JPH01232968A - 抗血栓性複合材料 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、抗血栓性医用高分子材料に関するもので、よ
り詳細には、血液凝固阻害剤であるヘパリンを含有し、
このヘパリンの放出を自在に制御し、必要に応じ長時間
にわたって徐放することができる抗血栓性複合材料に関
する。

（従来の技術） 従来、医用高分子材料としては、医薬品、医療機器の材
料、衛生材料、歯科材料、あるいは人工臓器などが、医
学あるいは、医療の分野に於いて、広く応用され、その
ために数多くの高分子材料などが用いられてきている。

これらのうちで、医薬品と人工臓器への応用は今後より
一層重要になる分野である。

人工臓器は、疾患や外傷等により機能が低下し、あるい
は停止した臓器の補助、あるいは代替臓器として使用し
て、生命の維持を図るという点において非常に重要であ
り、今後とも重要性は増加していくものと思われる。し
かも、これまでの人工腎臓のように血液中の老廃物や毒
物を生体外で透析する型式の人工臓器では、種々の点に
おいて不備があるため、今後機能をより高め、小型軽量
化、携帯化、そして生体内埋込み化を図る必要があり、
ほかの人工臓器においても同様なことが言われている。

例えば、人工血管のようなものに使用する場合、長期に
わたって生体に反応を起こさずに適合させる必要がある
ばかりでなく、血液を凝固させたり血栓形成が促進され
たりしないような材料（抗血栓性材料）であることが非
常に大切である。

従って、これまでの材料の生体適合の評価法として抗血
栓性が最も重要とされ、抗血栓性材料を作り出す方法と
して、下記のような方法が考え出されている。

１）血液成分との相互作用を弱める。

２）血栓形成を阻害する物質を利用する。

３）生体自身を利用する。

（発明が解決しようとする課題） これらのうち、１）では例えば、表面エネルギーが低く
不活性表面を持つ高分子（シリコーンゴム、フルオロシ
リコーンゴム及びテフロン）があるが、シリコーンゴム
では加工性や屈折性に冨むものの抗血栓性は完全ではな
い。また、フルオロシリコーンゴムもそれほど抗血栓性
としての効果はない。テフロンは抗凝血性よりも偽内股
法に適しているが、内膜法として使用する際に血栓形成
を防ぎ速やかに内膜形成に持ち込むという点において不
安が残る。次に血液と接している血管の表面には負のζ
ポテンシャルが認られることから、例えばポリウレタン
に活性炭を混入して導電性をよくしたり、正常の血管の
生理条件と同様な微小電流が流れる状態に保つ工夫もな
されているが、抗血栓性の持続性と組織損傷等に欠点が
ある。

また生体適合性には、適当な長さの硬い結晶性セグメン
トと柔らかい屈折性セグメントとを持っているコポリマ
ーが望ましい。そこでポリウレタンとポリジメチルシロ
キサンの共重合体のカルディオサン（Ｃａｒｄｉｏｔｈ
ａｎｅ）やセグメント化ポリウレタンのバイオマー（Ｂ
ｉｏｍｅｒ）、ＴＭ−３（東洋紡）やポリスチレン−ポ
リヒドロキシエチルメタクリレートのブロック共重合体
等が実用化されているが、器質化が遅れ生体組織と密着
せず剥離する等の欠点がある。

更に高含水率の３次元網目構造を持つヒドロゲルは、優
れた血液適合性を持つが、含水率やゲルの網目の大きさ
等によって血液適合性に影響が生じやす（、合成上の条
件や再現性に問題がある。

２）では、血液凝固阻害作用を持つ物質であるヘパリン
を、共有結合によりポリマー表面に固定したものがある
。しかしながら、ヘパリンは多くの有機溶剤に溶けない
ため反応条件に制約があること、ヘパリンの水酸基が多
価のため反応が複雑であること、結合したヘパリン量が
少ないこと、結合したヘパリンのコンフォーメーション
の変化のため失活しやすい等の欠点が挙げられる。

３）では、体内にエキスパンデッドテフロン（ｅｘｐａ
ｎｄｅｄ　ｔｅｆｌｏｎ）といった人工材料を埋め込み
、速やかに、フィブリンを表面に沈着し、その上に繊維
芽細胞や内皮細胞によって表面を被覆しているが、表面
から内皮組織が剥離したり、器質化が遅れるという欠点
が生じる。

本発明の目的は、ヘパリンの放出時間を自在に制御でき
、必要に応じ長期にわたり徐放することが可能で、かつ
実用強度を有する抗血栓性複合材料を提供することであ
る。

（課題を解決するための手段） 本発明によれば、ヘパリン及びその塩から成る群から選
ばれた１種以上を含有するヒドロゲルを分散させた高分
子材料からなる抗血栓性複合材料が提供される。

以下、本発明につき更に詳細に説明する。

本発明に用いるヘパリンは、市販のヘパリンを使用する
ことができ、また、その塩としては、例えばナトリウム
塩又はカリウム塩等を好ましく挙げることができる。

本発明に用いるヒドロゲル成分としては、例えば、親水
性官能基を有するモノマー、アミド基を有するモノマー
、水酸基を有するモノマー又はカルボキシル基を有する
モノマー等から合成されたポリマー、その他の物質を好
ましく挙げることができる。

前記ヒドロゲル成分として更に詳しくは、例えば、（メ
タ）アクリルアミド（（メタ）アクリルはメタクリル及
びアクリルを示す）、Ｎ、Ｎ−ジメチル（メタ）アクリ
ルアミド、Ｎ、Ｎ−ジエチル（メタ）アクリルアミド、
Ｎ、Ｎ−ジプロピル（メタ）アクリルアミド、Ｎ、Ｎ−
ジプチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ミノエチル（メタ）アクリレート、Ｎ、Ｎ−ジエチルア
ミノエチル（メタ）アクリレート、Ｎ、Ｎ−ジプロピル
アミノエチル（メタ）アクリレート、Ｎ。

Ｎ−ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミド、
Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミ
ド、Ｎ、Ｎ−ジプロピルアミノプロビル（メタ）アクリ
ルアミド、Ｎ−エチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−プ
ロピル（メタ）アクリルアミド、（メタ）アクリロイル
モルホリン、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレー
ト、２−ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、３
−ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、（メタ）
アクリル酸、ｐ−安息香酸ビニル、Ｎ−ビニルピロリド
ン、ｐ−アミノスチレン、ｐ−Ｎ−メチルアミノスチレ
ン、ｐ−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノスチレン、ｐ−Ｎ、Ｎ
−ジエチルアミノスチレン、ｐ−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミ
ノメチルスチレン、ｐ−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチル
スチレン、ｐ−Ｎ、　Ｎ−ジエチルアミノメチルスチレ
ン、ｐ−Ｎ。

Ｎ−ジメチルアミノエチルスチレン、ｐ−Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアミノプロピルスチレン、ｐ−スルホン酸スチレン
、ｐ−スルホン酸メチルスチレン等のモノマーを、ビス
アクリルアミド等の架橋剤を用いたラジカル共重合によ
って得られる親水性コポリマーが挙げられる。

またポリビニルアルコールや、天然由来の物質であるデ
ンプン、コンニャク粉、カラジーナン等のヒドロゲルも
挙げられる。

通常のヒドロゲルの合成方法としては、例えば、ラジカ
ル重合、カチオン重合、アニオン重合、レドックス重合
等が挙げられる。しかしながら、通常のラジカル重合で
は重合温度が高く、ヘパリンが失活するおそれがあるの
で、低温にてラジカル重合を行うことが好ましく、また
特に好ましくはレドックス重合法にてヒドロゲルを合成
することが望ましい。レドックス開始剤としては、例え
ば、過硫酸カリウム、過硫酸カリウム−ＮａＨＳＯｚ、
Ｈ２Ｏ２−Ｆｅ”、ｕｚｏｔ−チオオキザル酸、ＫＭｎ
Ｏ４−シュウ酸、ＮａＣｌ０ｚ　　ＮａＨＳＯｚ過硫酸
アンモニウム−Ｎ、Ｎ。

Ｎ’、Ｎ’−テトラメチレンジアミン等を挙げることが
できる。

本発明に用いられるヒドロゲルを分散させるための高分
子材料としては疎水性物質があり、例えば、ポリ塩化ビ
ニル、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、
ポリカーボネート、ポリシロキサン、ポリウレタン、ポ
リアクリロニトリル、ポリフルオロカーボン、ポリエス
テル、ポリエーテル、ポリ　（メタ）アクリレート、及
びスチレン−アクリロニトリ共重合体、スチレン−メタ
クリル酸メチル共重合体等の種々の共重合体や合成天然
ゴム類等が例示できる。薫た本発明に用いられる高分子
材料として親水／疎水層分離構造を有する物質があり、
例えば、その親水部分として、ポリエーテル、ポリアク
リルアミド、ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、
ポリ−Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ポリ−Ｎ−ビニル
ピリジン等の親水性高分子及びそのマクロモノマー類、
また疎水性部分としてはポリオレフィン類、及び種々の
共重合性高分子やそのマクロマーならびにポリアミド、
ポリイミド、ポリエーテル、ポリエステル、ポリスルホ
ン等の縮合性高分子や、そのマクロマー、さらには合成
又は天然ゴム類等が例示できる。

本発明のヘパリンを含有するヒドロゲルの製造法は、例
えば前記レドックス重合開始剤等と、ヘパリン及びその
塩のうち１種以上を含んだ水溶液に、水溶性上ツマ−及
び水溶性多官能性モノマーを加えて、水冷下にてラジカ
ル重合を行い、ヒドロゲルを合成することが望ましい。

前記ヒドロゲル中へのヘパリンの含有量は０．１〜３０
重量％、特に１〜１０重量％が好ましい。０．１重量％
未満ではヘパリンが少なすぎて抗血栓性が得られず、ま
た３０重量％を超える量のヘパリンを含有させることは
技術的に困難であるばかりでなく、ヘパリンの徐放量が
多くなり過ぎるので好ましくない。

この様にして得られたヘパリン含有ヒドロゲルを凍結乾
燥した後、低温で機械的に粉砕を行う等の方法により乾
燥微粒子を得るか、前述のレドックス重合開始剤とヘパ
リン含有水溶液に水溶性上ツマ−及び水溶性多官能性モ
ノマーを加え、さらにベンゼン、トルエン、ヘキサン、
石油エーテル等の水に不溶性の有機溶媒とアラセルＣの
ような界面活性剤を加えて、超音波等の処理を行って、
逆相懸濁系を作り、これを氷冷下でラジカル重合させ、
微粒子状のヘパリン含有ヒドロゲルを合成し、次に凍結
乾燥を行い乾燥微粒子を得る方法がある。

これらの方法によって合成されたヘパリン含有乾燥ヒド
ロゲル微粒子をポリ塩化ビニル、セグメント化ポリウレ
タン（ポリエーテル型ポリウレタン）、ポリウレタン−
ポリジメチルシロキサン共重合体等の医用材料としての
特質を備えた高分子材料に混練等の機械的加工方法によ
り分散させるか、あるいは上記材料を適当な有機溶媒に
溶解して高濃度の高分子溶液とし、これに前述の方法で
合成した微粒子化ヒドロゲルを分散させた後、脱溶媒を
行ってヘパリンの固定化を行い、抗血栓性複合材料とす
ることができる。

また従来から抗血栓性複合材料としては不適とされてき
た一般的な高分子材料、例えばポリスチレン、ポリアク
リロニトリル、ポリ　（メタ）アクリレート類、ポリビ
ニルエステル類、スチレン−アクリロニトリル共重合体
、スチレン−ブタジェン共重合体、スチレン−（メタ）
アクリレート共重合体、スチレン−アクリロニトリル−
ブタジェン共重合体等の高分子、あるいはポリエチレン
、ポリプロピレン、ポリブテン等のポリオレフィン類や
、ポリテトラフルオロエチレン、その他にポリカーボネ
ート類、ポリアミドあるいはポリイミド類、ポリスルホ
ン類等に対しても、前述のヘパリン担持ヒドロゲルの乾
燥微粒子を混練等によって分散させるか、あるいは上記
高分子を適当な有機溶媒を高濃度高分子とし、これに微
粒子を分散させた後、脱溶媒を行うと、ヘパリン担持ヒ
ドロゲル含有高分子が得られ、抗血栓性複合材料とする
ことができる。

（発明の効果） 本発明の抗血栓性複合材料は、抗血栓性を発現させるの
に優れた物質であるヘパリン及び／又はその塩を、例え
ば各種のヒドロゲルに静電的に吸着させて固定化を行い
、ヘパリン担持ヒドロゲルの微粒子を合成し、この微粒
子を種々の高分子材料に混練あるいは有機溶媒等を用い
て分散させたので、ヘパリン含有の高分子複合材料を得
ることが可能となった。

しかもヒドロゲルの選択、含有させるヘパリンの量、さ
らには分散させるヘパリン担持ヒドロゲル微粒子の分散
量等によって、材料からのヘパリンの徐放を長時間にわ
たって自由に制御することも可能で、これらの条件を目
的に応じて選択することができる。またこれまで機械的
強度や物理・化学的安定、加工性等の点に優れているに
も関わらず、生体適合性に欠けている理由で用いられる
ことがなかった各種の高分子材料に抗血栓性を付与し、
物性の優れた抗血栓性複合材料として使用することが可
能となった。

（実施例） 以下、実施例に基づき本発明を具体的に説明するが、本
発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１ 内容量１００−のガラス性アンプルに５０艷の１％アラ
セルＣ−ベンゼン溶液をとり、３０分間１０〜１５℃で
窒素置換を続け、一方で、アクリルアミド９．９５ミリ
モル、Ｎ、Ｎ’　　−メチレンビスアクリルアミド０．
０５　ミリモル、４．５ｇ／ｌのヘパリンナトリウム塩
（Ｋｏｄａｋ社製）を含む１／１５モルリン酸緩衝液（
ｐＨ７，０）　　５　ｙｄ、過硫酸アンモニウム０．０
１ミリモルを混合し、水冷下で、０．０１ミリモルのＮ
。

Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチレンジアミンをすばや（加
えた後、直ちに上記のベンゼン中に注ぎ込み、２分間超
音波照射を行う。これを徐々に室温に戻しながら窒素気
流下で３０分攪拌して重合を行い、約１０分間静置し、
上澄みのベンゼンを精製ベンゼンで十分に置換した。

次に、得られたアクリルアミドビーズ／ベンゼン分散溶
液を液体窒素中で凍結させ、減圧上乾燥させ、微粒子状
のアクリルアミド系ヒドロゲルを得た。次にアクリルア
ミド系のヘパリン含有ヒドロゲル微粒子０．０５　ｇを
１０重量％のポリ塩化ビニル−テトラハイドロフラン溶
液９．５ｇ中に均一に分散させ、ガラス製フラットシャ
ーレに流し込み、溶媒を蒸発させてヘパリン担持ヒドロ
ゲル含有、ポリ塩化ビニルフィルムを作製した。このフ
ィルムを一定量とり、生理食塩水を４〇−加え、フロー
インジェクション装置のライン上で試料の上澄み液を約
２０μ！採取し、これと０．１６％セチルピリジウムク
ロリドを含む０．６４モルＮａＣ１溶液３０μｌとを混
合し、生成するヘパリン−セチルビリジウムクロリド錯
体の濁り度をフローセルを備えた吸光光度針で測定し、
あらかじめ作成した検量線を用いてヘパリン濃度に換算
し、ヘパリンの放出量を決定した。

その結果を第１図に示す。図において、Ｏはアクリルア
ミド系ヒドロゲル含量が５重量％、△はアクリルアミド
系ヒドロゲル含量が２０重量％を示す。図から、ポリ塩
化ビニルからヘパリンが長時間徐放されることがわかる
。

実施例２ 実施例１と同様の方法にて得られたヘパリンナトリウム
塩を含有するアクリルアミド系ヒドロゲル粒子を用いて
、このヒドロゲルを２０重量％含有するように分散させ
て実施例１と同様にポリ塩化ビニルフィルムを作成して
、ヘパリンの徐放性を測定した。その結果を第１図に示
した。

実施例３ アクリルアミドの代わりに２−ヒドロキシエチルメタク
リレート９ミリモルを用いた他は、実施例１と同様のの
方法により行い、２−ヒドロキシエチルメタクリレート
系のヘパリン含有ヒドロゲル微粒子０．１ｇを合成し、
さらにこの２−ヒドロキシエチルメタクリレート系のヒ
ドロゲル０．１ｇをポリ塩化ビニルに分散させて溶媒を
蒸発させ複合フィルムを作製し、ヘパリンの徐放量を同
装置を用いて２４時間後の値について算出した。結果を
第１表にまとめた。

実施例４ アクリルアミドの代わりにアクリル酸９ミリモルを用い
た他は実施例１と同様の方法により、アクリル酸系のヘ
パリン含有ヒドロゲル微粒子を合成した。次に、ポリメ
チルメタクリレートの１０重量％のベンゼン溶液に上記
微粒子０．１ｇを分散させた後、溶媒を蒸発させてポリ
メチルメタクリレート複合フィルムを作製し、実施例３
と同様に２４時間後の徐放されたヘパリンを求めた。結
果を第１表にまとめた。

実施例５ アクリルアミドの代わりにＮ−ビニルピロ＋Ｊ　ｌ’ノ
ン５ミモルを用いた他は実施例１と同様の方法により、
Ｎ−ビニルピロリドン系のヘパリン含有ヒドロゲル微粒
子を合成した。次に、ポリスチレンの１５重量％のベン
ゼン溶液に微粒子０．１ｇを分散させ、溶媒を蒸発させ
てポリスチレンのフィルムを作製した。以下実施例３と
同様に行った。結果を第１表にまとめた。

実施例６ アクリルアミドの代わりにポリビニルアルコール０．４
０ｇを用いた他は実施例１と同様の方法により、ポリビ
ニルアルコール系のヒドロゲルを合成し、このヒドロゲ
ル０．１ｇを２０重量％のポリ４−メチルペンテンのシ
クロヘキサノン溶液に分散させた後、溶媒を蒸発させて
ポリ４−メチルペンテンのフィルムをつくり、ヘパリン
の徐放性を測定した。結果を第１表にまとめた。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例１及び実施例２で得た複合材料からのヘ
パリンの徐装置を示す図である。これは、１５ｍｇのフ
ィルムからのヘパリンの徐放挙動（蒸留水中、３７℃）
について検討した結果を示す図である。 第１図 時間（Ｂ号藺）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）ヘパリン及びその塩から成る群から選ばれた１種
   以上を含有するヒドロゲルを分散させた高分子材料から
   なる抗血栓性複合材料。