JPH01230596A - α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明ハ、α−Ｌ−アスパルデルーＬ−フェニルアラニ
ンメチルエステルの製造中間体となるα−Ｌ−アスノ９
ルチルーＬ−７エニルアラニンノメチルエステルの製造
法及び該ゾメデルエステルかラノα−Ｌ−７スパルチル
ーＬ−フェニルアラニンメチルエステルの製造法に関す
る。

（従来技術と課題） α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエ
ステル（以下α−＾ＰＭと略記する。）は、嵐質で低カ
ロリーの新甘味剤として需要の大きな物質である。

α−ＡＰＭの製造法としてすてに攬々の製造法が開示さ
れている。

例えば、Ｎ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ−フ
ェニルアラニンメチルエステルを縮合させてから常法に
よりＮ−保護基を脱離させる方法（米国特許第３，７８
６，０３９号）、Ｌ−アスノ４ラギン酸無水物の強酸付
加塩とＬ−フェニルアラニンメチルエステルを直接縮合
させる方法（特公昭４９−１４２１７号）、Ｎ−保護−
Ｌ−アスパラギン酸とＬ−７工ニルアラニンメチルエス
テルｔｍ素ｃｖ存在下に縮合させてから常法によ＃）Ｎ
−保護基を脱離する方法（特公昭５５−１３５５９５号
）などが知られている。

しかし、α−ＡＰＭは物性的特徴から容易に３−ペンツ
ルー６−カシメキシメチル−２，５−ジケトピベラノン
又は、アルコールを含む系では１部そのアルキルエステ
ル（以下ＤＫＰ又はＤＫＰ誘導体と略記する）に変化し
やすく、α−ＡＰＭの工業的製造においてこの副生は多
い。このため、いずれのα−ＡＰＭ製造法においても共
通する問題となりている。

一方、ＤＫＰ又はＤＫＰ　Ｈ導体をメタノールと水とか
らなる混合溶媒中にて強酸と接触させアミド結合を開裂
させα−ＡＰＭを取得する方法（特開昭６０−１７４７
９９号、特開昭６１−２２５１９６号）が知られている
。しかしながらこの方法は、水が大量に含まれてお９強
酸で反応させるため、ＤＫＰの２つのイグテド結合の両
方が開裂し、アスパラギン酸とフェニルアラニンが副生
じ、さらにＤＫＰの２つの−２ｆテド結合の一方を開裂
させる場合でも選択性に乏しく所望としないフェニール
アラニールアスパラギン酸又はそのメチルエステルの副
生が多い。

（課題を解決するための手段） 本発明者らは、上述の諸問題に対して鋭意検討をした結
果、ＤＫＰ又はＤＫＰメチルエステルをメタノール溶媒
中水が含有せずとも強酸と接触せしめると予想に反し、
ペプデド結合の開裂がおこシ、その開裂は片方のみでし
かもアスパルチル側のアミド結合が優先して開裂するた
め高収率でα−アスパルチル−フェニルアラニンジメチ
ルエステル（α−アスノ臂シルチル−フェニルアラニン
アスパラギン酸及びフェニールアラニンのカルメキシル
残基がメチルエステル化したもの、以下α−ＡＰＭ２と
記す。）として生成すること、更には、この反応系で得
たα−ＡＰＭ２は、きわめて安定であシ、連続的にＨＣ
Ａとメタノールを含む水性溶媒と接触反応させることに
よシ、工業的にきわめて有利に目的化合物であるα−Ａ
ＰＭ　（ＨＣｔ）に導びくことかできることを見出し本
発明を完成するに至った。

すなわち、本発明によればＤＫＰ又はＤＫＰエステルの
ベグテド結合の片方の開裂で反応が止ｔ＃）、しかも本
発明で示すα−ＡＰＭ２が再度ジケトピイラソン化、ケ
ン化等容易に起る化合物として知られているが本発明の
条件下ではきわめて安定であシ、本発明の工業的価値は
高い。

本発明の方法によって得たα−ＡＰＭ２は、公知の方法
によって容易にα−ＡＰＭに誘導でき、特に、特開昭５
９−１２９２５８号に開示されたＨＣｔ及びメタノール
を含む水溶液中に存在させておけば安定的かつ高収率で
α−ＡＰＭ塩酸塩（以下、α−ＡＰＭ−ＨＣＡと略記す
る）に誘導される。

次Ｋ　ＤＫＰ又はＤＫＰメチルエステルからα−ＡＰＭ
２への生成条件について記す。

本発明に使用する原料は、α−ＡＰＭ製造工程で副生じ
たＤＫＰ及びＤＫＰメチルエステルを単離して使用する
か、又は工程液中水及び有機溶媒等の溶液中に溶解また
は懸濁している時は、濃縮しメタノール溶媒に置換して
用いることができる。また別の方法で合成し７’＠　Ｄ
ＫＰ及びＤＫＰメチルエステルを使用してもよく、本原
料以外にα−ＡＰＭ、又はその関連紡導体が含まれてい
ても特に支障はない。

溶媒は、メタノールであシ、実質的に水を含まない。（
水が存在する場合、可及的に少ないことが好ましく、通
常メタノール溶媒に対して３０重量％以下、好ましくは
２０重量％以下が良く、さらに好ましくは１５重量％以
下が良い。）メタノール以外のアルコール、例えばエタ
ノール、プロ／４ノール、ブタノール等のアルコール、
さらに酢酸メチル、酢酸エチル等の脂肪酸アルキルエス
テルとの混合溶媒も本発明に使用できる。また、メタノ
ール溶媒と他の有機溶媒の混合溶媒も使用可能である。

溶媒の使用量は、ＤＫＰ又はＯＫＰメチルエステルに対
してあまシ少ないと操作しにくく通常６モル比を越える
量が喪い。

使用される酸は塩ｉ！ｌ（塩化水素を含む）、硫酸、臭
化水素酸などの強酸であればよく、好ましくは塩酸、硫
酸が適する。酸の使用量は、ＤＫＰ又はＤＫＰメチルエ
ステルに対して０．１当量比以上あれば反応は進行する
が通常は０．５〜１５肖量比の範囲である。

反応温度は、酸の便用量によって反応速度が変化するが
通常０〜１５０℃の範囲で選択されるがあまシ温度を高
くする必要もな（１０〜８０℃が適している。

反応時間は、酸の使用量によって反応の完結時間が異な
り特に限定はない。通常０．１〜２０時間の範囲である
。

生成したα−ＡＰＭ２を含む反応液からは公知の方法で
α−ＡＰＭを得ることが可能であるが、就中、工業的に
は以下の方法が好ましい。即ち、得られた反応液から溶
媒を留去するか、又はそのまま、塩酸水溶液を加え攪拌
するとＡＰＭ−ＨＣｌが析出するのでそれを分離し、必
要に応じ公知の方法で遊離のα−ＡＰＭとすも本ＡＰＭ
−ＨＣ１晶析初期のα−ＡＰＭ２等のα−ＡＰ誘導体の
６）度は通常５〜７０１／ｄｔである。あまり濃度が高
いと粘度が高くなるので工業的には１０〜５０　ｇ／ｄ
ｌが適している。

晶析液中のＨＣｔ濃度は通常１〜８Ｍ／ｌがよい。

濃度が低いとα−ＡＰＭ−ＨＣｔ結晶の析出速度が下が
シ、高いと分解が増すので好ましくは２〜６　Ｎ１／ｌ
が適している。

晶析液中のメタノール濃度は通常１〜１０９／ａｔであ
る。濃度が低くても高くてもα−ＡＰＭ−ＨＣｔの晶析
率が下がるので好ましくは２〜５　ｊＪｌｄｌが適して
いる。

また、溶媒を留去し例えば炭酸ナトリウム水溶液を加え
トルエン等の有機溶媒で遊離のα−ＡＰＭ２を抽出し、
再度塩酸水溶液で水層側にα−ＡＰＭ２を抽出しメタノ
ールを加え攪拌するとＡＰＭ・ＵＣＬが析出するのでそ
れを分離してもよい。

以上の説明の様に、本発明によれば実質的に水の不存在
下でのベプチＰ結合の開裂により従来の問題であった副
生物を極度に抑制し、高収率でα−ＡＰＭ２を生成し、
次いで、α−ＡＰＭに転換することが可能であり、α−
ＡＰＭの収率を大巾に向上できる製造法を提供するもの
で、α−ＡＰＭ製造工業に大きく貢献できる。

以下、実施例により本発明を更に具体的に説明する。

実施例１ ３−ベンジル−６−カルメキシ）ｆルー２．５−ノケト
ビベラジン２６．２．＠にメタノール５００−１９８　
ｗｔ％硫酸４〇−加え攪拌下に２時間加熱還流した。こ
の反応液１−をサンプリングし高速液体クロマトグラフ
ィーにて分析した結果α−ＡＰＭ２は７８．５％（対３
−ベンジル−６−カルボキシメチル−２，５−ノケトピ
ペラノン）生成していた。

実施例２ ３−ペンツルー６−カルゲキシメテルー２．５−ノケト
ピペラノン２６．２　＃をメタノール４０〇−にａｍｂ
、塩化水素１８．３Ｆを吹き込み４時間加熱還流した。

この反応液を１−サンプリングし、α−ＡＰＭ２を実施
例１と同様に分析した結果７７．６％（対３−ペンツル
ー６−カル？キシメチル−２，５−ノケトピペラノン）
生成していた。

実施例３ ３−ベンゾルー６−カルブキシメチル−２，５−ノケト
ピペジゾン２６．２ｇをメタノール１０００１ｎｔ。

３５ｗｔ％塩１１２５．５−を加え５５〜６５℃で４時
間攪拌した。この反応液を１−サンプリングし、α−Ａ
ＰＭ２を実施例１と同様に分析した結果７２，７％（対
３−ベンゾルー６−カル♂キシメチル−２，５−ノケト
ピペラノン）生成していた。

実施例４ ３−ペンツルー６−カル？キシメチル−２，５−ノケト
ピペラジンメテルエステル２７．６１１ヲメタノール１
００−に溶解させ、塩化水素１８．１１ｉを吹き込み６
５℃で４時間反応させた。この反応液中のα−ＡＰＭ２
を実施例１と同様に分析した結果、７９．０％（対３−
　ヘンシル−６−カル？キシメチル−２，５−ノケトピ
ペラジンメチルエステル）生成していた。

実施例５ ３−ペンツルー６−カルボキシメチル−２．５−ジケト
ピペラジンメチルエステル２７．６１に酢酸メチル１．
Ｏｔ、９８ｗｔ％硫酸３５−加え攪拌下に１０時間加熱
還流した。この反応液中のα−ＡＰＭ２は４８．５％で
あった。

実施例６ 実施例２で得た反応液の全景を濃縮し、メタノールを留
去した後、４．０　Ｍ／ｌの塩酸水溶液を加え全量を１
００−とし、その溶液中のメタノール濃度が４１７ｄｌ
になるように調製した。この溶液を２０℃で８日間攪拌
し、次いで３〜５℃で１日攪拌し析出した結晶を戸数し
た。

得られた結晶を水に溶解し、α−ＡＰＭを高速液体クロ
マトグラフィーで分析した結果、α−ＡＰＭは２０、　
ｌ　１１であった。

実施例７ 実施例３で得た反応液の全量を実施例６と同様に処理し
、同様にα−ＡＰＭを分析した結果、α−ＡＰＭは１９
．３．９であった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、３−ベンジル−６−カルボキシメチル−２，５−ジ
   ケトピペラジン又はそのメチルエステルを実質的に水を
   含まないメタノール溶媒中、強酸存在下で反応せしめる
   ことを特徴とするα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニル
   アラニンジメチルエステルの製造法。 ２、３−ベンジル−６−カルボキシルメチル−２，５−
   ジケトピペラジン又はそのメチルエステルを実質的に水
   を含まないメタノール溶媒中、強酸存在下で反応せしめ
   、α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンジメチ
   ルエステル化し、次いで、塩酸及びメタノールを含有す
   る水性溶媒中で反応せしめ、α−Ｌ−アスパルチル−２
   −フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩を生成せしめ
   ることを特徴とするα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニ
   ルアラニンメチルエステル塩酸塩の製造法。