JPH0242027A - 経粘膜吸収促進剤及びこれを用いた経鼻投与剤 - Google Patents
経粘膜吸収促進剤及びこれを用いた経鼻投与剤Info
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- JPH0242027A JPH0242027A JP63193649A JP19364988A JPH0242027A JP H0242027 A JPH0242027 A JP H0242027A JP 63193649 A JP63193649 A JP 63193649A JP 19364988 A JP19364988 A JP 19364988A JP H0242027 A JPH0242027 A JP H0242027A
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- insulin
- administration
- absorbefacient
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- glycyrrhizin
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明はグリチルリチン、及びその医薬上許容される塩
を有効成分とする難吸収性物質の経粘膜吸収促進剤、並
びにこれを添加した経鼻投与剤に関する。
を有効成分とする難吸収性物質の経粘膜吸収促進剤、並
びにこれを添加した経鼻投与剤に関する。
［従来の技術及び問題点コ
従来から使用されている医薬品中、ペプチドホルモン等
の難吸収性のもの、例えばインスリンは糖尿病の患者等
に対し、注射によってのみ投与されていた。
の難吸収性のもの、例えばインスリンは糖尿病の患者等
に対し、注射によってのみ投与されていた。
しかし、難吸収性物質であるインスリン等の注射法は注
射時に疼痛があり、また長期間の連続投与により身体の
注射部位の組織肥厚などが生じる欠点があった。
射時に疼痛があり、また長期間の連続投与により身体の
注射部位の組織肥厚などが生じる欠点があった。
一方、最近、これらの事態を回避すると共に、在宅投与
を可能にする製剤として、点鼻剤や生布等の製造につい
て研究がされているが、例えばインスリンは約６．００
０の分子量を有し、その分子量が大きいため鼻粘膜或い
は直腸粘膜等からは極めて吸収されにくいことが、その
開発上の大きな障害となっている。
を可能にする製剤として、点鼻剤や生布等の製造につい
て研究がされているが、例えばインスリンは約６．００
０の分子量を有し、その分子量が大きいため鼻粘膜或い
は直腸粘膜等からは極めて吸収されにくいことが、その
開発上の大きな障害となっている。
そこで、近年インスリン等の吸収を促進きせる物質の検
討がなされ、その結果、胆汁酸、中鎖脂肪酸、非イオン
性或いはイオン性合成界面活性剤、及びサポニン類など
の界面活性作用のある物質に吸収促進効果があることが
知られるようになった。
討がなされ、その結果、胆汁酸、中鎖脂肪酸、非イオン
性或いはイオン性合成界面活性剤、及びサポニン類など
の界面活性作用のある物質に吸収促進効果があることが
知られるようになった。
本願発明者等は、かかる事情の下で実用的な物質を種々
探求したところ、界面活性作用があり、内服剤の他に点
眼や軟膏の外用薬として用いられ、更に化粧品や甘味料
として食品に添加されている甘草有効成分であるグリチ
ルリチンとその塩が、インスリン、グルカゴンを含む高
分子量のペプチドホルモン等について、これらの経粘膜
吸収促進に顕著な効果を発揮することを発見し、本発明
を完成したものである。
探求したところ、界面活性作用があり、内服剤の他に点
眼や軟膏の外用薬として用いられ、更に化粧品や甘味料
として食品に添加されている甘草有効成分であるグリチ
ルリチンとその塩が、インスリン、グルカゴンを含む高
分子量のペプチドホルモン等について、これらの経粘膜
吸収促進に顕著な効果を発揮することを発見し、本発明
を完成したものである。
本発明における吸収促進に有用な化合物は式：
で示されるグリチルリチン（グリチルリチン酸）及びそ
の医薬上許容きれる塩である。
の医薬上許容きれる塩である。
ここで塩とは、例えば、グリチルリチン酸アンモニウム
、グリチルリチン酸アルカリ塩（−、ニナトリウム、−
、ニカリウム塩等）などである。
、グリチルリチン酸アルカリ塩（−、ニナトリウム、−
、ニカリウム塩等）などである。
これらの化合物は、顕著な吸収促進作用を有する一方、
生体粘膜に対する副作用は極めて微小である。従って、
本願化合物によりペプチドホルモンやインターフェロン
等の高分子量の芹吸収物質の投与において、従来光んど
薬理効果がなかった経粘膜投与、例えば経鼻投与によっ
ても、従来の注射剤による場合と同様に充分な吸収性が
得られる。その結果、注射以外の方法により所定の治療
効果が期待できることとなる。特にインスリンに関して
は糖尿病の治療に極めて有用な製剤を提供するものとし
て大きな期待がもたれる。
生体粘膜に対する副作用は極めて微小である。従って、
本願化合物によりペプチドホルモンやインターフェロン
等の高分子量の芹吸収物質の投与において、従来光んど
薬理効果がなかった経粘膜投与、例えば経鼻投与によっ
ても、従来の注射剤による場合と同様に充分な吸収性が
得られる。その結果、注射以外の方法により所定の治療
効果が期待できることとなる。特にインスリンに関して
は糖尿病の治療に極めて有用な製剤を提供するものとし
て大きな期待がもたれる。
本願化合物を吸収促進剤として使用する場合は、これを
適用量の難吸収性物質と共に溶屏した水溶液として投与
することができ、経粘膜吸収が促進される結果、その剤
層は、点鼻剤、噴霧剤等とすることが可能となる。
適用量の難吸収性物質と共に溶屏した水溶液として投与
することができ、経粘膜吸収が促進される結果、その剤
層は、点鼻剤、噴霧剤等とすることが可能となる。
また本願化合物は、適用量の難吸収性物質に添加して常
法により生布、歌膏剤として局所添付することもできる
。
法により生布、歌膏剤として局所添付することもできる
。
これらの場合、本願化合物は０．０１〜１０％の範囲の
含量で用いるこ七により充分な経粘膜吸収促進効果が期
待できる。
含量で用いるこ七により充分な経粘膜吸収促進効果が期
待できる。
以下に製剤実施例及び薬理試験例を掲げるが、本発明が
これらの実施例、試験例に限定されるものでないことは
勿論である。
これらの実施例、試験例に限定されるものでないことは
勿論である。
［Ｍ剤実施例コ
点鼻剤の製造
グリチルリチン・ジカリウム塩又はグリチルリチン・ア
ンモニウム塩の０．０１〜１０％水溶液に、投与液０．
１ｍｌあたりの適用量の単位のウシインスリンを溶解し
て調製する。
ンモニウム塩の０．０１〜１０％水溶液に、投与液０．
１ｍｌあたりの適用量の単位のウシインスリンを溶解し
て調製する。
現在のインスリン注射製剤は４０Ｕ及び１００Ｕの二規
格であり、注射剤と同用量を投与する場合、点鼻での投
与液量は０．４〜１ｍｌとなり、ヒトに対する点鼻剤と
して充分可能な液量である。
格であり、注射剤と同用量を投与する場合、点鼻での投
与液量は０．４〜１ｍｌとなり、ヒトに対する点鼻剤と
して充分可能な液量である。
また、必要に応じ製剤上許容される等張化剤、安定剤及
び保存剤等を添加する。
び保存剤等を添加する。
噴霧剤の製造
噴霧用の溶液も上記点鼻剤と同様の方法で調製し、容器
に空気またはプレオンを充填する。
に空気またはプレオンを充填する。
この場合、容器または圧縮用の装置を手で押圧する等に
より霧状として投与できる容器を使用する。噴霧量は、
１回０．１〜０．２ｍｌであり、２〜５回の噴霧で治療
量のインスリンを充分に投与することができる。
より霧状として投与できる容器を使用する。噴霧量は、
１回０．１〜０．２ｍｌであり、２〜５回の噴霧で治療
量のインスリンを充分に投与することができる。
［薬理試験例］
吸収促進作用
（１）インスリン投与液の調製
ウジインスリンを、
■ｐＨ７，４の０． ＯＩＭリン酸緩衝液■グリチルリ
チン・ジカリウム又はグリチルリチン・アンモニウムを
１％含む同緩衝液に溶解し、夫々ｉｏｏ Ｕ／ｍｌずつ
のインスリン溶液を調製した。
チン・ジカリウム又はグリチルリチン・アンモニウムを
１％含む同緩衝液に溶解し、夫々ｉｏｏ Ｕ／ｍｌずつ
のインスリン溶液を調製した。
（２）被検動物
ウィスター系ラット（体重２５０ｇ前後）を１群３〜７
匹とし、ベンドパルビタール麻酔下、背位固定し、気管
にカニユーレを挿入して呼吸を確保した。また食道にカ
ニユーレを挿入して投与液の漏出を防いだ。
匹とし、ベンドパルビタール麻酔下、背位固定し、気管
にカニユーレを挿入して呼吸を確保した。また食道にカ
ニユーレを挿入して投与液の漏出を防いだ。
（３）血中濃度測定
本実験例においては、インスリンはｌ０Ｕ１０．１ｍｌ
／ｋｇずつ投与し、大腿静脈に挿入したカニュ・−レか
ら血液を採取して、ヘパリン前処理した血液を遠心分難
（３，００Ｏｒｐｍ、１０分間）して血漿を得た。イン
スリンは、酵素免疫法（インスリンＢ−テストワコー、
和光紬薬製）を用いて測定した。血糖値はムタロターゼ
・グルコースオキシダーゼ法（グルコースＣ−テストフ
コ−、和光紬薬製）を用いて測定した。
／ｋｇずつ投与し、大腿静脈に挿入したカニュ・−レか
ら血液を採取して、ヘパリン前処理した血液を遠心分難
（３，００Ｏｒｐｍ、１０分間）して血漿を得た。イン
スリンは、酵素免疫法（インスリンＢ−テストワコー、
和光紬薬製）を用いて測定した。血糖値はムタロターゼ
・グルコースオキシダーゼ法（グルコースＣ−テストフ
コ−、和光紬薬製）を用いて測定した。
（４）箕田法
また、インスリンの吸収率及び血糖値の減少率は下記式
から算出した。
から算出した。
■インスリンの相対吸収率（％）
経鼻： インスリン経鼻投与時のインスリンの０
〜４時間目までの血中濃度 時間曲線下面積（ｈ・μＵ ／ｍｌ） コントロール：インスリン非投与時のインスリンのＯ〜
４時間目までの血中濃度時 間曲線下面積（ｈ・μＵ／ｍｌ） 静注： インスリンの静脈注射時のインスリンの
Ｏ〜４時間目までの血中濃 度時間曲線下面積（ｈ・μＵ／ｍｌ） ■血糖値の減少率（ＤＸ） 経鼻： インスリン経鼻投与時の血糖値の０〜４
時間目までの血中濃度時間 曲線下面積（ｈ −ｍｇ／ｄｌ） コントロール：インスリン非投与時の血糖値の０〜４時
間目までの血中濃度時間面 線下面積（ｈ −ｍｇ／ｄｉ） 静注二 インスリン静脈注射時の血糖値の０〜４
時間目までの血中濃度時間 曲線下面積（ｈ −ｍｇ／ｄｉ） （５）結果 第１図は、インスリン非投与（コントロール）、インス
リン単独投与（単独、 １０ ｕ／ｋｇ）、１％グリチ
ルリチン・ジカリウム（以下、ＧＬ・２Ｋ）含有インス
リン溶液投与（ＩＯＵ／ｋｇ）後の夫々のインスリンの
血中濃度時間曲線を示している。
〜４時間目までの血中濃度 時間曲線下面積（ｈ・μＵ ／ｍｌ） コントロール：インスリン非投与時のインスリンのＯ〜
４時間目までの血中濃度時 間曲線下面積（ｈ・μＵ／ｍｌ） 静注： インスリンの静脈注射時のインスリンの
Ｏ〜４時間目までの血中濃 度時間曲線下面積（ｈ・μＵ／ｍｌ） ■血糖値の減少率（ＤＸ） 経鼻： インスリン経鼻投与時の血糖値の０〜４
時間目までの血中濃度時間 曲線下面積（ｈ −ｍｇ／ｄｌ） コントロール：インスリン非投与時の血糖値の０〜４時
間目までの血中濃度時間面 線下面積（ｈ −ｍｇ／ｄｉ） 静注二 インスリン静脈注射時の血糖値の０〜４
時間目までの血中濃度時間 曲線下面積（ｈ −ｍｇ／ｄｉ） （５）結果 第１図は、インスリン非投与（コントロール）、インス
リン単独投与（単独、 １０ ｕ／ｋｇ）、１％グリチ
ルリチン・ジカリウム（以下、ＧＬ・２Ｋ）含有インス
リン溶液投与（ＩＯＵ／ｋｇ）後の夫々のインスリンの
血中濃度時間曲線を示している。
インスリン単独投与でも血漿インスリン濃度はコントロ
ールに比べ投与後１５分で有意（ｐ＜０．０１）に上昇
し、最高血中濃度到達時間（ｔ ｍａｘ）は１時間であ
った。また、投与後４時間目までの血中濃度時間曲線下
面積（ＡＵＣｏ−４＞はコントロールの約６倍となった
が、血糖値を減少させるまでには至らなかった。
ールに比べ投与後１５分で有意（ｐ＜０．０１）に上昇
し、最高血中濃度到達時間（ｔ ｍａｘ）は１時間であ
った。また、投与後４時間目までの血中濃度時間曲線下
面積（ＡＵＣｏ−４＞はコントロールの約６倍となった
が、血糖値を減少させるまでには至らなかった。
１％ＧＬ・２に含有インスリン１０ Ｕ／ｋｇ投与にお
いて、インスリンの血中濃度変化は、投与後２時間目で
約１９０μＵ／ｍｌの最高血中１５度が得られた。
いて、インスリンの血中濃度変化は、投与後２時間目で
約１９０μＵ／ｍｌの最高血中１５度が得られた。
第２図は、この時の血糖値の時間推移を示している。コ
ントロールと単独投与時には有意差は認められなかった
が、１％ＧＬ・２に添加群では投与後１５分でコントロ
ールに比べ約２０％減少した。この血糖値の減少は投与
後４時間後も持続し、その時の血糖減少率は６５％であ
った。
ントロールと単独投与時には有意差は認められなかった
が、１％ＧＬ・２に添加群では投与後１５分でコントロ
ールに比べ約２０％減少した。この血糖値の減少は投与
後４時間後も持続し、その時の血糖減少率は６５％であ
った。
また、以下の表１は、ＧＬ・２Ｋ及びグリチルリチン・
アンモニウム（以下、ＧＬ−ＮＨ４）の経鼻吸収につい
て静脈注射や皮下注射と比較したものである。
アンモニウム（以下、ＧＬ−ＮＨ４）の経鼻吸収につい
て静脈注射や皮下注射と比較したものである。
表１ インスリンのラット鼻腔内投与後のインスリンの
経鼻吸収率及び血糖 減少率に対するグリチルリチンの効果 インスリン ＡＵＣ，−。
経鼻吸収率及び血糖 減少率に対するグリチルリチンの効果 インスリン ＡＵＣ，−。
ｈ・μ［Ｊ／ｍｌ
コントロール ２８．７±５．１径鼻
単独 １７２±１４．２
ＧＬ・２Ｋ ５４４±５９．４ＧＬ−ＮＨ，２
６８±５４，２ 静注 ３５７６±５０７ 皮下性 １４５６±２６０ 面別 減少率 ％ 相対 吸収率 ％ ３．９±１１．０ ２．０２ ５１．７±２．３ ７．２６ ５３．１±８．２ ３．３７ ８１．８±１．０ １００ ７６．２＋：４．４ ４０．２ インスリンの経鼻投与量は１００１ｋｇ、静注及び皮下
性は５０１ｋｇである。
６８±５４，２ 静注 ３５７６±５０７ 皮下性 １４５６±２６０ 面別 減少率 ％ 相対 吸収率 ％ ３．９±１１．０ ２．０２ ５１．７±２．３ ７．２６ ５３．１±８．２ ３．３７ ８１．８±１．０ １００ ７６．２＋：４．４ ４０．２ インスリンの経鼻投与量は１００１ｋｇ、静注及び皮下
性は５０１ｋｇである。
６値はラット３匹から７匹の平均値上標準誤差である。
インスリン非投与の場合、インスリンの４時間目までの
ＡＵＧ、、は２８．７ｂ−７１Ｕ／ｍｌであったが、イ
ンスリン単独投与では１７２ｈ・μＵ／ｍｌとなった。
ＡＵＧ、、は２８．７ｂ−７１Ｕ／ｍｌであったが、イ
ンスリン単独投与では１７２ｈ・μＵ／ｍｌとなった。
これに対し、１％ＧＬ・２に添加群では、インスリンの
八〇Ｃ０−４は５５４ｈ・μＵ／ｍｌでコントロール値
の約１９倍となり、これは静脈注射の吸収率を１００％
とした場合、７．２６％に相当し、この時の血糖減少率
は５２％であった。また、１％ＧＬ −ＮＨ４添加群で
は、吸収率は３．３７％と低いにもかかわらず、血糖減
少率は５３％となった。
八〇Ｃ０−４は５５４ｈ・μＵ／ｍｌでコントロール値
の約１９倍となり、これは静脈注射の吸収率を１００％
とした場合、７．２６％に相当し、この時の血糖減少率
は５２％であった。また、１％ＧＬ −ＮＨ４添加群で
は、吸収率は３．３７％と低いにもかかわらず、血糖減
少率は５３％となった。
本試験例でのインスリンの経鼻投与量をヒトに換箕する
と、１０倍量になるが、上記の血糖減少作用から判断す
ると、これらより低用量の投与でも充分な効果が期待さ
れる。
と、１０倍量になるが、上記の血糖減少作用から判断す
ると、これらより低用量の投与でも充分な効果が期待さ
れる。
第１図は、１％ＧＬ・２に含有インスリン溶液（１０Ｕ
／に３）のラット鼻腔内投与後の血漿中インスリン非投
与時間曲線を示す図、第２図は、１％ＧＬ・２に含有、
１′ンスリン溶液（１００１ｋｇ）のラット鼻腔内投与
後（１）血糖値の変化を示す図である。 ０．５ ０．５ 語間
／に３）のラット鼻腔内投与後の血漿中インスリン非投
与時間曲線を示す図、第２図は、１％ＧＬ・２に含有、
１′ンスリン溶液（１００１ｋｇ）のラット鼻腔内投与
後（１）血糖値の変化を示す図である。 ０．５ ０．５ 語間
Claims (4)
- （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるグリチルリチン、及びその医薬上許容される
塩を有効成分とする難吸収性物質の経粘膜吸収促進剤。 - （２）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるグリチルリチン、及びその医薬上許容される
塩を有効成分とするペプチドホルモンの経粘膜吸収促進
剤。 - （３）難吸収性物質に、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるグリチルリチン、及びその医薬上許容される
塩を添加してなることを特徴とする経鼻投与剤。 - （４）前記難吸収性物質はペプチドホルモンである特許
請求の範囲第３項に記載の経鼻投与剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63193649A JPH0242027A (ja) | 1988-08-02 | 1988-08-02 | 経粘膜吸収促進剤及びこれを用いた経鼻投与剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63193649A JPH0242027A (ja) | 1988-08-02 | 1988-08-02 | 経粘膜吸収促進剤及びこれを用いた経鼻投与剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0242027A true JPH0242027A (ja) | 1990-02-13 |
Family
ID=16311457
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63193649A Pending JPH0242027A (ja) | 1988-08-02 | 1988-08-02 | 経粘膜吸収促進剤及びこれを用いた経鼻投与剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0242027A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2666987A1 (fr) * | 1990-09-20 | 1992-03-27 | Sandoz Sa | Nouvelle composition pour l'administration par voie nasale. |
| US6620788B1 (en) | 1999-02-26 | 2003-09-16 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Enteral sorbefacients |
| JP2006298791A (ja) * | 2005-04-18 | 2006-11-02 | Kotobuki Seiyaku Kk | グリコサミノグリカン又はその塩を含む経口投与用医薬品、健康食品又は栄養薬品組成物。 |
| US8895503B2 (en) | 2008-02-28 | 2014-11-25 | Toray Industries, Inc. | Pharmaceutical composition for transnasal administration of peptide hormones or cytokines |
-
1988
- 1988-08-02 JP JP63193649A patent/JPH0242027A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2666987A1 (fr) * | 1990-09-20 | 1992-03-27 | Sandoz Sa | Nouvelle composition pour l'administration par voie nasale. |
| US6620788B1 (en) | 1999-02-26 | 2003-09-16 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Enteral sorbefacients |
| JP2006298791A (ja) * | 2005-04-18 | 2006-11-02 | Kotobuki Seiyaku Kk | グリコサミノグリカン又はその塩を含む経口投与用医薬品、健康食品又は栄養薬品組成物。 |
| US8895503B2 (en) | 2008-02-28 | 2014-11-25 | Toray Industries, Inc. | Pharmaceutical composition for transnasal administration of peptide hormones or cytokines |
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