｇ０゜１４００、１０５１０５
Ｏ’ ’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ　、　）δ、ｄ　７．６５−７
．３１及び７．１０−６．８９（ＡＡ’ＢＢ’、４ｔ（
、ＡｒＨ’）、７．１３（ｓ、１１１．ＡｒＨ＃６）。

６、５０　（ｓ、　１Ｈ，ＡｒＨ＃９）　。

４、２９−４．０５　（ｍ、　１Ｈ，ＣＨ）、３、７２
　（ｓ、　３Ｈ５ＯＣＨ３）、３．４５−２．５３　　
（ｍ、６８．　（ＣＨｉ）−）。

１、９２　（Ｓ、　１Ｈ，ＮＨ）ベンザゼビン（３）　　（７，２０ｇ　、　１９．６ミ
リモル）の儀酸（２，３ｇ）溶液に３７％ベンズアルデ
ヒド（１，８ｇ）を加えた。混合物を９０−１００℃に
て４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、４
Ｎの塩酸溶液（５，１６ｄ）を加えた。

混合物を凝縮して減圧下で乾燥した。残渣を水に溶解し
、次いで２５％の水酸化ナトリウムにて塩基性にした。

混合物をジクロロメタンで３回抽出した。組み合わせた
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発し
て固形物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル、Ｃ１，（Ｊ。

：　ＭｅＯＨ：ＮＨ４０Ｈ＝９５：５：１）により精製
して以下の特性を有するペンザゼピン（４）６．０ｇ　
（８０％）を得た。

ｍ　ｐ　１　１６〜１１８℃ Ｆ　Ｔ　−Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　　ん１５００．１３８０
．１２７０及び１０６０ｃ＋ｎ−’’　ＨＮＭＲ（ＣＤ
ＣＬ）δ、ｄ　７．６５−７．３５及び７．２１６．９
０（ＡＡ’ＢＢ’、４Ｈ，ＡｒＨ’）　　、７、１３　
（ｓ、　１Ｈ，ＡｒＨ＃６）　。

６．３８（ｓ、１Ｈ，ＡｒＨ＃９）。

４．４０−４．１０（ｍ、　１Ｈ，ＣＨ）。

３、７０　（ｓ、　３Ｈ１ＯＣＨ３）、３．１（ｈ２．
４５　　（ｍ、６８．　（（：Ｈｉ）ｉ）。

２．３７（Ｓ、３Ｈ，ＮＣＨ３）分析計算値　Ｃ＋ｓＨ＋ｅＢｒＣｊＮＯ：Ｃ，Ｈ，Ｎ乾
燥ＴＨＦ　（５０ｍｌ）中のｎ−メチルベンザゼビン（
４）（２，０ｇ、５．２ミリモル）を無水アセトン洛中
で一７８℃に冷却した。この溶液に、撹拌しなからｎ−
ブチルリチウム（４，０ｔｄ、６．４ミリモル）を加え
た。反応溶液はすぐに暗赤色に変化した。−トリ−ｎ−
ブチルスズ塩化物（１，５ｍｌ）を赤色の溶液中に加え
た。−７８°Ｃにて５分間撹拌した後、反応溶液を塩化
アンモニウム溶液（３ｍｌ、飽和）で急冷した。混合物
を室温まで暖めてＴＨＦを減圧下で蒸発させた。残渣を
ジククロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を蒸発した後、カラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｊｚ　：　ＭｅＯＨ：Ｎ
Ｈ４０Ｈ＝９５：５・ｌ）により分離して以下の特性を
有する所望の製品（５）１．８ｇ　（５８％）を得た。

ＦＴ−ＩＲ（純粋）尤２９６０−２８００　（ｎ−ブチ
ル基の強く且つ広いバンド）　、１６００，１５００゜
１４０５．１２７０及び１１００ｃｍＨＮＭＲ（ＣＤＣＰ、）δ、ｄ　７．６５−７．３８及
び７．２５−７．０３（ＡＡ’ＢＢ’、４Ｈ，ＡｒＨ’
）、７．１３（ｓ、１ＨｌＡｒＨ＃６）。

６．３０（ｓ、１Ｈ，ＡｒＨ＃９）。

４、５４−４．１７　（ｍ、　１Ｈ，ＣＨ）３、６０　
（ｓ、　３Ｈ１ＯＣｌ３）、分析計算値３、１０−２．５９　　（ｍ、　６Ｈ，（ＣＨ３）３）
。

２、４０　（Ｓ、　３Ｈ，ＮＣＨ３）１．７０−０．６５　　（ｍ、２７１（，５ｎ（Ｃ４Ｈ
９）３）Ｃ３ｏＨ４６ＣｊＮＯ３ｎ　　＝ＣＨＮヨウ素
０．１　Ｍのクロロホルム溶液を、ヨウ素の色が持続さ
れるまで、室温のペンザゼピンの−トリ−ｎブチルスズ
誘導体（５）（５００ｍｇ、０．８５ミリモル）のクロ
ロホルム溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。

ついでフッ化カリウムのメタノール溶液（ＬＭ、１ｍｌ
及び１ミリモル）及び５％の重亜硫酸ナトリウム水溶液
（１ｍｌ）をそれぞれ加えた。５分間撹拌した後、水（
２ｍｌ）を加えた。有機層を分離して、水層をクロロホ
ルムで２回抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発し、カラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ□Ｃｅ２：　Ｍｅ
ＯＨ：ＮＨＪＨ＝９５：５：１）により精製して以下の
特性を有する生成物（６）を生じる黄色固形物を得た。

ｍｐ：１３０−１３２℃ ＦＴ　−Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ　）λ１５００．１４６０．１
４００．１２６０及び１１００ｃｍ−’ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ、）δ、ｄ　７．８５−７．４８及
び７．１０−６．７５（ＡＡ’ＢＢ’、４Ｈ，ＡｒＨ’
）。

７．１３（ｓ、１Ｈ，ＡｒＨ＃６）。

６．３５（ｓ　１Ｈ，ＡｒＨ＃９）。

４．４１−４．０１（ｍ、１Ｈ，（：Ｈ）。

３．７０（ｓ、３Ｈ１ＯＣＨ３）。

３、１５−２．５０　（ｍ、　６Ｈ，（ＣＨ２）　ｓ）
。

２．３８（Ｓ、３Ｈ，ＮＣＨｓ）。

分析計算値　Ｃ１８旧。ＣｊＮＯ＋　Ｃ，Ｈ，Ｎリモル
）の無水ジクロロメタン溶液をドライアイス−イソプロ
パツール洛中で冷却した。この撹拌した溶液にＢＢｒ３
溶液（１６ｍｌ、１６ミリモル）を滴下して加えた。次
いで、反応混合物の温度を室温にして、撹拌を２時間続
けた。反応混合物を幾分濃縮して水浴中で冷却した。メ
タノールを混合物に添加して室温で数時間撹拌した。減
圧下でメタノールを蒸発した後、残渣を水と一緒に撹拌
した。混合物を、１０％水酸化ナトリウムにより強塩基
性にし、沈殿を？濾過した。炉液のｐＨを希釈ＨＣｊに
より７〜８に調節した。濁った混合物を酢酸エチルで数
回抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム
により乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発して以下の特性を
有する生成物１１０ｍｇ（３３％）を得た。

ｍｐ：２１６−２１８℃ ＦＴ　−Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ　）λ３４５０　（ｂｒ、　Ｏ
Ｈ）　、　１５００．１４６０゜１４００、１１００．
１０６０及び１０００ｃｍ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣゑ、　＋
　ＤＭＳＯ（ｄ６））　　δ、ｄ　７．８０−７．５２
及びヨードベンザゼピン（６）　　（３４’２ｍｇ、　
０．８０ミ７、１０−６．８５　　（ＡＡ’ＢＢ’、４
Ｈ，ＡｒＨ’）、７、１０　（ｓ、　１Ｈ，ＡｒＨ＄６
）　。

６．３２（ｓ、１Ｈ，ＡｒＨ’　　＃９）。

４．３１−３．９２１８（ｍ、１Ｈ，ＣＨ）、３．１０
−２．６５　　（ｍ、６Ｈ，（ＣＨ２）３）。

２．３５（Ｓ、３Ｈ，ＮＣＨａ）。

分析計算値　Ｃ，、Ｈ，、ＣｊＮＯ：　Ｃ，Ｈ，Ｎ実１
１肌旦放射性識別過酸化水素水（１０μｊ、３０％ｗ／ｖ）を、１０μｉ
の化合物（５）（１ｍｇ／　ａｅ）　、１００ｕｊの５
０　％　ＥｔＯＨ／　Ｈ２Ｏ，１０μ！＋７）ＩＮ塩酸
及び５μ２のヨウ化［１２８■］ナトリウム（２〜３　
ｍＣｉ、キャリアなし、Ｓｐ、Ａｃｔ、２．２００　Ｃ
ｉ／ｍｍｏｌ）の混合物の入った密封できるバイアル中
に加えた。反応を２３℃で２時間進行させた後、重亜硫
酸ナトリウム（１００ｍｇ／ａｊ）の０．５−を添加し
て終了させた。反応混合物に１００　ｍｇのＮａＨＣＯ
３を添加して塩基性にして、酢酸エチルで抽出した（３
　Ｘ　１　ｒｄ）。組み合わせた有機層を無水硫酸ナト
リウムカラム（０，２ｃｍＸ　５　ｃｍ）を通過させ、
窒素流により蒸発して乾燥した。残渣な１００％のエタ
ノール（５０〜１００μぶ）中で溶解して、所望の生成
物ヨード［＋２８ｚｌベンザゼビン（６）を、未反応化
合物（５）及び少量の未知の放射性活性不純物から、逆
層カラム（ＰＲＰ−１、ハミルトン社（Ｈａｍｉｌｔｏ
ｎＩｎｃ、））及び９０％アセトニトリル／１０％ｐＨ
７０緩衝液（５ミリモル、３．３−ジメチルグルタル酸
）の等張溶媒を用いてＨＰ’Ｌ　Ｃにより分離した。適
当な留分を捕集し、凝縮し、そして酢酸エチルにより再
抽出した（ＩＸ３ｔｄ）。キャリアーが添加されていな
い生成物を含有する溶液を濃縮して乾燥せしめそして１
００％のエタノールに再溶解させた（純度９９％、全収
率７５％）。

アルゴン雰囲気下で［＋２’Ｉ］　（６）の無水ＣＨ，
Ｃｊ２溶液にＢＢｒａ　　（４０μｊ　、　ＣＨ２Ｃｊ
□中ＩＭ）を添加した。反応を２３℃にて１時間後に終
了させた。混合物を濃縮乾燥し、残渣を１００％のエタ
ノール（１００μβ）に溶解した。所望の生成物［１２
５ＩＩＦ　Ｉ　Ｓ　ＣＨヲ、再びアセトニトリル８０％
／緩衝液２０％を用いる以外は上記と同じＨＰＬＣシス
テムにより少量の未知の放射性不純物がら分離した。適
当な留分を捕取し、濃縮し、酢酸エチルにより再抽出し
た（ＩＸ３ｆｄ）。キャリアーの添加されていない生成
物を含む溶液を濃縮乾燥して１００％のエタノールに再
溶解した（純度９９％、全収率７５％）。塩で希釈した
後、この試薬を生体内及び生体外研究に用いた。

以下の技術は本文中に報告した生体内及び生体外の研究
で用いた。

ラットにお　る餌及び水を自由に取得させた雄スプラグ・ドーリ一種（
Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙ）ラット（２２５−３０
０ｇ）を、［”Ｊ］　Ｆ　Ｉ　Ｓ　ＣＨの生物分布試験
に用いた。ハロタン麻酔の下に、［１２’ＩＩＦ　Ｉ　
Ｓ　ＣＨを含有する生理食塩水０．２−を大腿静脈に直
接注射し、かつラットを種々の注射後の時点でハロタン
の麻酔の下で心臓の切除により殺した。関心のある器官
を取り出して秤量し、ベックマンγ線自動計測器（モデ
ル４０００）を用いて放射能を計測した。１器官当たり
の投与量％は、適当に希釈された注射物質の量の対する
組織の計数を比較して計算した。

血液及び筋肉の全活性を、それらがそれぞれ全体重の７
％及び４０％であると仮定して計算した。

ラットにおける局部的脳分布は、［”’Ｉ］Ｆ　Ｉ　Ｓ
ＣＨの静脈注射後に得られた。種々の脳領域（皮質、線
条体、海馬隆起及び小脳）から試料を削除し、秤量し、
そしてサンプルを計測することにより、各試、料の投与
量％／ｇは初期希釈投与量の計数と比較して計算した。

各領域の吸収比を各領域の投与量％／ｇを小脳のそれで
割ることにより得られた。

組１じとＩｌ雄スプラグドーリ一種ラット（２００〜２５０ｇ）を断
頭し、かつ脳を除去し、水中に入れた。

線条体組織を切除し、貯蔵し、かっ１００容量（ｗ　／
　ｖ　）の氷冷されたトリス−ＨＣｌ緩衝液（５０ｎＭ
％ｐ　Ｈ７，４）でホモゲナイズした。ホモゲナイズ物
を２０．　ＯＯＯＸ　ｇにて２０分間にわたり遠心分離
した。得られたペレットを同じ緩衝液にて再びホモゲナ
イズし、再び遠心分離した。

最終ペレットを、次のものを含有する分析用緩衝液に再
懸濁させた：５０ｍＭｈリス緩衝液（ｐＨ７，４）、１２０ｍＭＮａ
Ｃ１，５０ｍＭ　　ＫＣＩ、２ｍＭＣａ　Ｃｌ　２及び
１　ｍ　Ｍ　　Ｍ　ｇ　Ｃ１Ｋ。

結合分析４０〜６０μｇの蛋白を含有する５０μρの組織調製物
を適当量の［１２５Ｉ］　ＦＩＳＣＨリガンド及び競合
体と共に０．２　ｍ　Ｉ２．の全容積の分析緩衝液中で
培養して結合分析を行なった。３７°Ｃ（撹拌下）にて
２０分間培養した後、これら試料を迅速にセル・ハーベ
スタ（ブランデルＭ−２４Ｒ型）にて減圧下でワットマ
ンＧＦ／Ｂガラス繊維フィルタを通して濾過した。この
フィルタは予め０．２％のプロタミン硫酸塩で予備処理
すると共に３Ｘ５ｍｊ２の冷（４℃）５０ｍＭトリス塩
酸緩衝液（ｐＨ７，４）で洗浄した。非特異的結合が１
０μＭの５ＣＨ−２３３９０の存在下で得られた。

これらフィルタをγ線カウンタ（ベックマン５５００型
）にて７０％の効率で計数した。

データ分析スキャッチャード及び競争試験の両方を反復性非線形最
小二乗曲線適合プログラム°’ＬＩＧＡＮＤ　”を用い
て分析した。

【図面の簡単な説明】

第１図はＭ２６ＩＩ　ＦＩＳＣＨの局部的小脳吸収の比
（％投与量／ｇ基準）を示す棒グラフである（ＣＸ：皮
質、ＳＴ：線条体、ＣＢ：小脳、ＨＰ：海馬状隆起）。Ｓ　Ｔ／ＣＢ比だけが時間とともに顕著な上昇を示し、
それは試薬が標的組織中に集中しており、Ｄ、ドーパミ
ン受容体の濃度が高いことを示唆している。第２図は、ラットの線状体中の［＋２６　Ｉ　］　Ｆ　
ｌ５ＣＨの飽和結合曲線であり、放射性標識された［１
２５Ｉ］　ＦＩＳＣＨがラットの線条体ホモゲネートに
対して高い親和性をもって結合していることを示す。さ
らにこの曲線から、このリガンドが低い非特異性結合で
あることを立証しているがわかる。０口（田・ｄり）　　８ｑ半手続補正書別　　紙平成２年６月１４日

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＸはＯＨ、ＣｌまたはＣＨ＿３であり、ＹはＨ
、ＣｌまたはＣＨ＿３であり、ただし、ＸがＣｌである
ときＹはＨまたはＣＨ＿３であり、ＹがＨまたはＣＨ＿
３のときにＸはＣｌであり、Ｚは、Ｈａｌ（ハロゲン）、Ｃ＝ＣＨ−Ｈａｌ、Ｃ＿１
−Ｃ＿１＿０アルキレン−Ｈａｌ、Ｃ＿１−Ｃ＿１＿０
アルキレン−Ｃ＝ＣＨ−Ｈａｌ、Ｃ＿１−＿１＿０アル
キレン−フェニル−ＨａｌまたはＣ＿１−Ｃ＿１＿０ア
ルキレン−ヘテロアリール−Ｈａｌであり、Ａは、Ｈ、Ｃ＿１−Ｃ＿５アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿５ア
ルキレン−フェニル、またはＣ＿１−Ｃ＿５アルキレン
−ヘテロアリールである］の化合物。
（２）ＹがＨであり且つＸがＣｌである請求項１の化合
物。
（３）ＡがＨである請求項１の化合物。
（４）ＨａｌがＩである請求項１の化合物。
（５）Ｈａｌが＾１＾２＾３Ｉである請求項４の化合物
。
（６）Ｈａｌが＾１＾２＾５Ｉである請求項４の化合物
。
（７）Ｈａｌが＾１＾３＾１Ｉである請求項４の化合物
。
（８）ＺがＨａｌである請求項１の化合物。
（９）ＹがＨであり、ＸがＣｌであり且つＡがＨである
請求項１の化合物。
（１０）ＺがＨａｌである請求項９の化合物。
（１１）（±）−８−クロロ−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−３−メチル−５−（４’−［＾１＾２＾５Ｉ］
ヨードフェニル）−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−オル
である請求項１０の化合物。
（１２）（±）−８−クロロ−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−３−メチル−５−（３’−［＾１＾２＾５Ｉ］
ヨードフェニル）−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−オル
である請求項１０の化合物。
（１３）Ｒ＋異性体に分割された請求項１の化合物。
（１４）Ｒ＋異性体に分割された請求項１１の化合物。
（１５）Ｒ＋異性体に分割された請求項１２の化合物。
（１６）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＸはＯＨ、ＣｌまたはＣＨ＿３であり、ＹはＨ
、ＣｌまたはＣＨ＿３であり、ただし、ＸがＣｌである
ときＹはＨまたはＣＨ＿３であり、ＹがＨまたはＣＨ＿
３のときにＸはＣｌであり、Ａは、Ｈ、Ｃ＿１−Ｃ＿５アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿５ア
ルキレン−フェニル、またはＣ＿１−Ｃ＿５アルキレン
−ヘテロアリールであり、Ｑは、Ｈａｌ、ＳｎＢｕ＿３、Ｓｉ（Ｒ）＿３またはＨ
ｇＲであり、ＲはＣ＿１−Ｃ＿５アルキルである］の化合物。
（１７）ＹがＨであり且つＸがＣｌである請求項１６の
化合物。
（１８）ＡがＨである請求項１６の化合物。
（１９）ＨａｌがＩである請求項１６の化合物。
（２０）Ｈａｌが＾１＾２＾３Ｉである請求項１６の化
合物。
（２１）Ｈａｌが＾１＾２＾５Ｉである請求項１６の化
合物。
（２２）Ｈａｌが＾１＾３＾１Ｉである請求項１６の化
合物。
（２３）ＹがＨであり、ＸがＣｌであり且つＡがＨであ
る請求項１６の化合物。
（２４）Ｈａｌが＾１＾２＾３Ｉである請求項２３の化
合物。
（２５）Ｈａｌが＾１＾２＾５Ｉである請求項２３の化
合物。
（２６）Ｈａｌが＾１＾３＾１Ｉである請求項２３の化
合物。
（２７）ＱがＳｎＢｕ＿３である請求項１６の化合物。
（２８）ＱがＳｎＢｕ＿３である請求項１９の化合物。
（２９）７−クロロ−８−メトキシ−１−（４’−トリ
−ｎ−ブチルチンフェニル）−３−メチル−２，３，４
，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピンである請
求項１６の化合物。
（３０）７−クロロ−８−メトキシ−１−（３’−トリ
−ｎ−ブチルチンフェニル）−３−メチル−２，３，４
，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピンである請
求項１６の化合物。
（３１）７−クロロ−８−メトキシ−１−（４’−ヨー
ドフェニル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピンである請求項１６の化合
物。
（３２）７−クロロ−８−メトキシ−１−（３’−ヨー
ドフェニル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピンである請求項１６の化合
物。
（３３）ＱがＨａｌである請求項１６の化合物の製造方
法であって、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｑは、ＳｎＢｕ＿３、Ｓｉ（Ｒ）＿３またはＨ
ｇＲであり、ＲはＣ＿１−Ｃ＿５アルキルであり、Ｘ、
Ｙ及びＡは請求項１中の定義の通りである）の化合物をハロゲン化することを含む上記方法。
（３４）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＱはＨａｌであり、Ｘ、Ｙ及びＡは請求項１中
で定義した通りである）の化合物を、水酸基を脱保護するのに有効な条件下、三
臭化硼素と接触させる請求項１の化合物の製造方法。
（３５）（ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｑは、ＳｎＢｕ＿３、Ｓｉ（Ｒ）＿３またはＨ
ｇＲであり、ＲはＣ＿１−Ｃ＿５アルキルであり、Ｘ、
Ｙ及びＡは請求項１中の定義の通りである）の化合物をハロンゲン化して、（ｂ）工程（ａ）の生成物を、水酸基を脱保護するのに
有効な条件下、三臭化硼素と接触させることを含む請求
項１の製造方法。
（３６）Ｈａｌが放射性同位体である請求項１の化合物
を含むドーパミン受容体結像剤。
（３７）有効量の請求項３６のドーパミン受容体結像剤
を患者に投与して、そこからγ線または光子放射を測定
することを含む患者におけるドーパミンＤ、受容体を結
像する方法。