JPH01233230A - 経粘膜吸収促進剤及びこれを用いた点鼻剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明はグリチルレチン酸及びその誘導体、並びにそれ
らの医薬上許容される塩を有効成分とする難吸収性物質
の経粘膜吸収促進剤等に関する。

［従来の技術および問題点］ 従来使用きれている医薬品中、ペプチドホルモン等の難
吸収性のもの、例えばインスリンは糖尿病の患者等に対
しては注射によってのみ投与きれていた。

しかし、これら難吸収性物質であるインスリン等の注射
法は注射時に疼痛を与え、また長期間連続投与により注
射部位の組織肥厚などが生じる欠点がある。

一方、これらの事態を回避すると共に、在宅投与を可能
にする製剤として、点鼻剤や層剤等が研究きれているが
、例えばインスリンは６．０００の分子量を有し、その
分子量が高いため鼻粘膜、或いは直腸粘膜等からは極め
て吸収きれにくい。

そこで、近年インスリン等の吸収を促進させる物質の検
討がなきれ、胆汁酸、中鎖脂肪酸、非イオン性或いはイ
オン性合成界面活性剤、及びサポニン類などの界面活性
作用のある物質に吸収促進効果がある−とが知られるよ
うになった。

本願発ｕ１１４等は、かかる事情の下で甘草有効成分で
あるグ１，１チルリチン、グリチルレチン酸及びこれら
のｔＷ）　ＭＺ体及び塩について、インスリン及びグル
カコー・等に関して経粘膜吸収促進作用があるか否かを
検討した。これらの甘草成分には界面活性作用があり、
これらは内服剤の他、点眼や軟膏等の外用薬としても用
いられ、さらには化粧品や甘味料として食品に添加され
る等、広い範囲で使用されている。

本願発明者等は種々検討の結果、上記化合物はインスリ
ン、グルカゴンを含む高分子量のペプチドホルモン等に
ついて、これらの経粘膜吸収促進に顕著な効果を発揮す
ることを発見し、本発明を完成したものである。

本発明において吸収促進を生ずるものとして有用な化合
物は一般式（１）： 【但し１式中、ＲはＨ−、ＨＯＯＣＣＩＩ　ＣＩｌ　Ｃ
０−５で示されるグリチルレチン酸、その誘導体及びそ
の医薬上許容される塩である。

上記一般式（１）に含まれる化合物は、グリチルレチン
酸、グリチルレチン酸３β−３−〇−ヘミサクシネート
、グリチルレチン酸３β−３−〇−へミッタレート、及
びこれらのアルカリ付加塩である。

これらの化合物の骨格は甘草中に含まれる有効成分であ
り、公知の化合物であるが、これらのうちグリチルレチ
ン酸３β−３−０−へミッタレートジナトリウム塩は、
以下のような方法により製造される。

即ち、グリチルレチン酸く合資会社　ミノファーゲン製
薬木舗製）を原料とし、無水フタル酸を加え、有機溶媒
中で弱塩基触媒又は強塩基触媒を用いて、加熱合成する
ことにより製造することができる。ここで、有機溶媒と
しては、ピリジン、クロロホルム、メタノール、及ヒエ
タノール等カ用いられ、弱塩基触媒として、ジエチルア
ミン、トリエチルアミン等が、強塩基触媒として４−ジ
メチルアミノピリジン等が使用できる。

また、グリチルレチン酸３β−３−０−ヘミサクシネー
トは、一般名力ルベノキソロンナトリウムとして市販さ
れている。

これらの化合物は、顕著な吸収促進作用を有する一方、
生体粘膜に対する副作用は極めて微小である。したがっ
て、本願化合物により難吸収性物質、例えば、ペプチド
ホルモンやインターフェロン等の高分子量の物質の投与
において、従来殆ど薬理的効果がなかった経粘膜投与、
例えば経鼻投与によっても、従来の非経口投与注射剤に
よる場合と同様に充分な吸収性が得られ、その結果所定
の治療効果が期待できる。特に、インスリンに関しては
糖尿病の治療に極めて有用な製剤を提供するものとして
大きな期待がもたれる。

本願化合物を吸収促進剤として使用する場合は、これを
適用量の難吸収性物質と共に溶解した水溶液として投与
するこ゛とができ、経粘膜吸収が促進される結果、その
網形は、点鼻剤、噴霧剤等とすることが可能となる。

また本願化合物は、適用量の難吸収性物質に添加して常
法により上側、軟膏剤として局所添付することもできる
。

これらの場合は、本願化合物は０．１〜１０％の範囲の
含量で用いることにより充分な経粘膜吸収促進効果が期
待できる。

以下に製剤実施例及び薬理試験例を掲げるが、本発明が
これらの実施例、試験例に限定きれるものでないことは
勿論である。

［製剤実施例コ 点鼻剤の製造 グリチルレチン酸３β−３−０−へミッタレートジナト
リウムの０．１〜１０％水溶液に、投与液０．１ｍｌあ
たりの適用量の単位のウシインスリンを溶欝して調製す
る。

現在のインスリン注射製剤は４０Ｕ及び１００　Ｕの二
規格であり、注射剤と同用量を投与する場合、点鼻での
投与液量は０．４〜１ｍｌとなり、ヒトに対する点鼻剤
として充分可能な液量である。

また、必要に応じ等張化剤、その他防腐剤等を添加する
。

噴霧剤の製造 噴霧用の溶液も上記点鼻剤と同様の方法で調製し、容器
に空気またはプレオンを充填する。

この場合、容器または圧縮用の装置を手で押圧する等に
より霧状として投与できる容器を使用する。噴霧量は、
１回０．１〜０．２　ｍｌであり、２〜５回の噴霧で治
療量のインスリンを充分に投与することができる。

［薬理試験例コ 吸収促進作用 （１）インスリン投与液の調製 ウシインスリンを、 ■ｐＨ７，４の０．　ＯＩＭリン酸緩衝液■グリチルレ
チン酸３β−３−０ヘミフタレートジナトリウムを０．
１％含む同緩衝液■グリチルレチン酸ａｍ−ｓ−ｏヘミ
フタレートジナトリウム１％含む同緩衝液 に溶解し、夫々１００　Ｕ／ｍｌずつのインスリン溶液
を調製した。

（２）被検動物 ウィスター系ラット（体重２５０ｇ前後）を１群３〜６
匹とし、ベンドパルビタール麻酔下、背位固定し、気管
にカニユーレを挿入して呼吸を確保した。また食道にカ
ニユーレを挿入して投与液の漏出を防いだ。

（３）血中ｅｉ度測測 定実験例においては、インスリンは２．５、及び１０　
Ｕｌｏ、１ｍ１７ｋｇずつ投与し、大腿動脈に挿入した
カニユーレから血液を採取して、ヘパリン前処理した血
液を遠心分離（３，０００ｒｐｍ、１０分間）して血漿
を得た。インスリンは、酵素免疫法（インスリンＢ−テ
ストワコー、和光紬薬製）を用いで測定した。血糖値は
ムタロターゼ・グルコースオキシダーゼ法（グルフース
Ｃ−テストワフー、和光紬薬製）を用いて測定した。

（４）算出法 また、インスリンの吸収率及び血糖値の減少率は下記式
から算出した。

■インスリンの吸収率（％） 経鼻：　　　　インスリン経鼻投与時のインスリンの０
〜４時間目までの血中濃度 時間曲線下面積 （ｈ・μＵ／ｍＺ） フントロール：インスリン非投与時のインスリンのＯ〜
４時間目までの血中濃度時 間曲線下面積 （ｈ・μＵ／ｍり 静注：　　　　インスリン静脈注射時のインスリンの０
〜４時間目までの血中濃度 時間曲線下面積 （ｈ・μＵ／ｍり） ■血糖値の減少率（０％） ｍ＠ｇ少率＜０％）＝！−経鼻（又は静注）Ｘ１ｏ。

コントロール 経鼻：　　　　インスリン経鼻投与時の血糖値の０〜４
時間目までの血中濃度時間 曲線下面積 （ｈ　−ｍｇ／ｄｉ　＞ コントロール：インスリン非投与時の血糖値のＯ〜４時
間目までの血中濃度時間臼 線下面積 （ｈ　−ｍｇ／ｄ　ｌ、　） 静注：　　　　インスリン静脈注射時の血糖値のθ〜４
時間目までの血中濃度時間 曲線下面積 （ｈ　−ｍｇ／ｄ　ｌ、　） （５）結果 第１図は、インスリン非投与（コントロール）、インス
リン単独投与（単独、　１００７ｋｇ）、及び１％グリ
チルレチン酸３β−３−０−へミッタレートジナトリウ
ム（以下、ＧＡＨＰ）含有インスリン溶液投与（２，５
及び１００７ｋｇ）後の夫々のインスリンの血中濃度時
間曲線を示している。

インスリン単独投与でも血漿インスリン濃度はフントロ
ールに比べ投与後１５分で有意（ｐ＜　０．０１）に上
昇し、最高血中濃度到達時間（ｔ　ｍａｘ）は１時間で
あった。また、投与後４時間口までの血中濃度時間曲線
下面積（ＡＵＣ６−４）はフントロールの約６倍となっ
たが、血糖値を減少させるまでには至らなかった。

１％ＧＡＲＰ添加時におけるインスリンの投与量に対す
るインスリンの血中濃度変化は、１０　Ｕ／ｋｇ投与で
著しい吸収が認められるが、２０７ｋｇ及び５Ｕ／ｋｇ
投与では単独時との間には吸収の増加は見られるものの
有意差は認められなかった。血糖値の減少は、フントロ
ール量に比べ何れの投与でも各採血時間の間で有意差が
認められた。第２図は、この時の血゛糖値の時間推移を
示している。コントロールと単独時には有意差は認めら
れなかったが、１％ＧＡ）ＩＦ含有インスリン溶液を１
００／ｋｇ投与した場合の血糖値は投与後１５分で４５
　ｍｇ、７ｄｌまで減少し、投与後１時間後では２２　
ｍｇ／ｄｊ２まで減少した。また、実験終了時までイン
スリンによる血糖値の減少作用は維持きれた。

一方、２０７ｋｇ及び５　υ／ｋｇ投与では、１０　Ｕ
／ｋｇ投与に比べ血糖値の減少の程度は少ないが、コン
トロール及び単独時に対して有意に減少した。

また、以下の表１は、ＧＡ）ｉＰ、グリチルレチン酸ナ
トリウム（以下、ＧＡ）、及びグリチルレチン酸３β−
３−０−ヘミサクシネート（以下、ＧＡＨ５）について
の結果を静脈注射や皮下注射と比較したものである。

谷イ酊よラット３匹から６匹の平均値上標準誤差である
。

インスリン非投与の場合、インスリンの４時間口までの
ＡＵＣ−ａは２８．７　ｆｒ−μＵ／ｍｌであるが、イ
ンスリン単独投与では１７２ｈ・μＵ／ｍ１となる。

このように、インスリン単独時与でも吸収はされるが、
血糖値の減少率（Ｄ％＞は３．９％であり薬理効果は発
揮きれなかった。

これに対し、ＧＡＨＰを１％添加したインスリン１０Ｕ
／ｋｇ投与では、インスリンのＡＵＧ、−４は１５７１
ｈ・μＵ／ｍ　１でフントロール値の約５５倍となり、
またＧＡＩ５の１．６倍であった。この時の血糖減少率
は８１．６％であり、静脈注射とほぼ同程度の値であっ
た。

きらに、ＧＡＨＰによるインスリンの吸収率は、インス
リン単独時の２．０２％に比べ２１．７％と著しく向上
し、今まで検討してきたグリチルリチン及びグリチルレ
チン酸塩類の中では最も吸収促進効果が優れたものであ
った。

本試験例でのインスリンの経鼻投与量をヒトに換算する
と、２〜１０倍量となるが、上記の血糖減少作用から判
断すると、これらより低用量の投与でも充分な効果が期
待できる。

急性毒性試験 経口投与の場合のＬＤｓａは、ＧＡＩ（Ｐは１３２０　
ｍｇ／ｋｇ。

ＧＡＩ５は５２０　ｍｇ、７ｋｇ、であり低毒性である
。

【図面の簡単な説明】

第１図は、１％ＧＡＨＰ含有インスリン溶液（２，５及
び１０　Ｕ／ｋｇ）のラット鼻腔内投与後の血漿インス
リン濃度時間曲線を示す図、第２図は、工％ＧＡＲＰ含
有インスリン溶液（２，５及び１０　Ｕ／ｋｇ）のラッ
ト鼻腔内投与後の血糖値の変化を示す図である。 特許出願人　合資会社ミノファーゲン製薬木舗第２ｒＡ 時間、ｈ 第１″図 時間、ｈ

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［但し、式中、ＲはＨ−、ＨＯＯＣＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｃ
   Ｏ−、又は ▲数式、化学式、表等があります▼を、夫々表わす。］ で示されるグリチルレチン酸及びその誘導体、並びにこ
   れらの医薬上許容される塩を有効成分とする難吸収性物
   質の経粘膜吸収促進剤。
2. （２）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［但し、式中、ＲはＨ−、ＨＯＯＣＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｃ
   Ｏ−、又は ▲数式、化学式、表等があります▼を、夫々表わす。］ で示されるグリチルレチン酸及びその誘導体、並びにこ
   れらの医薬上許容される塩を有効成分とするペプチドホ
   ルモンの経粘膜吸収促進剤。
3. （３）難吸収性物質に、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［但し、式中、ＲはＨ−、ＨＯＯＣＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｃ
   Ｏ−、又は ▲数式、化学式、表等があります▼を、夫々表わす。］ で示されるグリチルレチン酸及びその誘導体、並びにこ
   れらの医薬上許容される塩を添加してなることを特徴と
   する点鼻剤。
4. （４）前記難吸収性物質はペプチドホルモンである特許
   請求の範囲第３項に記載の点鼻剤。