JPH08723A - 血液適合性医療材料 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 ホスホリルコリン基含有単量体を基材表面お
よび基材中に予め吸着または含浸せしめた後、該単量体
を重合することにより、該単量体よりなる重合体が基材
に物理的に固定化された血液適合性医療材料。 【効果】 本発明の医療材料は血液適合性に優れてお
り、血液と接触しても血栓が生じにくい。さらに、血液
適合性に優れた重合体が基材から容易に脱離することが
ないので、血液適合性が長期間にわたって安定に保持さ
れる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、血液適合性に優れた医
療材料に関する。本発明の医療材料は、カテーテル、血
液回路、血液バッグ、血液透析膜、人工血管等のよう
に、血液と接触して使用される医療用具の材料として好
適である。

【０００２】

【従来の技術】近年人工臓器等の医療材料の開発が活発
に行われているが、この技術分野においては生体適合性
の問題が存在しており、特に血液凝固を引き起さず、補
体系を活性化しないような血液適合性に優れた医療材料
の開発が所望されている。血液適合性に優れる医療材料
を得る方法として、主として下記の３種類の方法が試み
られている。 生体適合性に優れた合成高分子を原料として用い成形
する方法、または該合成高分子で医療材料表面を被覆す
る方法。 ヘパリン、ウロキナーゼ等の抗凝固性生理活性物質を
医療材料に添加または医療材料表面に結合させる方法。 コラーゲン、生体弁等の生体材料を原材料として用い
る方法。 上記及びの方法では、原材料として使用する生理活
性物質や生体材料が天然物であるため高価な上に、医療
材料の製造条件あるいは保存条件によっては血液適合性
が失われる等の問題点がある。それ故に比較的安価に大
量生産可能な、生体適合性に優れた医療材料用合成高分
子の開発が強く望まれ、盛んに研究されている。

【０００３】リン脂質は生体膜の主要な構成成分であ
り、細胞の膜様構造に特異的に存在しており、リン脂質
単独あるいは膜タンパク質との相互作用を介して生体膜
の機能に関与していることが知られている。このことか
らリン脂質のみならず、リン脂質に類似した化合物は生
体適合性に優れていると考えられ、近年盛んに研究され
ている。例えば、特開昭５４−６３０２５号公報には、
２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（以
下、「ＭＰＣ」と略称する）およびその製造方法が記載
されており、ＭＰＣ単独の重合体およびＭＰＣとメチル
メタクリレートとの共重合体が生体適合性に優れている
ことが示されている。特開平３−３９３０９号公報に
は、ＭＰＣとメタクリル酸エステルとの共重合体が血小
板の粘着、凝集や、血漿タンパク質の付着が起こりにく
く、医療材料として有用であることが記載されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかし、上記のＭＰＣ
単独の重合体は水溶性であり、血液等の体液と接触する
と容易に溶解してしまう。また、ＭＰＣと疎水性モノマ
ーであるメタクリル酸エステルとの共重合体を被覆した
医療材料は、血液と接触するような条件下で短時間使用
する場合には問題は少ないが、長時間使用する場合に
は、被覆された共重合体が徐々に血液中に溶出し、血液
適合性が長時間持続しないという欠点がある。さらに、
溶出した共重合体が体内に入ると予期し得ぬ危険性を生
じる可能性があるので、医療材料としてより安全に使用
できるものが求められている。

【０００５】本発明の目的は、血液適合性が長期にわた
って安定に保持される医療材料を提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決すべく鋭意検討した結果、基材表面および基材中に
おいて、ホスホリルコリン基含有単量体よりなる重合体
の高分子網目と、基材を構成する網目構造とが絡み合
い、該重合体が基材に物理的に固定化されることによ
り、血液適合性が長期にわたって安定に保持されること
を見出し、本発明に至った。

【０００７】本発明によれば、上記の目的は、ホスホリ
ルコリン基含有単量体を基材表面および基材中に予め吸
着または含浸せしめた後、該単量体を重合することによ
り、該単量体よりなる重合体が基材に物理的に固定化さ
れた血液適合性医療材料を提供することにより達成され
る。

【０００８】本発明に用いられるホスホリルコリン基含
有単量体よりなる重合体は、本発明の医療材料に血液適
合性を付与するための成分である。該重合体を与えるホ
スホリルコリン基含有単量体の使用量は、単量体全量に
対して５〜１００モル％であるのが好ましく、２５〜９
０モル％であるのがより好ましい。ホスホリルコリン基
含有単量体の使用量が単量体全量に対して５モル％未満
の場合には、得られる重合体の血液適合性が不十分であ
り、好ましくない。

【０００９】ホスホリルコリン基含有単量体としては、
例えば、ＭＰＣ、２−メタクリロイルオキシエトキシエ
チルホスホリルコリン、６−メタクリロイルオキシヘキ
シルホスホリルコリン、１０−メタクリロイルオキシノ
ニルホスホリルコリン、アリルホスホリルコリン、ブテ
ニルホスホリルコリン、ヘキセニルホスホリルコリン、
オクテニルホスホリルコリン、デセニルホスホリルコリ
ン等を挙げることができる。なかでもＭＰＣが、重合性
が優れている点、入手が容易である点等から好ましい。
これらのホスホリルコリン基含有単量体は、単独または
２種以上の組み合せで用いられる。

【００１０】本発明に用いられる重合体は、ホスホリル
コリン基含有単量体のみから構成されていてもよく、必
要に応じて他の共重合性単量体を含んでいてもよい。他
の共重合性単量体の使用量は基材の種類等により適宜選
択されるが、単量体全量に対して０〜９５モル％である
のが好ましく、１０〜７５モル％であるのがより好まし
い。本発明で使用し得る他の共重合性単量体としては、
例えば、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メ
タクリル酸ｎ−ブチル、メタクリル酸ヘキシル等のメタ
クリル酸エステル類；ビニルクロライド、アクリロニト
リル、ビニルピロリドン、スチレン等のビニル化合物等
を挙げることができる。なかでもメタクリル酸メチル、
メタクリル酸ｎ−ブチル等の疎水性単量体が好ましい。
これらの共重合性単量体は、単独または２種以上の組み
合わせで用いられる。

【００１１】本発明に用いられる基材としては、前記の
単量体が基材表面および基材中に吸着あるいは含浸され
るような公知の医療材料であれば問題なく使用すること
ができる。例えば、血液バッグ、血液回路、カテーテル
等に使用されているポリウレタン類、ポリ塩化ビニール
類；注射器、容器等に使用されているポリカーボネート
類、ポリメチルメタクリレート等のアクリル類、ポリプ
ロピレン等のポリオレフィン類；人工血管等に使用され
ているナイロン等のポリアミド類、ポリテトラフルオロ
エチレン、ポリエチレンテレフタレート；人工腎等の血
液処理膜に使用されているポリスルホン類、セルロー
ス、セルロースアセテート等のセルロース類、エチレン
−ビニルアルコール共重合体等のポリビニルアルコール
類、ポリメチルメタクリレート；人工肺等に使用されて
いるシリコーン、ポリプロピレン、ポリ−４−メチルペ
ンテン−１等のポリオレフィン類；血液中の有害成分を
除去する吸着器に使用されている活性炭、セルロース等
を挙げることができる。前記の単量体を溶解する際に使
用する有機溶剤で膨潤する基材や、微細な空隙を多数有
するような基材を用いる場合には、前記単量体よりなる
重合体の高分子網目が、基材を構成する網目構造と十分
に絡み合い、該重合体が基材に非常に安定に固定化され
るので好ましい。

【００１２】本発明の医療材料は、ホスホリルコリン基
含有単量体を基材表面および基材中に予め吸着または含
浸させた後、該単量体を重合することにより得られる。
単量体を基材表面および基材中に吸着または含浸させる
方法としては、例えば、単量体を下記の有機溶剤に１〜
７０重量％濃度になるように溶解させた後、該単量体含
有溶液を浸漬、吹きつけ、環流等の公知の方法で基材に
含浸させた後、室温下ないしは加温下にて基材を乾燥さ
せることにより行われる。基材に該単量体含有溶液を含
浸させる際に、例えば、熱、振動等のような、単量体の
重合を開始しない程度のエネルギーを加えると、該単量
体含有溶液が基材に含浸されやすくなるので好ましい。

【００１３】前記の単量体を溶解する際に使用する有機
溶剤としては、前記の単量体を溶解し、かつ基材の性能
に影響を与えないものであればよく、例えば、メタノー
ル、エタノール、ｔ−ブチルアルコール、ベンゼン、ト
ルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメ
タン、クロロホルム等を挙げることができる。これらの
有機溶剤は、単独または２種以上の組み合わせで用いら
れる。

【００１４】基材表面および基材中に吸着または含浸さ
せた単量体を重合させる方法としては、基材の性能に影
響が出ない方法であれば特に制限はなく、例えば、加熱
による重合方法や放射線照射による重合方法等が挙げら
れる。

【００１５】単量体を重合させる際に、必要に応じて重
合開始剤を使用することができる。重合開始剤として
は、通常のラジカル開始剤ならいずれでもよく、例え
ば、２，２’−アゾビスイソブチルニトリル（以下、
「ＡＩＢＮ」と略称する）、１，１’−アゾビス（シク
ロヘキサン−１−カルボニトリル）等のアゾ化合物、過
酸化ベンゾイル、過酸化ラウリル等の有機過酸化物等を
挙げることができる。

【００１６】本発明の医療材料において、ホスホリルコ
リン基含有単量体からなる重合体は基材表面および基材
中に存在しており、基材表面に存在している重合体の割
合は、全重合体の重量に対して５〜９５重量％であるの
が好ましく、１０〜９０重量％であるのがより好まし
い。基材表面に存在している重合体の割合が、全重合体
の重量に対して５重量％未満の場合には、本発明の医療
材料の血液適合性が不十分であり、好ましくない。一
方、基材表面に存在している重合体の割合が、全重合体
の重量に対して９５重量％を超える場合には、重合体が
基材から脱離しやすく、本発明の医療材料の血液適合性
が長期間にわたって安定に保持されないので好ましくな
い。

【００１７】本発明の医療材料において、ホスホリルコ
リン基の基材への固定化量としては、該医療材料１ｃｍ
²当たりホスホリルコリン基が１０^-10〜１０^-5モルであ
るのが好ましく、１０^-9〜１０^-5モルであるのがより好
ましい。該医療材料１ｃｍ²当たりホスホリルコリン基
が１０^-10モル未満の場合には、血液適合性が十分に発
揮されないので好ましくない。

【００１８】本発明の医療材料は血液適合性に優れてお
り、血液と接触しても血栓を生じにくく、補体の活性化
も起こしにくい。さらに、該医療材料は血液適合性が長
期間にわたって保持される。これは、基材を構成してい
る高分子網目と、基材表面および基材中において単量体
のみを実質的に重合することにより得られる重合体の高
分子網目とがお互いに絡み合い、ＩＰＮ（相互進入高分
子網目）を形成することにより、血液適合性に優れた重
合体が基材に強固に固定化されるためである。

【００１９】本発明の医療材料は、カテーテル、血液回
路、血液バッグ、血液透析膜、人工血管等のように、長
期にわたって血液と接触して使用されるあらゆる医療用
具の材料として好適なものである。

【００２０】

【実施例】以下、本発明を実施例に基づいて説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。

【００２１】実施例１ ＭＰＣ〔日本油脂（株）製〕２０．０ｇ、メタクリル酸
ｎ−ブチル２０．４ｇおよびＡＩＢＮ３２２ｍｇを１０
０ｍｌのメタノールに溶解し、この溶液に容量１５ｍｌ
のポリプロピレン製試験管を振動を加えながら１分間浸
漬した後、３０℃の熱風乾燥機で乾燥させた。この操作
を３回繰り返した後、１００℃の熱風乾燥器に入れ、３
時間加熱することにより単量体を重合させた。この試験
管を室温まで冷却した後、メタノール１００ｍｌで洗浄
し、未反応の単量体を除去した。Ｘ線元素分析により基
材表面のホスホリルコリン基量を測定したところ、３×
１０^-6モル／ｃｍ²であった。健常人の新鮮血をこの試
験管内に２ｍｌ注ぎ、３０秒ごとに血液の状態を観察
し、血液の流動性が失われる時間（凝固時間）を測定し
たところ、約２２分であった。

【００２２】実施例２ 実施例１と同様に調製した単量体含有メタノール溶液
を、４０℃で保温した血漿分離器（プラズマキュアー：
（株）クラレ製）の血液接触部位に３０分間環流した。
次に該溶液を除去し、乾燥窒素を血漿分離器中に吹き込
んで内部をよく乾燥させた後、血漿分離器を１００℃の
熱風乾燥器に入れ、３時間加熱することにより単量体を
重合させた。これを室温まで冷却した後、メタノール１
００ｍｌを血液接触部位に３０分間環流し、未反応の単
量体を除去した。この血漿分離器を血液回路と接続し、
クエン酸ナトリウムを含んだ牛の血液を１００ｍｌ／ｍ
ｉｎで３０分間流した。血漿分離器を生理食塩水で十分
洗浄し、グルタルアルデヒドで固定化処理を施した後、
血漿分離器の中空糸内表面を走査型電子顕微鏡で観察し
たところ、血小板、血球等の付着は認められなかった。

【００２３】実施例３ 実施例１と同様に調製した単量体含有メタノール溶液中
に、ウーブンの人工血管を超音波洗浄器中で振動を加え
ながら４０℃で１時間浸漬した後、３０℃の熱風乾燥機
で乾燥させた。次いで、１００℃の熱風乾燥器に入れ、
３時間加熱することにより単量体を重合させた。これを
室温まで冷却した後、メタノール１００ｍｌで洗浄し、
未反応の単量体を除去した。この人工血管を、ウサギの
腹部大動脈の一部に置き換える形で埋め込んだ。２日後
に埋め込んだ人工血管を取り出し、内表面を観察したと
ころ、血栓の形成を認めなかった。さらにグルタルアル
デヒドにて固定化した後、人工血管内表面を走査型電子
顕微鏡で観察したところ、わずかに血小板や血球が付着
しているだけであった。

【００２４】実施例４ ＭＰＣ〔日本油脂（株）製〕４０．０ｇおよびＡＩＢＮ
３２２ｍｇを１００ｍｌのメタノールに溶解し、この溶
液を４０℃で保温した血漿分離器（プラズマキュアー：
（株）クラレ製）の血液接触部位に３０分間環流した。
次に該溶液を除去し、乾燥窒素を血漿分離器中に吹き込
んで内部をよく乾燥させた後、血漿分離器を１００℃の
熱風乾燥器に入れ、４時間加熱することによりＭＰＣを
重合させた。これを室温まで冷却した後、メタノール１
００ｍｌを血液接触部位に３０分間環流し、未反応のＭ
ＰＣを除去した。この血漿分離器を血液回路と接続し、
クエン酸ナトリウムを含んだ牛の血液を１００ｍｌ／ｍ
ｉｎで３０分間流した。血漿分離器を生理食塩水で十分
洗浄し、グルタルアルデヒドで固定化処理を施した後、
血漿分離器の中空糸内表面を走査型電子顕微鏡で観察し
たところ、血小板、血球等の付着は認められなかった。

【００２５】実施例５ 実施例４と同様に調製した単量体含有メタノール溶液中
に、容量１５ｍｌのポリプロピレン製試験管を振動を加
えながら１分間浸漬し、３０℃の熱風乾燥機で乾燥させ
た。この操作を３回繰り返した後、１００℃の熱風乾燥
器に入れ、５時間加熱することによりＭＰＣを重合させ
た。この試験管を室温まで冷却した後、メタノール１０
０ｍｌで洗浄し、未反応のＭＰＣを除去した。Ｘ線元素
分析により基材表面のホスホリルコリン基量を測定した
ところ、５×１０^-6モル／ｃｍ²であった。健常人の新
鮮血をこの試験管内に２ｍｌ注ぎ、３０秒ごとに血液の
状態を観察し、血液の流動性が失われる時間（凝固時
間）を測定したところ、約２５分であった。

【００２６】比較例１ 実施例１で用いたポリプロピレン製試験管に何の処理も
施さず、実施例１と同様の方法で血液凝固時間を測定し
たところ約１４分であった。

【００２７】比較例２ 実施例２に使用した血漿分離器（プラズマキュアー：
（株）クラレ製）に何の処理も施さず、実施例２と同様
に牛の血液を流し、中空糸内表面を走査型電子顕微鏡で
観察したところ、多数の血小板、血球等の付着が認めら
れた。

【００２８】比較例３ 実施例３で用いた人工血管に何の処理も施さず、実施例
３と同様の方法でウサギの腹部大動脈の一部に置き換え
る形で埋め込んで２日後に取り出したところ、血栓の形
成が認められた。また人工血管の内表面を走査型電子顕
微鏡で観察したところ、多数の血小板、血球等の付着が
認められた。

【００２９】

【発明の効果】本発明の医療材料は血液適合性に優れて
おり、血液と接触しても血栓が生じにくい。さらに、本
発明の医療材料は、血液適合性に優れた重合体が基材か
ら容易に脱離することがないので、血液適合性が長期間
にわたって安定に保持される。

フロントページの続き (72)発明者 中路 修平 岡山県倉敷市酒津1621番地 株式会社クラ レ内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ホスホリルコリン基含有単量体を基材表
   面および基材中に予め吸着または含浸せしめた後、該単
   量体を重合することにより、該単量体よりなる重合体が
   基材に物理的に固定化された血液適合性医療材料。