JPH0730049B2 - ジケトピペラジン誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は式（１）のフェニールアラニールアスパラギン
酸アルキルエステル（以下PA誘導体と略記する）から式
（２）の５−ベンジル−3,6−ジオキソ−２−ピペラジ
ン酢酸（以後DKPと略記する）又はその誘導体の製造法
に関する。DKP又はその誘導体はα−Ｌ−アスパルチル
−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（以下α−APM
と略記する）に誘導可能な物質である。

但しR¹は炭素数１から４のアルキル基、R²は水素又は炭
素数１から４のアルキル基を表わす。

〔従来の技術とその問題点〕

α−APMは低カロリーの良質な甘味剤であるため需要の
大きな物質である。

α−APMの合成法は通常L-アスパラギン酸のアミノ基を
種々の保護基で保護した後無水物化し、L-フェニルアラ
ニンメチルエステルと縮合させN-保護‐α‐L-アスパル
チル‐L-フェニルアラニンメチルエステル（以下N-保護
α‐APMと略記する）とし、脱保護することによりα‐A
PMを得る方法である。N-保護基としてホルミル基、ベン
ジールオキソカルボニール基等を用いる種々の合成法が
知られているが、いずれの保護基を用いた場合でもα‐
APMの異性体である多量のβ‐L-アスパルチル‐L-フェ
ニルアラニンメチルエステル（以下β‐APMと略記す
る）の副生は避けられず、収率の大巾な低下に結びつい
ている。

さらに、DKP又はその誘導体を強酸と接触させα‐APMを
得る方法（特開昭60-174799号）が知られているが、こ
の方法もDKPを得る際には一度α‐APM又はその誘導体を
生成させる必要があるため、この反応時にβ‐APM及び
その関連化合物の副生を伴い、さらにDKP又はその誘導
体からα‐APMを得る際に多量のPA又はその誘導体の副
生を伴う。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは、前記のようなα‐APM製造技術の現状を
ふまえ副生物を直接原料として戻し、効率的なα‐APM
製造法を開発すべく鋭意検討した。

その結果PA誘導体を出発原料とすれば驚くべきことに極
めて高収率でDKP又はその誘導体に誘導できることを見
い出し本発明を完成するに至った。

本発明によればPA誘導体はpH4.5以上の水溶液又はその
混合溶媒中に攪拌又は無攪拌下に保持することによりDK
P又はその誘導体に誘導することができる。本発明の方
法によって得られるDKP又はその誘導体はメタノールと
水とからなる混合溶媒中強酸存在下で反応させ、晶析す
ることによりα‐APM塩酸塩として取得できることが知
られている（特開昭59-219258号）。DKP又はその誘導体
の反応により副生するPA誘導体は晶析母液から回収し本
発明の原料として直接戻すことができる。従来法によれ
ば副生したPA誘導体は廃液とするか加水分解しフェニー
ルアラニンとアスパラギン酸に戻し回収しざるを得ない
のが現状である。すなわち本発明によれば出発原料のほ
ぼ全量‐αAPMに誘導することができる。

使用されるPA誘導体は公知の方法で得ることが出来る。
例えば、フェニルアラニールアスパラギン酸α‐アルキ
ルエステルの場合は、フェニルアラニンのN-末端を通常
用いられる保護基で保護したN-保護フェニルアラニンを
アスパラギン酸α‐アルキルエステルのβ‐カルボン酸
をベンジルエステルのような保護基で保護したアスパラ
ギン酸‐α‐アルキル‐β‐ベンジルエステルと、ジシ
クロヘキシルカルボジイミドのような縮合剤の存在下で
反応させ、N-保護フェニールアラニールアスパラギン酸
‐α‐アルキル‐β‐ベンジールエステルを合成する。
次いでN-保護基を常法により除去し、次いで接触還元に
よりベンジルエステルを除去することにより得られる。

またフェニルアラニンアスパラギン酸‐α‐β‐アルキ
ルエステルの場合は、上述同様にN-保護フェニルアラニ
ンとアスパラギン酸‐α‐β‐アルキルエステルを縮合
し、N-保護基を除去することで得られる。

反応溶媒は水又は水と有機溶媒とからなる混合培養が好
ましい。特に、フェニルアラニールアスパラギン酸のジ
アルキルエステルの場合は水とメタノール等との混合溶
媒が好ましい。ここに用いる有機溶媒は特に限定はな
い。

pH調整するアルカリの種類は特に限定されないが炭酸ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化カルシウム等の無機塩基類あるい
はトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基類等を挙げ
る事ができる。

pHは通常4.5以上で行なわれる。pHが低いと反応速度が
低下しpHが高いとエステルの加水分解が優先し収率を低
下させるので中でも５から12の範囲が好ましい。

温度は特に限定はないが通常０℃から100℃の範囲であ
る。

PA誘導体の濃度は特に限定はなく、必要に応じた濃度で
よい。又当然ながらPA誘導体にアスパルチルフェニール
アラニン誘導体が混在していても特に問題はない。

反応の完了に要する時間は、pHや温度によって異なるが
およそ５分から10時間が要される。

本発明のPA誘導体を出発原料としてDKP又はその誘導体
を製造する方法は、きわめて高収率でしかも副生物が少
ない。さらにDKP又はその誘導体からα‐APMに誘導する
際に多量副生するPA誘導体を原料として再利用できるた
め出発原料のほぼ全量をα‐APMに誘導できる。

本発明の製造方法は、従来のアスパルチル‐フェニール
アラニン誘導体からα‐APMを製造する方法とまったく
異なるフェニールアラニールアスパラギン酸誘導体から
のα‐APMの製造方法であり、今までにない効率的なα
‐APM製造法を提供するものである。

以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが本発
明はこれら実施例により限定されるべきものではない。

実施例１ L-フェニールアラニールアスパラギン酸‐α‐メチルエ
ステル294gに水5.0l加え60℃に加温後10％炭酸ナトリウ
ム水溶液を滴下しpH7.0に調整し２時間攪拌した。この
反応液の少量をとり高速液体クロマトグラフィー（HPL
C）で定量したところDKPが99.5％生成した。

実施例２ L-フェニールアラニールアスパラギン酸‐α‐β‐ジメ
チルエステル30.8gに水400mlとメタノール100ml加え63
℃に加温後10％炭酸ナトリウム水溶液を滴下しpH8.5に
調整し５時間攪拌した。この反応液をHPLCで定量したと
ころDKPメチルエステル98.4％とDKP1.2％生成した。

実施例３ 参考例で分離したフェニールアラニールアスパラギン酸
結晶の１部（フェニールアラニールアスパラギン酸10.4
gとアスパルチールフェニールアラニン2.1gを含む）を
とりメタノール100mlと98重量％H₂SO₄,27.2mlを加え５
時間加熱還流した。20℃に冷却後水600ml加え10％炭酸
ナトリウム水溶液を滴下し、pH3まで調整後60℃に加温
し10％炭酸ナトリウム水溶液でpH7.0にした。この状態
で８時間攪拌した。HPLCで定量したところDKPメチルエ
ステル96.7％、DKP2.2％生成した。

参考例 実施例１で得た反応液の全量を濃縮し水を留去した後塩
酸7.0M/lで含有するメタノール‐水混合溶媒（メタノー
ルと水のモル比0.25）1.2l加え攪拌し80℃で約1.5時間
保持した。この反応液を５℃で３昼夜攪拌するとα‐AP
M塩酸塩結晶が析出した。小型遠心分離機を使用し結晶
とその母液に別けた。分離する際５℃の水100mlを結晶
の洗水として用いた。結晶中のα‐APM含量は109gであ
った。

この母液及び洗水を合わせ減圧下で濃縮し、全量約1.0m
lとした。この濃縮液に水2.0l加え48重量％水酸化ナト
リウムを攪拌下に滴下しpH3.0に調整した。５℃で一夜
攪拌し析出した結晶を取した。この結晶中フェニール
アラニールアスパラギン酸は104g、アスパルチルフェニ
ールアラニンは21g含有していた。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】フェニールアラニールアスパラギン酸アル
   キルエステルをpH4.5以上の水溶液又は水と有機溶媒と
   の混合溶液と接触させることを特徴とする５−ベンジル
   −3,6−ジオキソ−２−ピペラジン酢酸又はその誘導体
   の製造方法。 但し、フェニールアラニールアスパラギン酸残基のα−
   カルボン酸は炭素数１〜４のアルキルエステル、β−カ
   ルボン酸は水素又は炭素数１〜４のアルキルエステルで
   ある。
2. 【請求項２】フェニールアラニールアスパラギン酸残基
   のα−カルボン酸がメチルエステルである特許請求の範
   囲第一項記載の製造方法。
3. 【請求項３】フェニールアラニールアスパラギン酸残基
   のα−カルボン酸がメチルエステル、β−カルボン酸が
   メチルエステルである特許請求の範囲第一項記載の製造
   方法。