JPH01238580A - サイトカインのインビボおよびインビトロ産生を誘発させるための化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、サイト力インのインビボおよびインビトロ
産生を誘発させるための化合物、その製造方法、それを
含む薬理組成物に関する。

正常なリンパ球の成長は、抗原物質あるいはマイトジエ
ンと２の接触ばかりでなく、リンホカインとして知られ
ているある種の成長因子の存在にも依存していることが
よく知られている。これら成長因子の１つは、インター
ロイキン−２（ＩＬ−２）としてよりよく知られている
Ｔ−細胞成長因子（Ｔ　ＣＧ　Ｆ）である、この成長因
子の発見［（ギリス（Ｇｉｌｌｉｓ）他、ネイチャー　
、　　２８８；　１５４（１９７７）およびルシェッチ
（Ｒｕｓｃｅｔｔｉ）他。

Ｊ、　Ｉｍｍｕｎｏｌ、　１１９；　ｔ３１　（１９７
？）　］は、ＩＬ−２（７）源としてて一リンパ球の大
量成長およびクローニングをもたらした。

動物体内のリンパ球または白血球は、Ｂ−細胞とＴ−細
胞の２つのタイプに分類される。Ｂ−細胞は、侵入する
有機体に結合する免疫グロブリンの形態の抗体を産生じ
、他方Ｔ−細胞は、Ｂ−細胞の機能を制御するリンホカ
インを産生ずる０例えば、Ｃｅ１１．　Ｉｓｍｕｎｏｌ
、　３８：１５　（１ｆ３７８）：　Ｊ、　Ｃｅ１ｌＰ
ｈｙｓｉａ１．　　Ｈ：５３　　（１９７Ｂ）；　　Ｅ
ｕｒ、　　Ｊ、　　Ｉｍｍｕｎｏｌ、　　８：８８１　
（１９７８）；　Ｉｍｍｕｎｏｌ、　Ｒｅｖ、　５４：
Ｌ８８　（１９８１）；Ｉｍｍｕｎａｌ、　Ｒｅｖ、　
５４：１５８　（１９８１）；　Ｊ、　Ｅｘｐ、　Ｍａ
ｄ。

１５４：１５００　（、に９８−１　）　；ナショナル
・キャンサー・インスティテユート　Ｍａｎ、　８０：
２ｔｌ　（１９８２）；　Ｉｎｔ、　Ｊ。

Ｃａｎｃｅｒ　２８：１５７　（１９８１）；ポテンシ
ャル・ロール・オブ・Ｔ−セル会すブポピュレーション
ズ・イン・キャンサー・セラヒ−、Ｅｄｓ、　Ａ、フェ
ーファーおよびＡ、ゴールドシュタイン、タイン・プレ
ス。

ニューヨーク１７３頁以降（ｆ９８２）；　Ｊ、　Ｉｍ
ｍｕｎｏｌ。

１２８：（２５８）　１１３８２参照。

リンホカインの既知のタイプは、ＩＬ−２の外に、Ｂ−
細胞因子、マクロファージ活性因子（ＭＡＦ）、インタ
ーロイキン−３（ＩＬ−３）、コロニー刺激因子（Ｃ５
Ｆ）、腫瘍壊死因子、および単核球によって産生される
インターロイキン−１やガンマインターフェロンのよう
な他の因子を含む、これら因子の全てが白血球により分
泌され、総称してサイトカインとして知られている。

これら物質を産生じ得る正常なＴおよびＢ細胞ラインを
クローニングするために、種々の組換え体ＤＮＡ技術お
よび他の方法を用いることに大きな注目が払われている
０例えば、ネイチャー２５８：１３０　（１９７８）：
イミュノロジー３２：３１１１１　（１１７？）。

Ｈｉｐ、　Ｈａｍａｔ、　８：４Ｅ１４　（１１８０）
；ネイチャー　　２８３：５８１（１９８０）；　　Ｐ
ｒｏｃ、　　Ｎａｔｌ、　　Ａｃａｄ、　　Ｓｃｉ、　
　Ｕ、Ｓ、Ａ、　　７８：１８５８　　（１９８１）；
　　Ｊ、　　Ｉｍｍｕｎｏｌ、Ｍｅｔｈｏｄｓ　　４９
：１（１９８２）　、ネイチャー２８４２４／３１：８
９７−ＯＨ（ｉｓｓｔ）参照。

この発明は、サイトカイン産生細胞を刺激して、インビ
ボおよびインビトロの双方で有意量のサイト力インを産
生させることができるテルルまたはセレンのある種合成
有機誘導体の発見に基づいている。この発見により、癌
、免疫不全、自己免疫疾患および感染疾患の治療に対す
る新規な治療アプローチが可能とな、る。

すなわち、この発明の目的は、治療剤として有用なテル
ルもしくはセレン系新規化合物を提供することにある。

また、この発明の目的は、リンホカインのようなサイト
力インをインビトロで産生ずる新規方法を提供し、これ
らサイト力インに対するレセプタを誘発することにある
。

さらに、この発′明の目的は、リンホカインのようなサ
イト力インをインビボでおよびリンホカインのようなサ
イト力インをインビトロで産生じ、癌、免疫不全、自己
免疫疾患および感染疾患のような病気の治療のためにサ
イト力インのレセプタを誘導することにある。

さらにまた、この発明の目的は、インビボおよびインビ
トロでサイト力インを産生ずるテルルもしくはセレン系
新規薬理組成物を提供することにある。

この発明において有用なテルルまたはセレンの銹導体は
、細胞を刺激してリンホカインを産生させる以下の一般
式の化合物を含む。

上記式において、ＱはＴｅまたはＳｅ、ｔは１または０
．ｕは１または０、Ｖは１または０．ＲｌＲ，、Ｒ２，
Ｒ３、Ｒ午、Ｒ，、Ｒ，、Ｒヮ　、Ｒ８およびＲ９は同
一または異なり、それぞれ水素、炭素数１ないし５のヒ
ドロキシアルキル、ヒトロシキ、炭素数１ないし５のア
ルキル、ハロゲン、炭素数１ないし５のハロアルキル、
カルボキシ、炭素数２ないし１０のフルキルカルボニル
アルキル、炭素数１ないし５のフルカッイルオキシ、炭
素数１ないし５のカルボキシアルキル、アシル、アミド
、シアノ、炭素数１ないし５のアミドアルキル、炭素数
２ないしｌＯのＮ−七ノアルキルアミドアルキル、炭素
数４ないしｌＯのＮ。

Ｎ−ジアルキルアミドアルキル、炭素数１ないし５のシ
アノアルキル、炭素数１ないし５のフルコキシ、炭素数
２ないし１０のフルコキシアルキル、および一〇ＯＲ，
。（Ｒ，。は炭素数１ないし５のアルキル）からなる群
の中から選ばれ、Ｘはハロゲンである。なお、上記化合
物はカリウム塩として示されているが、他の薬理的に許
容できる塩。

もこの発明の範囲に属するものと理解すべきである。五
員環を有する化合物が好ましい。

ここで、炭素数１ないし５のアルキルには、直鎖および
分枝鎖アルキル基が含まれ１例えばメチル、エチル、ｎ
−プロピル、ｎ−ブチル等がある。炭素数１ないし５の
ヒドロキシアルキルにはヒドロキシメチル、ヒドロキシ
エチル、ヒドロキシ−ｎ−ブチルが含まれる。炭素数１
ないし５のハロアルキルにはクロロメチル、２−ヨード
エチル、４−ブロモ−ｎ−ブチル、ヨードエチル、４−
ブロモ−ｎ−ペンチル等が含まれる。炭素数１ないし５
のアルカノイルオキシには、アセチル、プロピオニル、
ブタノイル等が含まれる。カルボキシアルキルには、カ
ルボキシメチル、カルボキシエチル、エチレンカルボキ
シ等が含まれる。アルキルカルボニルアルキルには、メ
タノイルメチル、エタノイルエチル等が含まれる。アミ
ドアルキルには一〇Ｉ　ＣＯＮ！（、−ＣＩ（２Ｃ）Ｉ
２ＣＯＮ）Ｉ、。

λ　　　　２ −Ｃ）１２０Ｍ２０Ｈ，Ｃ０Ｗ）Ｉ　８等が含まれる。

シアノアルキルには一〇ＨＣＭ、−０Ｍ２ＣＨ２ＯＮ　
、　−Ｃ）［２ＣＨ２Ｃ）１．ＬＯＮ等が含ま乙 れる、炭素数１ないし５のフルコキシには、メトキシ、
エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ペントキシ等が含まれ
る。ハロおよびハロゲンはクロロ、ブロモ、ヨードおよ
びフルオロを意味するものとして用いられている。アシ
ルには、Ｒ，６Ｃｏ（ここで、Ｒ２６はＨｌまたは炭素
数１ないし５のアルキル）、例えば、メタノイル、エタ
ノイル等が含まれる。アリールにはフェニル、アルキル
フェニル、ナフチルが含まれる。Ｎ−アミノアルキルア
ミドアルキルには、−Ｃ）ＩＩＣ）１２ＣＯＮＨＣＨ３
、−ＣＩ　Ｃ０Ｎ）［ＣＨ２，ＣＨ，が含まれる。Ｎ、
Ｎ−ジアルキル７ミドアルキルには−ＯＲ，Ｃｏｎ　（
ＣＨ，）２、−ＣＨ２Ｃｌ（、Ｃｏｎ（０Ｍ２０Ｈ３）
が含まれる。テルル系化合物が、現在のところ好ましい
化合物である。好ましいテルル系化合物には以下の式で
示される化合物が含まれる。

（ここで、Ｘはハロゲン）、好まいしハロゲン種はクロ
ロである。これら化合物は、ＩＬ−２生成のようなリン
ホカイン産生、並びにＩＬ−２プロデユーサ細胞の増殖
（分裂）およびＩＬ−２レセプタ部位の活性化を誘導な
いし誘発させることができる。

構造式ＡまたはＢの化合物の製造に用いられる有用なジ
ヒドロキシ化合物には、下記式ＣＩ）の化合物が含まれ
、その式においてＲ，Ｒ１゜Ｒ４、およびＲ，は以下の
表に示されている。

ＨＥＩ　　　　　　　ＨＨ ＨＣ１ＨＨ Ｈ０ＣＨ３ＨＨ ＨＣ００ＣＨ３ＨＨ ＨＨＣＮ　　　　　　Ｈ ＨＣＦＩＯＨＨ ＨＨＣ０ＯＨＨ ＨＣ）！２ＣＯＯＨＨ、Ｉ’！ ＨＨＣＦＩＣＯＯＣｔ！３Ｈ Ｈ工ＨＨ ＨＢ　　　　　　Ｂｔ　　　　　　Ｈ 化合物ＡおよびＢの製造に用いられる他のヒドロキシ化
合物には、下記式（ＩＩ）で示される化合物が含まれ、
その式において、Ｒ，Ｒ，、Ｒ２、Ｒ，、Ｒ４，および
Ｒ４は下記衣に示されている。

ＨＩＭ　　　　！　　　　　ＨＨ ＩＭ　　　ＨＣＩ　　　Ｍ　　　　　！！　　　　　Ｈ
ＨＣＩ２０１１１！　　　　Ｈ日　　　　ＨＨＨＯＨＨ
ＨＨ Ｈｆｌ　　　ＨＣｏｏｌ　　　ＨＨ Ｈｌｌ３０Ｃ１１３！！　　　　　Ｈ）！化合物Ａおよ
びＢの製造に用いられる他のヒドロキシ化合物には、下
記式（ＩＩＩ）で示される化合物が含まれ、その式にお
いて、Ｒ，Ｒ，、Ｒ２、Ｒ，、Ｒ＋および町は下記衣に
示されている。

ヱ ＨＨＨｔｌ　　　　Ｈ１１１１１１ ＦｉｌＩ　　　　Ｃ１！！　　　　１１ＨＨＦＩＨＨ７
１ＨＩｉｒ　　　　ｉｌ　　Ｉｉ　　ＨＨＨＨＨＣＨ２
ＣＨ２０１１８！！　　Ｈ式ＡおよびＢの化各物を製造
するための他のヒドロキシ化合物には、下記式（ＩＶ）
で示される化合物が含まれ、その式において、Ｒ，Ｒ，
、Ｒ２゜１１１１　　　　　　　ＣＬＩＩＢ　　　　　
　１ｉｃ１　　　　　１１１１１１１１　　　　　　　
ＣＩＣ１ｉｌ　　　　　　ＢＩｌｌｌｌｌｌｌＩ　　　
ＨＨＦ　　　　ＩＩ　　　　　　Ｉ（１１ＩＩ　　　ｌ
τ　　Ｈ上記化合物は、適当な反応器中において室温ま
たは還流温度までの高められた温度において、実質的に
等モル量の四ハロゲン化テルルとジヒドロキシ化合物と
を反応させることによって製造される。溶媒は用いない
ことが好ましい、好まいし方法においては１反応器合物
を、適当な磁気もしくは機械攪拌機で攪拌しながら、約
６０〜９０℃、好ましくは８０℃に熱する０反応は、反
応体の完全な反応を確実にするに充分な時間おこなうこ
とができる。この時間は、反応条件、製造すべき化合物
により異なる０反応開始時に、反応混合物に、アルカリ
金属ハライドあるいはアンモニウムハライドのような適
切な塩を加える。好適な塩には、塩化カリウムおよび塩
化ナトリウムが含まれる０反応は、大気圧下でおこなう
ことができるが、所望により減圧下または加圧下でおこ
なってもよい０反応は５好ましくは、空気のような酸素
含有雰囲気の存在下でおこなわれるが、所望により窒素
、アルゴン、ヘリウムまたはその混合物のような不活性
雰囲気を用いてもよい、１分ないし１６８時間の反応時
間を用いていもよいが、好ましい反応時間は６〜１６時
間である。

反応器は、反応体に対して不活性であるガラス構造であ
るか、ガラスまたは他のセラミックをライニングしたも
のを用いるべきである。

通常、上記方法で製造される化合物は、反応混合物を室
温まで冷却するにつれ析出／沈殿する。

析出／沈殿は、また、ヘキサン等の液体アルカンのよう
な好適な析出／沈殿剤を加えるか、または真空を用いま
たは用いることなく蒸発により溶媒を除去することによ
り反応混合物を濃縮することによっておこなうこともで
きる。生成物は１通常の手法を用い、焼結ガラスフィル
ター中に集め、冷溶媒で洗浄し、乾燥することができる
。生成物は光から遮蔽された適当な容器中に、好ましく
は分解を避けるために低い温度で貯蔵される。

この発明の化合物の投与のための溶媒系は、ジメチルス
ルホキシド、またはエタノールやプロパツルのような低
級アルカノール、エチレングリコール、グリセリン、プ
ロピレングリコール等のグリコールに基づくことができ
る。好ましい溶媒系は、ＰＨ７，１〜７．２を与えるよ
うな量の酸性リン酸ナトリウムおよびリン酸ナトリウム
を水中に含むフォスフェート緩衝塩溶液（ＰＢＳ）であ
る。

化合物の合成を妨害する反応性基が存在する場合、既知
の方法を用いて除去することができる保護基を使用する
ことは当業者には理解されるであろう。

この発明の化合物は、それぞれの状態に効果的な量を用
いて、癌、免疫不全、自己免疫疾患および感染疾患の治
療のために哺乳動物に投与できる。この治療は、哺乳動
物をして増加した量のリンホカインを産生させることに
よりこれら疾患の徴候を軽減することとなる。この発明
は、インビトロでの増加した量のサイト力イン（例えば
リンホカイン）および／またはそれらのレセプタの産生
、並びにこれら物質の、癌、免疫不全および感染疾患の
軽減のための哺乳動物への投与のための治療剤としての
使用を含む、この発明の組成物は、シクロホスファミド
のような他の抗癌性化学療法剤とともに使用することも
意図されている。

癌とは、自発的に、発癌性物質との接触により、照射に
より、または発癌ウィルスにより引き起こされる白血病
および固体腫瘍を含む意味で用いられている。これらの
病態は当業者によく知られており、副腎腫瘍、骨腫瘍、
胃腸腫瘍、脳腫瘍、胸部腫瘍、皮膚腫瘍１ｗ＆腫瘍、卵
巣腫瘍、尿生殖器腫瘍等の病態を含む、メルク・マニュ
アル１３版、メルク社（１９７７）には、これら病態の
多くが記述されている。その頁６４７〜６５０．８２８
〜８３１，９１７〜９２０゜９６６．９７０〜９７４．
１２７３％１２７７゜１３７１　Ｎ１３７６．１４３６
〜１４４１゜１５６３．１６１２〜１６１５を参考とし
てここに含めておく。

免疫不全疾患とは、特異的または非特異的免疫系におけ
る１またはそれ以上の欠陥から生じる激しい急性の、再
発性の、および慢性の疾病を後に伴なう種々の感染に対
する増大した感受性により主として特徴付けられる後天
的免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）のような種々の病態群を
記述するものとして用いられている。上記メルク拳マニ
ュアルの頁２０５〜２２０にはこれら病態の多くが記載
されており、これを参考としてここに含めておく。

自己免疫疾患とは、免疫系が内因性抗原に対する自己抗
体を産生じ、その結果組織を損傷する疾患を含む、上記
メルク−マニュアルの頁２４１〜２４３にはこれら病態
が記載されており、これを参考としてここに含めておく
。

感染疾患とは、侵入し哺乳動物の正常な機能を阻害する
バクテリア、ウィルスまたはカビによって発生する病理
学的状態を含む、上記メルク・マニュアルの頁３〜１４
９にはこれら病態が記載されており、これを参考として
ここに含めておく。

この発明の化合物は、経口的に、非経口的に。

経皮的に、局所的に、あるいは粘膜との接触により投与
することができる。これら化合物は１通常の賦形剤、結
合剤、崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇａｇｅｎ
ｔ）等を用いて調製できるカプセルまたは錠剤として経
口的に投与できる。非経口的投与が現在のところ好まし
く１組成物は、この発明の化合物を水系緩衝液、ジメチ
ルスルホキシド、あるいはグリセリンのような適当な溶
媒に溶解することによって調製できる。非経口的投与は
、遅延放出坦体を用いて筋肉内、血管内、皮膚内に投与
でき。

あるいは皮下投与もできる。薬理学的坦体との組合せに
おけるこの発明の化合物の濃度は臨界的なものでなく１
選択の問題である。レミントン・プラクティス拳オブ会
ファーマシ−（９版、１０版および１１版）には種々の
坦体が記載されており、これをここに含めておく。

この発明に青用な多数のテルル系化合物は水の存在下に
加水分解することがわかっている。これら加水分解した
組成物は、最終的には分解しリンホカイン分泌を誘発す
る能力を失うが、インビボおよびインビトロで活性であ
る。そのため、組成物は、新たに調製すべきである。化
合物が乾燥状態で経口投与される場合、リンホカイン産
生の誘発に活性である。好ましくは、化合物は使用直前
まで無水条件の下で保存すべきである。

Ｔ　ｅ　Ｏ２，だけのようなある種の化合物が、インビ
トロおよびインビボでプロデューサーニー細胞リンパ球
におけるリンホカイン産生を誘発・誘導するが、ＩＬ−
２プロデユーサー細胞のような産生細胞におけるリンホ
カインの増殖を生じさせず、あるいはレスポンダ−（ｒ
ｅｓｐｏｎｄｅｒ）　Ｔ−細胞リンパ球におけるレセプ
タ部位を活性化しないことがわかっている。したがって
、この発明は、リンホカイン誘発剤として活性なＴ　ｅ
　ＯＺおよびテルル系化合物の単独使用も意図している
。

局所組成物は、この発明の化合物を親木性または疎水性
の化粧品基材に分散させることによって調製できる。ワ
セリンまたはオイル拳オブ・オレイ（Ｏｉｌ　ｏｆ　０
１ａｒ）のような市販の製剤を使用できる。濃度は、重
量／重量ベースでｏ、ｏｏｏｉ〜５％であり得る。

リンホカイン産生を刺激するため、またはここで述べた
具体的な疾患を治療するために使用されるこの発明の化
合物の投与量は、個々の疾患および疾患の段階に依存し
て様々である。一般に、ｏ、ｏｓｘｔｏ　　ないしｌＸ
ｌ０　　ｇ／ｋｇ体重、好ましくはｏ、１ｘｉｏ　　な
いし０．５×１０−３ｇ／体重の化合物量が投与させる
０例えば、７５ｋｇの哺乳動物に対して一日当り１〜３
ｍｇの投与が、リンホカイン産生の誘発に充分な量とし
て意図されているが、投与量は、個体の応答性および治
療しようとする個々の状態に応じて調節できる。ＡＩＤ
Ｓの治療に対しては、１．０〜９．０ｍｇ／ｍ２−がＩ
Ｖについて一週間に３回与えられ得る。さらに、この発
明の化合物は、９−　（１，３−ジヒドロキシ−２−プ
ロポキシメチル）グアニン（ＤＨＰＧ）および／または
ＡＺＴのような剤とともに投与できる。

上記の哺乳動物の疾患を治療することに加えて、この発
明の化合物は、獣医学的目的で、馬、有蹄類および鳥を
冒すウィルス性および免疫性疾患を治療するためにも使
用できる。これら疾、ルは、上記哺乳動物の疾患を治療
する上で用いられる量の化合物を用いて治療できる。

インビトロでの使用において、細胞は、１０６細胞／　
ｍ　ｌ当り１ｘ１０　ないしｌＸｌ０−”ｇ、好ましく
はＩ　Ｘ　Ｉ　Ｏ−７ないしｌＸｌ０　　ｇの化合物を
用いることにより、リンホカインを産生ずるように刺激
され得る。

マウスにおける予備毒性試験により、６週令マウスにお
ける下記実施例１の化合物のＬＤ５ｏは３００ｇｇ／２
５ｇ体重であることがわかった。

この発明の化合物は、植物および動物における抗バクテ
リア剤もしくは抗ウィルス剤として使用できる。マウス
におけるウェスト会ナイル・ウィルス感染症のようなウ
ィルス感染症は、ｉｏｐｇ／日／マウスの投与量で実施
例１の化合物に敏感である。アゲロバ　チリウム・ツメ
ファシェンス（Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｔｕｍｅ
ｆａｃｉｅｎｓ）により引き起こされるクラウンゴール
（ｃｒｏｗｎ　ｇａｌｌ）のような植物ウィルス感染症
は、この発明の化合物の０．１％溶液により治療または
防止できる。

この発明は、この発明の化合物を水系ビヒクル中に溶解
する方法をも意図している。この方法は、化合物を溶解
するに充分な時間超音波もしくは機械的攪拌をおこなう
ことを含む、一般に超音波は、トランスデユーサ−に結
合した。５０７６０ヘルツの商用電圧ＡＣを高周波電気
エネルギーに変換するトランスフォーマ−により発生さ
れる。圧電性セラミックを用いることにより、電気周波
は機械的振動に変換される。４０ｋＨｚ装置についての
振＠０．０００３および２０　ｋＨｚ装置についての振
１１１ｇ０．００００７ないし０．００１という典型的
なものは有用である。トランスデユーサ−は、この発明
の化合物を溶解するための液体を収容する容器に超音波
を伝えるための手段を有するホーンに結合したブースタ
を備えていてもよい、有用な装置は、ブロンソン装置の
ような小規模超音波クリーナーを含む、この発明の化合
物を約５　ｍ　ｇ　７１００　ｍ　ｌ含有する溶液は、
化合物を含有する水系液体を提供するに充分な時間超音
波を印加することにより調製できることがわかっている
。これに必要な時間は、通常、３時間ないし２４時間で
ある。ツーテンハウエル（丁ｕｔｅｎｈａｕｅｒ）シェ
ーカーのような高速機械シェーカーまたは摩擦ブレンダ
ー（ｗａｒｉｎｇ　ｂｌｅｎｄｅｒ）をこの目的に使用
できる。電気駆動攪拌器を使用することにより１ｇ！拌
約３ないし４時間後に化合物は溶液または分散液を形成
する。

グリセリンが、この化合物を含む水系液体の調製に使用
するこができることがわかっている。これら製剤は、つ
ぎに、水、塩溶液等のような注射可能な水系稀釈剤で稀
釈される。好ましい稀訳剤はＰＢＳである。

米国特許出願Ｎｏ、　５９９　、５１１　（１９８４年
４月１２日出願）のテキストをここに含めておく　。

以下、この発明の実施例を記載するが、この発明はそれ
に限定されるものではない。

実施例　１ 四塩化テルル０．０１モルおよび塩化カリウム０．０１
モルをエチレングリコール１０ｍＪＬに加えた。この溶
液を８０℃で熱し、４時間攪拌した後、室温に冷却した
。白色沈殿が直ちに生成した。この沈殿を濾過し、最小
量の乾燥アセトニトリルで洗浄した。沈殿を集め、真空
下で５時間乾燥した。収率は理論値の約５０％であった
。

ｎｍｒ　（ＤＭＳＯ−ｄ　）　ＣＰｐｍ）：　　４．４
（Ｓ）に の生成物は、式 この生成物を試験したとこと、リンホカインの産生を刺
激することがわかった。

実施例　２ 四塩化テルル０．０１モルおよび塩化アンモニウム０．
０１モルをエチレングリコール１０ｍＪＩＬに加えた。

この溶液を８０℃で熱し、４時間攪拌した後、室温に冷
却した。室温で８時間後、白色沈殿が生成した。この沈
殿を濾過し、少量のアセトニトリルで洗浄した。沈殿を
集め、真空下で５時間乾燥した。収率は理論値の約５５
％であった。

４ｑイｉ：ｉｔ［：　　７．６６　　２．５５　　４．
４７　　　ｍｏ　、２２　　３４．０２　　４２．５３
４秒７，８７　２，４２　４．５４　１０．２５　３４
．２５　４０．７５この生成物は、式 実施例１の化合物を用いたマウス破裁細胞からのＩＬ−
２産生を、マウス破裁における実施例１の化合物のアン
モニウム塩類似体により誘発されたＩＬ−２産生と、１
０％の牛胎児血清を含む富化ＲＰＭＩの１ｍ見当り１０
”細胞の濃度で比較した。　ＰＭＡ　（２５ｎ　ｇ／ｍ
／細胞）の存在下に各化合物の濃度を変え、２４時間イ
ンキュベートした。上澄を集め、ＩＬ−２７デイクト（
ａｄｄ　ｉｃ　ｔｅｄ）セルラインＣＴＬＤを用いてＩ
Ｌ−２活性を試験した。結果を下記表に示す。

５　　　　　　１．９８７　　　　２，６０８１　　　
　　１９．２０７　　　　３３，９２８０．５　　　　
５６，２５２．　　　９９，２４７０．１　　　　１４
，５９８　　　　１，４８０−υ鯵遅二犀ＬＡμ奥！

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、ＱはＴｅまたはＳｅ、ｔは１または０、ｕは
   １または０、ｖは１または０、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ
   ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７、Ｒ＿８および
   Ｒ＿９は同一または異なり、それぞれ水素、炭素数１な
   いし５のヒドロキシアルキル、ヒドロシキ、炭素数１な
   いし５のアルキル、ハロゲン、炭素数１ないし５のハロ
   アルキル、カルボキシ、炭素数２ないし１０のアルキル
   カルボニルアルキル、炭素数１ないし５のアルカノイル
   オキシ、炭素数１ないし５のカルボキシアルキル、アシ
   ル、アミド、シアノ、炭素数１ないし５のアミドアルキ
   ル、炭素数２ないし１０のＮ−モノアルキルアミドアル
   キル、炭素数４ないし１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミド
   アルキル、炭素数１ないし５のシアノアルキル、炭素数
   １ないし５のアルコキシ、炭素数２ないし１０のアルコ
   キシアルキル、および−ＣＯＲ＿１＿０（Ｒ＿１＿０は
   炭素数１ないし５のアルキル）からなる群の中から選ば
   れ、Ｘはハロゲン）で表わされ、カリウム塩として示さ
   れているが、他の薬理的に許容できる塩であってもよい
   化合物。
2. （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される請求項１記載の化合物。
3. （３）宿主に効果量の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、ＱはＴｅまたはＳｅ、ｔは１または０、ｕは
   １または０、ｖは１または０、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ
   ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７、Ｒ＿８および
   Ｒ＿９は同一または異なり、それぞれ水素、炭素数１な
   いし５のヒドロキシアルキル、ヒドロシキ、炭素数１な
   いし５のアルキル、ハロゲン、炭素数１ないし５のハロ
   アルキル、カルボキシ、炭素数２ないし１０のアルキル
   カルボニルアルキル、炭素数１ないし５のアルカノイル
   オキシ、炭素数１ないし５のカルボキシアルキル、アシ
   ル、アミド、シアノ、炭素数１ないし５のアミドアルキ
   ル、炭素数２ないし１０のＮ−モノアルキルアミドアル
   キル、炭素数４ないし１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミド
   アルキル、炭素数１ないし５のシアノアルキル、炭素数
   １ないし５のアルコキシ、炭素数２ないし１０のアルコ
   キシアルキル、および−ＣＯＲ＿１＿０（Ｒ＿１＿０は
   炭素数１ないし５のアルキル）からなる群の中から選ば
   れ、Ｘはハロゲン）で表わされ、カリウム塩として示さ
   れているが、他の薬理的に許容できる塩であってもよい
   化合物を投与することを特徴とするリンホカインの産生
   を刺激する方法。
4. （４）効果量の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を投与することを特徴とする請求項３
   記載の方法。
5. （５）請求項１記載の化合物および薬理的に許容できる
   坦体を含む薬理組成物。
6. （６）請求項２記載の化合物および薬理的に許容できる
   坦体を含む薬理組成物。
7. （７）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、ＱはＴｅまたはＳｅ、ｔは１または０、ｕは
   １または０、ｖは１または０、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ
   ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７、Ｒ＿８および
   Ｒ＿９は同一または異なり、それぞれ水素、炭素数１な
   いし５のヒドロキシアルキル、ヒドロシキ、炭素数１な
   いし５のアルキル、ハロゲン、炭素数１ないし５のハロ
   アルキル、カルボキシ、炭素数２ないし１０のアルキル
   カルボニルアルキル、炭素数１ないし５のアルカノイル
   オキシ、炭素数１ないし５のカルボキシアルキル、アシ
   ル、アミド、シアノ、炭素数１ないし５のアミドアルキ
   ル、炭素数２ないし１０のＮ−モノアルキルアミドアル
   キル、炭素数４ないし１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミド
   アルキル、炭素数１ないし５のシアノアルキル、炭素数
   １ないし５のアルコキシ、炭素数２ないし１０のアルコ
   キシアルキル、および−ＣＯＲ＿１＿０（Ｒ＿１＿０は
   炭素数１ないし５のアルキル）からなる群の中から選ば
   れ、ＸはＫまたはＮＨ＿４）で示される化合物の製造方
   法であって、高められた温度において、カリウムハライ
   ドもしくはアンモニウムハライドの存在下にアルキレン
   グリコールを四塩化テルルと接触させることを特徴とす
   る製造方法。
8. （８）アルキレングリコールがエチレングリコールであ
   る請求項７記載の製造方法。
9. （９）請求項１記載の化合物の効果量を宿主に投与する
   ことを特徴とする後天的免疫不全症候群の治療方法。