JPH01238535A - 脳動脈瘤破裂防止剤 - Google Patents
脳動脈瘤破裂防止剤Info
- Publication number
- JPH01238535A JPH01238535A JP63063396A JP6339688A JPH01238535A JP H01238535 A JPH01238535 A JP H01238535A JP 63063396 A JP63063396 A JP 63063396A JP 6339688 A JP6339688 A JP 6339688A JP H01238535 A JPH01238535 A JP H01238535A
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- JP
- Japan
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- cerebral aneurysm
- rhegma
- factor
- agent
- cerebral
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は、脳動脈瘤破裂防止剤に係るものである。
［従来の技術］
嚢状脳動脈瘤の成因および発生、増大に至るメカニズム
は未だ不明の点が多く、多くの研究者がヒトの標本を用
い、中膜欠損、内弾性板の変性、内膜の障害、内膜肥厚
の意義、血管分岐角度等の様々な点から検討を重ねてき
たにもかかわらず、脳動脈瘤の発生メカニズムの解明は
極めて困難なものであった。
は未だ不明の点が多く、多くの研究者がヒトの標本を用
い、中膜欠損、内弾性板の変性、内膜の障害、内膜肥厚
の意義、血管分岐角度等の様々な点から検討を重ねてき
たにもかかわらず、脳動脈瘤の発生メカニズムの解明は
極めて困難なものであった。
クモ膜下出血の主因の９０％が脳動脈瘤の破裂によると
言われており、脳動脈瘤の発生および破裂は極めて重度
の疾患であるが、現在の治療法は、出血および再出血防
止の為に施行される手術に依っているだけで、破裂を防
止する薬剤は全くない。
言われており、脳動脈瘤の発生および破裂は極めて重度
の疾患であるが、現在の治療法は、出血および再出血防
止の為に施行される手術に依っているだけで、破裂を防
止する薬剤は全くない。
［発明が解決しようとする問題点］
現行の治療法は、手術によって破裂を防止する方法であ
り、高台等の手術適応不可状態にある患者、脳動脈瘤が
深部にあったり、また大きい為に手術不可である場合に
は、現行手術では解決出来ず、また手術適応可能例であ
っても第一に患者に対する侵襲が大きい。
り、高台等の手術適応不可状態にある患者、脳動脈瘤が
深部にあったり、また大きい為に手術不可である場合に
は、現行手術では解決出来ず、また手術適応可能例であ
っても第一に患者に対する侵襲が大きい。
これに対して、本発明による治療法を用いるならば、上
述の点を解決出来る。
述の点を解決出来る。
［問題点を解決するための手段］
本発明は、ヒト血液凝固第ＸＩ因子（以下、第Ｘｍ因子
という）を主成分とする脳動脈瘤破裂防止剤に係るもの
である。
という）を主成分とする脳動脈瘤破裂防止剤に係るもの
である。
第■因子製剤は、主として創傷治癌陣害の治療剤として
使用されているが、今回、本発明者らは、第Ｘｍ因子が
脳動脈瘤破裂に対する防止作用を有することを見出して
、本発明を完成した。
使用されているが、今回、本発明者らは、第Ｘｍ因子が
脳動脈瘤破裂に対する防止作用を有することを見出して
、本発明を完成した。
第χｍ因子は、１９４４年ロビンス（Ｒｏｂｂｌｎｓ）
によりその存在が示唆され、その後ラーキ（Ｌａｋｌ）
およびローランド（Ｌｏｒａｎｄ）らによる研究を経て
、１９６３年の国際血液凝固学会において第Ｘ■因子と
命名された血液凝固因子である。
によりその存在が示唆され、その後ラーキ（Ｌａｋｌ）
およびローランド（Ｌｏｒａｎｄ）らによる研究を経て
、１９６３年の国際血液凝固学会において第Ｘ■因子と
命名された血液凝固因子である。
本因子は、血漿のみならず胎盤、血小板などに広く存在
している。本因子の作用機序はトロンビンおよびＣａ２
＋によって活性化された後のトランスグルタミナーゼ作
用にあり、単にフィブリンだけでなく、組織蛋白質コラ
ーゲン、細胞性フィブロネクチン、さらに血漿フィブロ
ネクチン、α２−プラスミンインヒビタ−などを基質と
して、これらの分子間に堅固なイソペプチド結合を作る
ことにより、創傷治癒過程に大きな役割を果している事
が明らかにされている。
している。本因子の作用機序はトロンビンおよびＣａ２
＋によって活性化された後のトランスグルタミナーゼ作
用にあり、単にフィブリンだけでなく、組織蛋白質コラ
ーゲン、細胞性フィブロネクチン、さらに血漿フィブロ
ネクチン、α２−プラスミンインヒビタ−などを基質と
して、これらの分子間に堅固なイソペプチド結合を作る
ことにより、創傷治癒過程に大きな役割を果している事
が明らかにされている。
第■因子製剤は、既に創傷治癒障害等の治療剤として広
く実用されており、国内外において１万例以上の使用経
験もあるので副作用・毒性等の心配は全くない。
く実用されており、国内外において１万例以上の使用経
験もあるので副作用・毒性等の心配は全くない。
以下に第ＸＩ因子が脳動脈瘤破裂防止に有効であること
を、実験成績によって詳細に説明する。
を、実験成績によって詳細に説明する。
本実験は橋本らによって開発された脳動脈瘤誘発モデル
（Ｎ、 Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ、 Ｈ，Ｈａｎｄａ、 １
． Ｎａｇａｔａｅｔ ａｌ ； Ａｍ、 Ｊ、 Ｐａ
ｔｈｏｌ、 １１０ （３） ： ３９７．１９８３）
を用いた。
（Ｎ、 Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ、 Ｈ，Ｈａｎｄａ、 １
． Ｎａｇａｔａｅｔ ａｌ ； Ａｍ、 Ｊ、 Ｐａ
ｔｈｏｌ、 １１０ （３） ： ３９７．１９８３）
を用いた。
ＳＤ系ラット（１群１５匹）に−側総頚動脈結紮、両側
腎動脈後枝結紮を行い、同時に１％ＮａＣｊ７を飲料水
として投与した。さらに１週後よりβ−ａｍｉｎｏｐｒ
ｏｐｉｏｎｉｔｒｉｌｅ Ｉ’ｕｍａｒａｔｅ （ＢＡ
ＰＮ）を０．１２％の割合で食餌に混じ、脳動脈瘤を誘
発した。
腎動脈後枝結紮を行い、同時に１％ＮａＣｊ７を飲料水
として投与した。さらに１週後よりβ−ａｍｉｎｏｐｒ
ｏｐｉｏｎｉｔｒｉｌｅ Ｉ’ｕｍａｒａｔｅ （ＢＡ
ＰＮ）を０．１２％の割合で食餌に混じ、脳動脈瘤を誘
発した。
ＢＡＰＮ投与開始４週間後に尾静脈より第℃因子濃縮製
剤１００Ｕ／ｋｇを５日間投与し、３週間後に署殺し脳
動脈瘤破裂防止を先頭的に観察し、同時に対照群（１５
匹）と比較検討した。
剤１００Ｕ／ｋｇを５日間投与し、３週間後に署殺し脳
動脈瘤破裂防止を先頭的に観察し、同時に対照群（１５
匹）と比較検討した。
第ＸＩ因子を投与しない対照群（脳動脈瘤誘発モデル群
）では総頚動脈結紮と反対側の脳血管分岐部に脳動脈瘤
発生の初期から増大過程の変化を認めた。これは脳血管
分岐部における内弾性板の変性、断裂、消失および中膜
部層の非情化、退行変性などを主とし、顕著なものでは
壁の膨隆（動脈瘤）に至るものであった。これに対し第
Ｘｍ因子製剤投与群では、１５匹中１０匹において動脈
瘤性変化の起る部位での内膜の肥厚、あるいは動脈瘤様
膨隆変化を起こした部分が内膜肥厚によって厚くおおわ
れており、明らかに動脈瘤性変化（壁の非情化と膨隆）
を阻止する形態学的変化を認めた。
）では総頚動脈結紮と反対側の脳血管分岐部に脳動脈瘤
発生の初期から増大過程の変化を認めた。これは脳血管
分岐部における内弾性板の変性、断裂、消失および中膜
部層の非情化、退行変性などを主とし、顕著なものでは
壁の膨隆（動脈瘤）に至るものであった。これに対し第
Ｘｍ因子製剤投与群では、１５匹中１０匹において動脈
瘤性変化の起る部位での内膜の肥厚、あるいは動脈瘤様
膨隆変化を起こした部分が内膜肥厚によって厚くおおわ
れており、明らかに動脈瘤性変化（壁の非情化と膨隆）
を阻止する形態学的変化を認めた。
これらの事から、第ＸＩ因子は脳動脈瘤発生ならびに増
大過程を内膜（筋細胞様組織成分と結合組織成分からな
る）肥厚という形で阻止しており、第ＸＩ因子濃縮製剤
が脳動脈瘤の増大・破裂に対して防止効果を有する事が
認められた。
大過程を内膜（筋細胞様組織成分と結合組織成分からな
る）肥厚という形で阻止しており、第ＸＩ因子濃縮製剤
が脳動脈瘤の増大・破裂に対して防止効果を有する事が
認められた。
第Ｘｍ因子製剤は、ヒト胎盤もしくは血漿を原料として
製造され、その製造方法は既に良く知られている。ヒト
胎盤を原料とする主な方法の例は次のとおりである。
製造され、その製造方法は既に良く知られている。ヒト
胎盤を原料とする主な方法の例は次のとおりである。
胎盤を凍結後、微細に粉砕し、塩化ナトリウム溶液を加
えて撹拌後、遠心・して上清Ｉを集める。
えて撹拌後、遠心・して上清Ｉを集める。
この上清りについて酵素免疫１１ＦＪ定法によりＨＢｓ
抗原陰性であることを確認後、これにリバノール溶液を
加えて第℃囚子を含む沈殿■を洗浄後、ＥＤＴＡを含む
塩化ナトリウム溶液を加えて撹拌する。未溶解物（沈殿
■）を除いた上清■にＮ−セチル−塩化ピリジニウム溶
液を加え、随伴蛋白質およびムコ多糖類を沈殿させた後
、上清■にリバノール溶液を加えて第ＸＩ因子を含む沈
殿Ｖを生成させる。この沈殿Ｖ ｌ： Ｅ Ｄ Ｔ Ａ
を含む塩化ナトリウム溶液を加えて撹拌後、未溶解物（
沈殿■）を除いた上清■に硫酸アンモニウムを加えて第
ＸＩ因子を含む沈殿■を生成させる。沈殿■にＥＤＴＡ
溶液を加え、これをＥＤＴＡ、アジ化ナトリ・ラムを含
むトリス塩酸緩衝液で透析する。ｐＨ調整後、生じた沈
殿■を除き、上清■をゲルろ過して活性画分を集め、こ
れに硫酸アンモニウムを加えて第ＸＩ囚子を含む沈殿■
を生成させる。この沈殿■をＥＤＴＡを含むトリス塩酸
緩衝液に溶解し、同緩衝液で透析後、ｐｎを調整して第
χｍ因子をオイグロプリンとして沈殿させる。このオイ
グロプリン沈殿をＥＤＴＡを含む塩化ナトリウム溶液に
溶解後、アミノ酢酸・ショ糖を添加する。次に、硫酸ア
ンモニウムを加えて第Ｘｍ因子を含む沈殿Ｘを生成させ
、この沈殿ＸをＥＤＴＡを含む塩化ナトリウム溶液に溶
解後、同溶液に透析し、次いでグルコース、人血清アル
ブミンを含む塩化ナトリウム溶液を用いて第Ｘｍ因子の
力価を調整する。この溶液を無菌ろ過後、ガラス製バイ
アルに分注し、凍結乾燥する。
抗原陰性であることを確認後、これにリバノール溶液を
加えて第℃囚子を含む沈殿■を洗浄後、ＥＤＴＡを含む
塩化ナトリウム溶液を加えて撹拌する。未溶解物（沈殿
■）を除いた上清■にＮ−セチル−塩化ピリジニウム溶
液を加え、随伴蛋白質およびムコ多糖類を沈殿させた後
、上清■にリバノール溶液を加えて第ＸＩ因子を含む沈
殿Ｖを生成させる。この沈殿Ｖ ｌ： Ｅ Ｄ Ｔ Ａ
を含む塩化ナトリウム溶液を加えて撹拌後、未溶解物（
沈殿■）を除いた上清■に硫酸アンモニウムを加えて第
ＸＩ因子を含む沈殿■を生成させる。沈殿■にＥＤＴＡ
溶液を加え、これをＥＤＴＡ、アジ化ナトリ・ラムを含
むトリス塩酸緩衝液で透析する。ｐＨ調整後、生じた沈
殿■を除き、上清■をゲルろ過して活性画分を集め、こ
れに硫酸アンモニウムを加えて第ＸＩ囚子を含む沈殿■
を生成させる。この沈殿■をＥＤＴＡを含むトリス塩酸
緩衝液に溶解し、同緩衝液で透析後、ｐｎを調整して第
χｍ因子をオイグロプリンとして沈殿させる。このオイ
グロプリン沈殿をＥＤＴＡを含む塩化ナトリウム溶液に
溶解後、アミノ酢酸・ショ糖を添加する。次に、硫酸ア
ンモニウムを加えて第Ｘｍ因子を含む沈殿Ｘを生成させ
、この沈殿ＸをＥＤＴＡを含む塩化ナトリウム溶液に溶
解後、同溶液に透析し、次いでグルコース、人血清アル
ブミンを含む塩化ナトリウム溶液を用いて第Ｘｍ因子の
力価を調整する。この溶液を無菌ろ過後、ガラス製バイ
アルに分注し、凍結乾燥する。
第Ｘｍ因子は前述のような分画精製法によって得られる
外、遺伝子工学的手法によっても製造可能である。本発
明で用いる第Ｘｍ因子は、分画精製法のみならず、遺伝
子工学的手法等を含むあらゆる方法によって製造された
ものが含まれる。
外、遺伝子工学的手法によっても製造可能である。本発
明で用いる第Ｘｍ因子は、分画精製法のみならず、遺伝
子工学的手法等を含むあらゆる方法によって製造された
ものが含まれる。
分画精製法で製造されたものは、肝炎ウィルス、エイズ
ウィルス等を含む可能性があるので、加熱処理等によっ
てこれらのウィルスを不活性化することが望ましい。加
熱処理は、オイグロプリンとして沈殿させた第■因子を
、ＥＤＴＡを含む塩化ナトリウム溶液に溶かした溶液と
して６０″前後で１０時間程度加熱することによって行
なわれる。この際、グリシン等のアミノ酸、糖類等を安
定化剤として用いることができる。
ウィルス等を含む可能性があるので、加熱処理等によっ
てこれらのウィルスを不活性化することが望ましい。加
熱処理は、オイグロプリンとして沈殿させた第■因子を
、ＥＤＴＡを含む塩化ナトリウム溶液に溶かした溶液と
して６０″前後で１０時間程度加熱することによって行
なわれる。この際、グリシン等のアミノ酸、糖類等を安
定化剤として用いることができる。
凍結乾燥したものは、使用時に日周注射用蒸留水等で溶
解すれば、そのまま注射薬とすることができる。注射液
の濃度は、２５０単位／ ４ ｍｌ程度が望ましい。注
射液は静注、筋注が可能であり、他剤との混合による配
合変化も認められていない。
解すれば、そのまま注射薬とすることができる。注射液
の濃度は、２５０単位／ ４ ｍｌ程度が望ましい。注
射液は静注、筋注が可能であり、他剤との混合による配
合変化も認められていない。
しかし、−膜内注意として他剤との混注は避けることと
されている。
されている。
第Ｘｍ因子は注射によって投与することが適当であるが
、マイクロカプセル化や埋め込み式による非経口投与と
ともに、液剤・錠剤・カプセル剤として経口投与するほ
か、半割として投与することも可能である。
、マイクロカプセル化や埋め込み式による非経口投与と
ともに、液剤・錠剤・カプセル剤として経口投与するほ
か、半割として投与することも可能である。
脳動脈瘤の症例で、第ＸＩ因子活性を十分に高めるため
の投与量は、１日当り約５０００単位以下であり、好適
には１日当り１５００〜３０００単位の範囲である。
の投与量は、１日当り約５０００単位以下であり、好適
には１日当り１５００〜３０００単位の範囲である。
投与期間は、脳血管撮影等により脳動脈瘤増大阻止所見
が認められるまで続けるが、通常の投与期間は５〜７日
間である。症状の再現または他部位における脳動脈瘤を
みた場合には、何時でも投与を再開してよい。
が認められるまで続けるが、通常の投与期間は５〜７日
間である。症状の再現または他部位における脳動脈瘤を
みた場合には、何時でも投与を再開してよい。
Claims (1)
- ヒト血液凝固第ＸIII因子を有効成分とする脳動脈瘤
破裂防止剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63063396A JP2698782B2 (ja) | 1988-03-18 | 1988-03-18 | 脳動脈瘤破裂防止剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63063396A JP2698782B2 (ja) | 1988-03-18 | 1988-03-18 | 脳動脈瘤破裂防止剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01238535A true JPH01238535A (ja) | 1989-09-22 |
| JP2698782B2 JP2698782B2 (ja) | 1998-01-19 |
Family
ID=13228102
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63063396A Expired - Lifetime JP2698782B2 (ja) | 1988-03-18 | 1988-03-18 | 脳動脈瘤破裂防止剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2698782B2 (ja) |
-
1988
- 1988-03-18 JP JP63063396A patent/JP2698782B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2698782B2 (ja) | 1998-01-19 |
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Legal Events
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