JPH01233211A - 皮膚外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は皮膚外用剤に関し、更に詳細にはグリセリン誘
導体、多価アルコールおよび水溶性薬効剤の水溶液を含
有し、薬効剤の皮膚ヘの浸透性の改良された皮膚外用剤
に関する。

〔従来の技術およびその課題〕

従来、薬効剤をよシ有効に用いるため攬々の剤型が考案
されている。例えば、外用剤では眼軟膏、軟膏、硬膏、
リニメン）、、Ｑツｆ％各種乳剤、シェル等が知られて
いる。

しかしながら、これら外用剤の剤型で投与される薬効剤
にはかなりの制限があった。すなわち、薬効剤が経表皮
吸収されるためには、細胞間脂質や皮脂などの脂質に富
んだ角質層を通過できなくてはならないため、水溶性の
高い薬効剤は外用剤に応用しても吸収率が悪いという欠
点があった。また、本来水溶性が高く外用剤にむかない
薬効剤を、化学修飾によって親油性物質に変換して用い
る方法も行われているが、化学修飾することによシ薬効
剤の有効性（活性）が低下したシ、失われたりするとい
う欠点もろつ九。

〔課題を解決するための手段〕

斯かる実状において、本発明者らは鋭意研究を行った結
果、特定のグリセリン誘導体と多価アルコールの混合系
に薬効剤の水溶液を配合した皮膚外用剤は、水溶性薬効
剤が容易に角質層に浸透できることを見出し、本発明を
完成した。

すなわち、本発明は次の３成分（６）、Φ）及び０、 （８）、（Ａ） （式中、右及び為の一方はＲ，−Ｙ−を、他方は水酸基
を示しｓ　Ｒ１及びＲ８は合計炭素数が１３〜４０の炭
化水素基を、Ｘ及びＹは酸素原子又は−と−〇−基を示
す） で表わされる２０℃で液状のグリセリン誘導体　０．１
〜９０重量％。

（ロ）２０℃で成分（６）と自由に混合する多価アルコ
ール　２〜９０重量％、 ０２０℃における水に対する溶解度が１重量％以上の薬
効剤の有効量を含有する水溶液０．１〜７０重量％ を含有することを特徴とする皮膚外用剤を提供するもの
である。

本発明で用いられる（８）成分の、（Ａ）で表わされる
グリセリン誘導体は、２０℃において液状であることが
必要である。このためにはｓ　Ｒ１及びＲ１の一方もし
くは両方が分岐もしくは不飽和アルキル基のもの、脣に
Ｒ１及び鳥の合計炭素数が２１〜４０のものが好ましく
、その中でも酸化安定性の点で、特に分岐アルギル基が
好ましい。

１； 子又は−〇−０−基で、かつＲ１及び鳥の両方が分岐ア
ルキル基である分岐盤ゾエーテルもしくはジエステルに
ついては米国特許公報４２２４．３１１号に、またＸ及
びＹの一方が酸素原子で他方が一〇−〇−基である分岐
盤混合エーテルエステルについては、特開昭５１−１１
００４４号公報に詳述されている。

本発明の（６）成分のグリセリン誘導体のうち、グリセ
リンジエーテルの好ましいものとしては、次の、（ＡＮ
）で表わされる１、３−シアルキルグリセリルエーテル
を挙げることができる。

（式中、Ｒ１及び鳥は前記と同じ意味を有する）この一
般式＠において％Ｒ１及びＲ２の特に好ましい組合わせ
としては、例えば１（１＝ｌ’４＝オクチル；Ｒ１＝ラ
ウリル、鳥＝メチル；也＝ミリスチル、鳥＝メチル；　
Ｒ１＝ステアリル、−＝ｎ−フテル；　Ｒ，＝　２−へ
ブチルウンデシル。

鳥＝メチル；Ｒ１＝オレイル、鳥＝メチル；Ｒ１＝オレ
イル、鳥＝ブチル：Ｒ１＝オレイル、鳥＝オクチル；　
Ｒ１＝　Ｒｘ＝　２−エチルヘキシル；Ｒ１＝２−エチ
ルヘキシル、為＝オクチル等カ挙げられる。

また、（Ａ）成分のグリセリン誘導体のシアシルグリセ
リン（ジグリセリド）はグリセリンと脂肪酸のエステル
化、グリセリンと天然動植物油脂又は硬化天然動植物油
脂とのグリセロリシス、あるいは高級脂肪酸高級アルコ
ールニステルトクリセリンとのグリセロリシスなどの一
般的な製法で得られる脂肪酸グリセリンエステル（ジエ
ステル含量が６０％以上）を分子蒸留、溶媒抽出などに
よって分離、精製することＫより得ることができる。こ
の製法には化学的方法のみならず、Ｉ）、Ｑ−ゼを用い
た酵素法も用いられる。これらのうち、ゾ（２−エテル
ヘキサン酸）グリセリンエステル、ゾオクタン酸グリセ
リンエステル、ジオレイン酸グリセリンエステル、次式
（ホ）（式中１ｍ及びｎは４〜１０の整数でｍ＋ｎ＝１
４でるｌ）、ｒｎ＝ｎ＝７を中心とする分布を有する） で表わされるメチル分岐インステアリン酸のジエステル
、ゾ（Ａ，７，７−ドリメチルー２−（１，３，３−ト
リメチルブチル）−オクタン酸）グリセリンエステル、
ゾ（２−へグチルウンデカン酸）グリセリンエステル等
が荷に好ましい。

（Ａ）成分のグリセリン誘導体は、外用剤中に０．１〜
９０重量％（以下、単に「％」で示す）、好ましくは１
〜５０％配合される。

（ロ）成分の多価アルコールは、（６）成分のグリセリ
ン誘導体と２０ｃにおいて任意に混合可能であることが
必要でおｐｌ例えば？リエテレングリコール、？リゾロ
ビレングリコール、ソプロピレングリコール、プロピレ
ンクリコール、ブチレングリコール等が挙げられる。

これらの中でも水との溶解特性を考慮すると、ゾｆ四ピ
レングリコール、ブチレンｆ　１７１−ルが特に好まし
い。Φ）成分の多価アルコールは、外用剤中に２〜９０
％、好ましくは５〜７０％配合される。

０成分として用いる２０℃における水に対する溶解度が
１％以上の薬効剤としては、例えばアクリノール、塩化
ベンザルコニウム、塩化ペンゼトニクム、塩化メチルロ
ザニリン。

マーキュロクロム等の殺菌・消毒薬：アスコルピン酸、
塩酸ピリドキシン、酢酸ヒドロ牛ンコパラミン、ニコチ
ン酸、ニコチン酸アミＦ、　、Ｑントテン酸カルシクム
、リン酸リボフラビンナトリウム、塩酸チアミン等のビ
タミン類；アンぎシリンナトリウム、塩酸アンピシリン
フタリシル、カルベニシリンナトリウム、クロキサシリ
ンナトリクム、シクロキサシリ？ナトリウム、スルペニ
シリンナトリクム、チカルシリンナトリウム、ピペラジ
リンナトリウム、フエネチシリンカリウム、フェノキシ
メチルペニシリンカリウム、ヘタシリンカリウム、ベン
シルペニシリンカリウム等のペニシリン系抗生物質；塩
酸オキシナト２サイクリン、塩酸テトラサイクリン、塩
酸ドキシサイクリン等のテトラサイクリン系抗生物質；
硫酸アミカシン、硫酸カナマイシン、硫酸ゾベカシン、
硫酸ストレプトマイシン、硫酸７ラゾオマイシン、硫酸
ペカナマイシン、硫酸リンコマイシン等のアミノグリコ
シド系抗生物質；セファトリシンゾロピレングリコール
、セファレキシン、セファロテンナトリウム、セファロ
リシン、セフラジン等のセファロス−リン系抗生物質；
セファゾリンナトリウム、セフオキシチンナトリウム、
セフメタゾールナトリウム等のセファマイシン系抗生物
質：コリスチンメタンスルホン酸ナトリウム、硫酸？リ
ミキシンＢ等の？リミ千シン系抗生物質、その他、塩酸
リンコマイシン等の抗生物質；塩酸オ中シプノロカイン
、塩酸コカイン、塩酸テトラカイン、塩酸ゾプカイン、
塩酸ゾロカイン、塩酸メピパカイン等の局所麻酔薬；塩
酸シアニンヒドラミン、塩酸グロメタゾン、塩酸ホモク
ロルククリゾン、クロモグリク酸ナトリウム、酒石酸ア
リメマゾン、マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒス
タミン薬；インニアシト、塩酸エタンブトール等の抗結
核薬；塩酸エフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸フェ
ニレフリン等の交感神経作動薬：塩化ピロカルビン、塩
化ベタネコール、カルバコール等の副交感神経作動薬；
臭化水素酸スコ？ラミン、臭化水素酸ホマトロビン、臭
化デロノ♀ンテリン、臭化メチルベナクテゾウム、硫酸
アトロビン等の副交感神経遮断薬；サリチル酸フィゾス
チグミン、臭化ゾステグミン、メチル硫酸ネオスチグミ
ン等の抗コリンエステラーゼ薬；塩化スキサメトニクム
等の骨格筋弛緩薬；コノ−り酸ヒドロコルチゾンナトリ
ウム等の副腎皮質ホルモン；クエン酸等の局所収れん薬
；サリチル酸ナトリウム等の抗炎症薬：メラネキサム酸
、ヘタシリンカリウム等の止血薬；フルオロウラシル等
の抗悪性腫瘍粟などが挙げられる。

これら０成分の薬効剤水溶液は、外用剤中に０．１〜７
０％、好ましくは１〜４０％配合される。

また、外用剤中の（Ａ）、（ハ）及び０成分の相対比は
、三角座標上の次の各点＠）（９，９：９０．０：Ｏ，
ｌ）、←）（１０，０：　６５．０　：　２５．０）、
ｔｉ　（９０，０：　９．９　：　０．１　）、に）（
９０，０：６．０：４０）を結んでできる台形の内側（
各辺上を含む）にあることが好ましい。

本発明の皮膚外用剤には、上記必須成分の他に、必要に
応じ皮膚外用剤成分として一般に使用されている油分、
界面活性剤、保湿剤、キレート剤、−調整剤、防腐剤、
増粘剤、色素、香料等を本発明の効果を損なわない範囲
で配合することができる。

本発明皮膚外用剤は、軟膏剤、硬膏剤、リニメント剤、
ノｑツゾ剤、乳剤（Ｗｌｏ又は０／Ｗ）、点眼剤１点鼻
液等の任意の剤形とすることができる。

〔発明の効果〕

本発明の皮膚外用剤は、従来の製剤型では困難であった
、水溶性の高い薬物の経皮浸透性向上を可能にするもの
である。

〔実施例〕

次に実施例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、
本発明はこれにより限定されるものではない。

実施例１ 第１表に示す組成の混合物を調製し、マウスよシ得られ
た表皮組織（除脂肪織）の角質側に、一定量を塗布した
。６時間静置した後。

真皮側に接触している生理食塩水中に透過してきたリボ
フラピン量を螢光法で定量した（ＥＸ４５３ｎｍ１ＥＭ
５３７ｎｍ）。その結果を、比較品をＺｏｏとした相対
値で第２表に示す。

なお、以下の実験において、シアシルグリセリン（ジグ
リセリド）は特に断わらない限シ、化学的に合成したも
の、すなわち１，２゜３位のいずれかにアシル基が２つ
２ン〆ムに存在し、残シが水酸基のものを使用した。

第１表 ＊アシル基＝２−エチルへ牛サン酸残基第２表 実施例２　止痒薬 常法によＦ）Ｏ／Ｗエマルションを調製した。

（→ （油性成分）　ワセリン　　　　　　　　　　　　　３
．０セタノール　　　　　　　　　　　　　ＺＯシアシ
ルグリセリン’　　　　　　　　２０．０プテルノｑラ
ベン　　　　　　　　　　０．１（水性成分）　メテル
ノＱ２ベン　　　　　　　　　　０．１ノプロピレング
リコール　　　　　１０．０塩酸シフエンヒドラミン　
　　　　　　２０香　　料　　　　　　　　　　　　　
　　０．１精製水　　　　　　　　　　　バランスｉｏ
ｏ、。

秦　ジオレイン酸グリセリンエステル 実施例３　殺菌・消毒薬 常法によりＷ１０エマルションを調製した。

（へ） （油性成分）　ワセリン　　　　　　　　　　　　　　
λ０・ｑラフイン　　　　　　　　　　　　　　１．０
ステアリン酸　　　　　　　　　　　　ＬＯモノオレイ
ン酸グリセリン　　　　　　２０ンルピタンセスキオレ
イン酸エステル　　　０．５オリーブ油　　　　　　　
　　　　　　５．０シアシルグリセリン”　　　　　　
　　１５．０プチルノＱ２ペン　　　　　　　　　　０
．１（水性成分）　メテルノｅ２ベン　　　　　　　　
　　０．１１．３−ブチレングリコール　　　１Ｏ００
塩酸テトラサイクリン　　　　　　　　２０香　　料　
　　　　　　　　　　　　　０．１精製水　　　　　　
　バラｙ８ １００．０ 壷　ゾオクタン酸グリセリンエステル 実施例４　局所麻酔薬 常法によシ液剤を調製した。

（へ） シアシルグリセリン”　　　　　　　　５０．０ゾゾロ
ぎレンゲリコール　　　　　４５．０塩酸オキシプグロ
力イン　　　　　　０．５精製水　　　　　　４４ メチルノ９ラペン　　　　　　　　　　　０．１秦　ゾ
（２−エチルヘキサン酸）クリセリンエステル実施例５
　消毒薬 常法によシ液剤を調製した。

（へ） シアシルグリセリン”　　　　　　２０．０１．３−ブ
チレングリコール　　　７０．０トラネキサム［０，４ 塩化ベンゼトニウム　　　　　　　　０．１精製水　　
　　　　９．４ メテルノｑラベン　　　　　　　　　　０．１１００．
０ 秦　ゾ（メチル分岐インステアリン酸）グリセリンエス
テル 実施例６　抗皮膚結核粟 常法によｐＯ／Ｗエマルションを調製した。

（へ） （油性成分ン　ステアリン酸　　　　　　　　　　　２
０セタノール　　　　　　　　　　　　ＬＯＰＯＥ（２
０）ンルピタンモノラクレート　　　Ｌ５゛秦 シアシルグリセリン　　　　　　　１＆０デロピルノｑ
ラペン　　　　　　　　　　　０．１（水性成分）　メ
チル、１１ラペン　　　　　　　　　　　０．１１．３
−ブチレングリコール　　　　１０．０ｊＪｉ酸エタン
ブトール　　　　　　　　ＬＯ精　製　水　　　　　　
　　　　バランス１００．０ 実施例７　抗粘膜炎症薬（結膜炎、鼻炎、角膜炎・・・
） 常法により液剤をｖＩ４製した。

シアシルグリセリン”　　　　　　　　１０．０１．３
−ブチレングリコール　　　４０、Ｏジプロピレングリ
コール　　　　　４０．０塩酸ナフアゾリン　　　　　
　　　　０．０５精　製　水　　　　　　　　　　バラ
ンスメチルノｑラベン　　　　　　　　　　０．１１０
０．０ 実施例８　散瞳集 常法によｐＵ／Ｗエマルションを調製した。

ＰＯＥ（２０）ンルビタンモノステアレート　　ＬＯ安
息香酸　　　　　　　　　０．１ （水性成分）　ジプロピレングリコール　　　　　　５
．０プロピレングリコール　　　　　　　＆０硫酸アト
ロピン　　　　　　　　　　　０．５精　製　水　　　
　　　　　　　バランスｌＯα０ 秦　ゾノナン酸グリセリンエステル 実施例９　抗悪性腫瘍系 常法によりｗ７ｏエマルションを調製した。

ｆｌ）セリンモノステアレートｚＯ ブチル／ｑラベン　　　　　　　　　　　０，２（水性
成分）　ｌ、３−ブチレングリコール　　　３α０５−
フルオロウラシル　　　　　　　　５．０精　製　水　
　　　　　　　　　バランス１００．０ 秦　ゾ（２−エチルヘキシル）グリセリルエーテル〔成
体）中　Ｒ１−＝ａ、＝ｚ−エチルヘキシル〕実施例１
０　狭心症薬 常法ニよ＃）Ｗ１０エマルクヨンを調製した。

（油性成分）　ワセリン　　　　　　　　　　　　　λ
０ステアリン酸　　　　　　　　　　　　ＬＯンルビタ
ントリステアレー）　　　　　　ＬＯモノカプリン酸グ
リセリン　　　　　　１．０−　　秦 シアルキルグリセリルニーアル　　　　１５．０ブチル
１Ｑ９ペン　　　　　　　　　　０゜２（水性成分）　
ジプロピレングリコール　　　　　３０．０エタノール
　　　　　　　　　　　　　４．０ニトログリセリン　
　　　　　　　　　ｚＯ精　製　水　　　　　　　　　
　バランス１００．０ 毫　ジオクチルグリセリルエーテル 〔大小）中　ｌｌ＝鳥＝オクチル〕 実施例１１　抗利尿薬（点鼻薬） 常法により液剤を調製した。

（へ） 一秦 シアルキルグリセリルニーアル　　　　２０．０１．３
−ブチレングリコール　　　３０．０ゾゾロピレングリ
コール　　　　　３０．０酢酸デスモデレツシン　　　
　　　　　ｚＯ精　製　水　　　　　　　　　　　バラ
ンス１００．０ ＊　２−エチルへキシルオクチルグリセリルエーテル〔
式（６）中　Ｒｔ＝２−エチルヘキシル、Ｒ２＝オクチ
ル〕実施例１２　ステロイド軟膏 常法によりｗ７ｏエマルションを調製した。

グリセリンモノオレエートｚＯ ゾロピルノ９２ベン　　　　　　　　　　０．２（水性
成分）　ジプロピレングリコール　　　　　２０．０コ
ハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム　　Ｓ、Ｏ精製　水
　　　　　　　　　バランス １００．０ 実施例１３　ビタミン薬 常法によｆｉ　Ｏ／Ｗエマルションを調製した。

−秦２ シアルキルグリセリルニーアル　　　　１０．０ＰＯＥ
（２０）ンルピタンモノラウレート　　２０ブチルノｑ
ラペン　　　　　　　　　　０．２（水性成分）　１，
３−ブチレングリコール　　　３０．０アスコルビンｆ
１！　　　　　　　　　　１０．０精　製　水　　　　
　　　　　　　ノ；ランス１ｏｏ、。

１１［１ソ（２−エチルヘキサン酸）グリセリンエステ
ル秦２　ジオクチルグリセリルエーテル 以上実施例２〜１３で得られた本発明外用剤は、それぞ
れに配合された薬効剤の効能をより有効に発揮すること
が判った。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の３成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）、（Ａ）一般
   式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｚ＿１及びＺ＿２の一方はＲ＿２−Ｙ−を、他
   方は水酸基を示し、Ｒ＿１及びＲ＿２は合計炭素数が１
   ３〜４０の炭化水素基を、Ｘ及びＹは酸 素原子又は▲数式、化学式、表等があります▼基を示す
   ） で表わされる２０℃で液状のグリセリン誘導体０．１〜
   ９０重量％ （Ｂ）２０℃で成分（Ａ）と自由に混合する多価アルコ
   ール２〜９０重量％、 （Ｃ）２０℃における水に対する溶解度が１重量％以上
   の薬効剤の有効量を含有する水溶液０．１〜７０重量％
   、 を含有することを特徴とする皮膚外用剤。 ２、（Ｂ）成分が、ポリエチレングリコール、ポリプロ
   ピレングリコール、ジプロピレングリコール、プロピレ
   ングリコール及びブチレングリコールからなる群より選
   ばれるものである特許請求の範囲第１項記載の皮膚外用
   剤。