JPH01238587A - ７−（α−ヒドロキシイミノカルボン酸アシルアミノ）−３−セフェム化合物の製造法 - Google Patents

Abstract

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め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は７−（α−ヒドロキシイミノカルボン酸アシ
ルアミノ）−３−セフェム化合物の新規製造法に関する
。

さらに詳細には、この発明は７−アミノ−３−セフェム
化合物およびα−ヒドロキシイミノカルボン酸のイミド
エステルから一工程合成による７−（α−ヒドロキシイ
ミノカルボン酸アシルアミノ）−３−セフェム化合物の
新規製造法に関する。

すなわち、この発明の目的は７−（α−ヒドロキシイミ
ノカルボン酸アシルアミノ）−３−セフェム化合物また
はその塩を一工程により高収率で得ることである。

従来、７−（α−ヒドロキシイミノカルボン酸アシルア
ミノ）−３−セフェム化合物は、７−アミノ−３−セフ
ェム化合物をα−ヒドロキシイミノカルボン酸から誘導
された保護されたヒドロキシイミノカルボン酸ハロゲン
化物と反応させて、生成する７−（α−保護きれたヒド
ロキシイミノカルボン酸アシルアミノ）−３−セフェム
化合物からヒドロキシ保護基を脱離することにより製造
されていた。

この発明の発明者等は７−アミノ−３−セフェム化合物
およびα−ヒドロキシイミノカルボン酸のイミドエステ
ルから７−（α−ヒドロキシイミノカルボン酸アシルア
ミノ）−３−セフェム化合物を一工程合成により高収率
で製造することに初めて成功した。

この発明の製造法は、式： （式中、Ｒ１は有機基、 Ｒ２はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基を意
味する）で示きれる７−アミノ−３−セフェム化合物ま
たはアミン基におけるその反応性誘導体またはその塩を
、α−ヒドロキシイミノカルボン酸のイミドエステルま
たはその塩と反応させて、式： （式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前と同じ意味であり
　Ｒ３はα−ヒドロキシイミノカルボン酸アシル基を意
味する）で示きれる７−（α−ヒドロキシイミノカルボ
ン酸アシルアミノ）−３−セフェム化合物またはその塩
を得ることを特徴とする。

原料化合物（Ｉｔ）および目的化合物（Ｉ）の好適な塩
としては、無機塩基との塩、その例として、例えばナト
リウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカル
シウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ア
ンモニウム塩；有機塩基との塩、その例として、例えば
トリエチルアミン塩、とリジン塩、ピコリン塩、エタノ
ールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキ
シルアミン塩、Ｎ、Ｎ’　−ジベンジルエチレンジアミ
ン塩等の有機アミン塩等；例えば塩酸塩、臭化水素酸塩
、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸付加塩；例えばギ酸塩、酢
酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、
メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トル
エンスルホン酸塩等の有機カルボン酸付加塩または有機
スルホン酸付加塩等のような塩基との塩または酸付加塩
が挙げられる。

この発明の製造法は下記反応式で示すことができる。

またはアミン基にお けるその反応性誘導 体またはその塩 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前と同じ意味
）。

原料のα−ヒドロキシイミノカルボン酸には新生合物が
含まれており、それらのある種の化合物は下記反応式で
示きれる製造法によって製造することができ、その他の
化合物はこれに類似の方法または常法によって製造する
ことができる。

Ｒ−ＯＨ またはその塩　　　　　　またはその塩（ＩＩ［ａ） またはその塩 （式中、Ｘは酸残基、Ｒ４はスクシンイミド基またはフ
タルイミド基、 Ｒ５はアミノ基または保護されたアミン基を意味する）
。

この発明の製造法によって得られた７−（α−ヒドロキ
シイミノカルボン酸アシルアミノ−３−セフェム化合物
は高い抗菌作用を発揮し、ダラム陽性菌およびダラム陰
性菌を含む広汎な病原菌の生育を阻止して、抗菌剤とし
て有用である。

７−アミノ−３−セフェム化合物（１）からの７−（α
−ヒドロキシイミノカルボン酸アシルアミノ）−３−セ
フェム化合物（１）の通常の製造法の例としては、下記
反応式が挙げられる。

α−保護されたヒドロキシイミノカルボン酸ハロゲン化
物 またはその塩 またはその塩 （式中、Ｒ，ＲおよびＲ３はそれぞれ前と同じ意味であ
り、 Ｒ３はα−保護されたヒドロキシイミノカルボン酸アシ
ル基を意味する）。

この明細書の以上の記載におけるＲＬ　、Ｒ２、Ｒ３、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸの定義の好適な例および説明
を以下詳細に述べる。

この明細書において使用する「低級」とは、特に指示が
なければ、炭素原子１個ないし６個、好ましくは炭素原
子１個ないし４個を有する基を意味するものとする。

好適な１保護きれたアミン基」としてはアシルアミ７基
、または、例えばベンジル、トリチル等の適当な置換基
を少なくとも１個有していてもよいアル（低級）アルキ
ル基のような常用の保護基によって置換されたアミン基
等が挙げられる。

「アシルアミノ基」の好適なアシル部分としては、脂肪
族アシル基および芳香環または複素環を含むアシル基が
挙げられる。それらのアシル基の好適な例としては、例
えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イ
ソブチリル、バレリル、イソバレリル、オキサリル、ス
クシニル、ピバロイル等の低級アルカノイル基； 例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、１−シクロプロピルエトキシカルリ
ポニル、インプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、第三級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボ
ニル、ヘキシルオキジカルボニル等の低級アルコキシカ
ルボニル基；例えばメシル、エタンスルホニル、プロパ
ンスルホニル、イソプロパンスルホニル、ブタンスルホ
ニル等の低級アルカンスルホニル基； 例えばベンゼンスルホニル、トシル等のアレーンスルホ
ニル基； 例えばベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフトイ
ル、フタロイル、インダンカルボニル等のアロイル基； 例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル等のア
ル（低級）アルカノイル基； 例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカ
ルボニル等のアル（低級）アルフキジカルボニル基等が
挙げられる。

上記アシル部分は塩素、臭素、フッ素および沃素のよう
なハロゲン等のような適当な置換基を少なくとも１個有
していてもよい。

好適な「保護されたカルボキシ基」としては、ペニシリ
ン化合物またはセファロスポリン化合物においてそれら
の３位または４位に常用されるエステル化されたカルボ
キシ基が挙げられる。

「エステル化されたカルボキシ基」の好適な「エステル
部分」としては、例えばメチルエステル、エチルエステ
ル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチル
エステル、イソブチルエステル、第三級ブチルエステル
、ペンチルエステル、第三級ペンチルエステル、ヘキシ
ルエステル等の低級アルキルエステル、例えばビニルエ
ステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル、
例えばエチニルエステル、プロピニルエステル等の低級
アルキニルエステル、例えばメトキシメチルエステル、
エトキシメチルエステル、インプロポキシメチルエステ
ル、１−メトキシエチルエステル、１−エトキシメチル
エステル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエステル
、例えばメチルチオメチルエステル、エチルチオメチル
エステル、エチルチオエチルエステル、イソプロピルチ
オメチルエステル等の低級アルキルチオ（低級）アルキ
ルエステル、例えば２−ヨードエチルエステル、２．２
．２−トリクロロエチルエステル等のモノ（またはジま
たはトリ）ハロ（低級）アルキルエステル、例えばアセ
トキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチルエス
テル、ブチリルオキシメチルエステル、インブチリルオ
キシメチルエステル、バレリルオキシメチルエステル、
ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオキシ
メチルエステル、２−アセトキシエチルエステル、２−
プロピオニルオキシエチルエステル、１−アセトキシプ
ロピルエステル等の低級アルカノイルオキシ（低級）ア
リールエステル呟例えばメシルメチルエステル、２−メ
シルエチルエステル等の低級アルカンスルホニル（低Ｒ
）　７４キルエステル、例えばベンジルエステル、４−
メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステ
ル、フェネチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ト
リチルエステル、ビス（メトキシフェニル）メチルエス
テル、３．４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒド
ロキシ−３，５−ジー第三級ブチルベンジルエステル等
の適当な置換基１個以上を有していてもよいモノ（また
はジまたはトリ）フェニル（低級）アルキルエステルの
ような、置換基１個以上を有していてもよいアル（低級
）アルキルエステル、例えばフェニルエステル、トリル
エステル、第三級ブチルフェニルエステル、キシリルエ
ステル、メシチルエステル、クメニルエステル、サリチ
ルエステル等の適当な置換基１個以上を有していてもよ
いアリールエステル、例えばフタリジルエステル等の複
素環エステル等が挙げられる。

好適な「有機基」としては、脂肪族基、芳香族基および
複素環基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、
ネオペンチル、第三級ヘンチル、ヘキシル等の低級アル
キル基； 例えばビニル、１−プロペニル、アリル、１−メチルア
リル、１または２または３−ブテニル、１または２また
は３または４−ペンテニル、１または２または３または
４または５−へキセニル等の低級アルケニル基； 例えばフェニル、トリル、キシリル、クメニル、ナフチ
ル等のアリール基； 例えばフリルチオメチル、チアゾリルチオメチル、チア
ジアゾリルチオメチル、テトラゾリルチオメチル等の複
素環チオメチル基； １列えば１−メチルピロリジニオメチル、１−エチルピ
ロリジニオメチル、１−メチル−２−ヒドロキシメチル
ピロリジニオメチル、１−メチル−２−カルバモイルオ
キシメチルピロリジニオメチル等のような１−低級アル
キルピロリジニオメチル等の第四級窒素原子を有する複
素環メチル基がその例として挙げられる。

好適な１酸残基」としては、アシルオキシ基、アジド基
、ハロゲン等が挙げられ、それらの中で１アシルオキシ
基」のアシル部分については前記のものを参照すればよ
い。

好適な１ハロゲン」としては塩素、臭素、沃素等が挙げ
られる。

好適な「イミドエステル」としてはスクシンイミド、フ
タルイミド等が挙げられる。

「保護きれたヒドロキシイミノカルボン酸アシル基」の
好適な１ヒドロキシ保護基」としては、前記アシル基、
例えばベンジル、トリチル等のアル（低級）アルキル基
、例えば１−メチル−１−メトキシエチル、メトキシプ
ロピル等の低級アルコキシ（低級）アルキル基、テトラ
ヒドロピラニル基等が挙げられる。

好適な「α−ヒドロキシイミノカルボン酸アシル基」と
しては、α−ヒドロキシカルボン酸から誘導されるアシ
ル基であって、例えばα−ヒドロキシイミノアセチル等
のα−ヒドロキシイミノ（低級）アルカノイル基が挙げ
られ、これらは例えばクロロアセデル、ブロモアセチル
等のハロ（低級）アルカノイル基、例えばフエ二ノ呟　
トリル等のアリール基、例えばチアゾリル、デアジアゾ
リル、アミノチアゾリル、アミノチアジアゾリル等のア
ミノ基または保護きれたアミン基を有していてもよい複
素環基等のような適当な置換基少なくとも１個を有して
いてもよい。

Ｒ、ＲおよびＲ３の好ましい実施態様は下記のとおりで
ある。

Ｒ１は例えばビニル等の低級アルケニル基；複素環チオ
メチル基、好ましくは例えば１，２゜４−チアジアゾリ
ル等のイ才つ原子１個および窒素原子１個ないし２個を
含む５員複素環基；または 低級アルキル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基および
カルバモイルオキシ（低級）アルキル基から選択された
置換基１個ないし２個で置換きれた第４級窒素原子を有
する複素環メチル基、好ましくは例えば１−メチル−１
−ピロリジニオ等の１−低級アルキルー１−ピロリジニ
オ基、例えば１−メチル−２−ヒドロキシメチル−１−
ピロリジニオ等の１−低級アルキルー２−ヒドロキシ（
低級）アルキルピロリジニオ基、および例えば１−メチ
ル−２−カルバモイルオキシメチル−１−ピロリジニオ
等の１−低級アルキルー２−カルバモイルオキシ（イ氏
級）アルキルピロリジニオ基： Ｒ２はカルボキシ基またはエステル化されたカルボキシ
基、好ましくは例えばベンジルオキシカルボニル、ベン
ズヒドリルオキシカルボニル、トリチルオキシカルボニ
ル等のモノまたはトリフェニル（０１〜Ｃ４）アルコキ
シカルボニル基であり； Ｒ１が第四級窒素原子を有する複素環メチル基である場
合には、ＲはＣｏ０ｅであることができ、 Ｒ３は一般式： ％式％ この発明の製造法における化合物〈Ｉ［）のアミノ基に
おける好適な反応性誘導体としては、化合物（］Ｉ）と
アルデヒド、ケトン等のようなカルボニル化合物との反
応によって生成するシッフの塩基型イミノ基またはそ゛
のエナミン互変異性体；化合物（■・）とビス（トリメ
チルシリル）アセトアミド、モノ（トリメチルシリル）
アセトアミド等のようなシリル化合物との反応によって
生成するシリル誘導体；化合物（Ｉ）と三塩化燐または
ホスゲンとの反応によって生成する誘導体等が挙げられ
る。

化合物（ＩＩ）およびα−ヒドロキシイミノカルボン酸
のイミドエステルの好適な塩としては、例えば酢酸塩、
マレイン酸塩、酒石酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トル
エンスルホン酸塩等の有機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水
素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩のような酸付加塩
；例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マ
グネシウム塩等の金属塩； アンモニウム塩；例えばトリエチルアミン塩、ジシクロ
ヘキシルアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。

反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テト
ラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド、ピリジンのような常用の溶媒中で行われるが、
反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他のいかな
る有機溶媒中でも反応を行うことができる。これらの慣
用の溶媒は水との混合物として使用してもよい。

この反応はまたアルカリ金属炭酸水素塩、トリ（低級）
アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（ｆｆｆｉ級）アルキ
ルモルホリン、Ｎ、Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルア
ミン等のような無機塩基または有機塩基の存在下に行っ
てもよい。

反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下または常
温で反応が行われる。

この反応においては、Ｒ２のカルボキシ保護基が、この
製造法の反応中または後処理工程中に脱離する場合もそ
の範囲内に包含きれる。

この発明の原料化合物（ＩＩＩ）の製造法を以下詳細に
説明する。

製造法Ａ 化合物（ＶＩ）またはその塩は化合物（ＩＶ）またはそ
の塩を化合物（Ｖ）と反応させることにより製造するこ
とができる。

化合物（Ｗ）および（ＶＩ＞の好適な塩類としては、化
合物（１）について例示したものと同じ塩類が挙げられ
る。

化合物＜ＩＶ）はジケテンとハロゲンとの反応によって
製造することができる。

この反応はアルカリ金属炭酸水素塩、トリ（低級）アル
キルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリ
ン、Ｎ、Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン等のよ
うな無機塩基または有機塩基の存在下に行うのが好まし
い。

反応は通常、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、
ジクロロメタン、テトラヒドロフランのような溶媒中で
行われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればそ
の他のいかなる溶媒中でも反応を行うことができる。

反応温度は特に限定されず、通常冷却下から使用する溶
媒の沸点付近までの加熱下までの温度範囲で反応が行わ
れる。

ｋ産盈１ 化合物（Ｉ［ａ）またはその塩は、化合物（ＶＩ＞また
はその塩をニトロソ化剤と反応させることにより製造す
ることができる。

化合物（ＩＨａ）の好適な塩類としては、化合物（１）
について例示したものと同じ塩類が挙げられる。

好適なニトロソ化剤としては、亜硝酸および例えば塩化
ニトロシル、臭化ニトロシル等のハロゲン化ニトロシル
、例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等のアルカ
リ金属亜硝酸塩、例えば亜硝酸ブチル、亜硝酸ペンチル
、亜硝酸イソアミル等の亜硝酸アルキル等のような常用
の亜硝酸誘導体が挙げられる。

亜硝酸の塩、例えばそのアルカリ金属塩をニトロソ化剤
として使用する場合には、例えば塩酸、硫酸、ギ酸、酢
酸等の無機酸または有機酸のような酸の存在下に反応を
行うのが好ましい。

この反応は好ましくはアセチルアセトン、アセト酢酸エ
チル等のような活性メチレン化合物の存在下に行われる
。

この反応は通常、水、酢酸、ベンゼン、メタノール、エ
タノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレンのような
反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒中、またはそれら
の混合物中で行われる。

反応温度は特に限定されないが、冷却下ないし常温の温
度範囲内で反応を行うのが好ましい。

この反応の化合物（Ｉ［［ａ）としては、そのヒドロキ
シイミノ基におけるシン異性体、アンチ異性体およびそ
れらの混合物が挙げられ、そのような化合物の部分構造
は、式： ％式％ 化合物（Ｉ［（ｂ）またはその塩は、化合物（ＩＩＩａ
）またはその塩を化合物（■）と反応させることにより
製造することができる。

化合物（ＩＩＩｂ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）
について例示したものと同じ塩が挙げられる。

この反応は通常、酢酸エチノ呟塩化メチレン、クロロホ
ルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジ
オキサン、水、酢酸、ギ酸等のような反応に悪影響を及
ぼさない常用の溶媒中、またはそれらの混合物中で行わ
れる。

反応温度は特に限定きれないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。

この発明の製造法は抗菌性の７−（α−ヒドロキシイミ
ノカルボン酸アシルアミノ）−３−セフェム化合物、と
りわけ該化合物のシン異性体をはｙ定量的に工業的規模
で製造するのに非常に有用である。

以下この発明を製造例および実施例に従って説明する。

（メ・千布ｂ） 製３！（Ｍｌ （１）ジケテン（６０，０ｇ）の塩化メチレン溶液に塩
素を一３０℃で、溶液が淡黄色を呈するまで導入し、次
いでこれにＮ−ヒドロキシスクシンイミド（４２，２ｇ
　）を加える０反応混合物にトリエチルアミン（７２ｇ
）の塩化メチレン（５００１１１１）溶液を攪拌下に滴
下する６滴下終了後、攪拌を０〜５℃で２時間継続する
０反応混合物を冷水（５００ｍ１ｌ　）中に注ぎ、生成
する沈殿を濾取して塩化メチレンで洗浄し、乾燥して、
４−クロロ−３−オキソ酪酸スクシンイミド（７６，７
ｇ）を得る。さらに、塩化メチレン層の溶媒を減圧下に
留去し、残渣をトルエンで粉砕して、同じ化合物（２９
，５ｇ）を回収する。

ｒａｐ　：　１０８（１０℃ ＩＲ（スジ１−ル）　　：’１８２０．　１７ｇ０．　
１７２０．　１６４０゜１５６０　ａｍ−１ （２）４−クロロ−３−オキソ酪酸スクシンイミＦ（５
，５ｇ）の塩化メチレン懸濁液に塩化アセチル（２，２
ｇ）、次いで亜硝酸イソアミル（３，０ｇ）を攪拌下室
温で加える。加え終って後、攪拌を同温で３．５時間、
次いで５°Ｃで１時間！！＋１！！する。生成する沈殿
を濾取して塩化メチレン、続いてジイソプロピルエーテ
ルで洗浄し、五酸化溝で真空乾燥して、４−クロロ−３
−才キソー２−ヒドロキシイミノ酪酸スクシンイミド（
シン異性体）（５，３０ｇ）を得る。

ｍｐ　：　１２５−１２６℃（分解） ＩＲ（スジミール）　　ｉ　　３２８０．　１８１０．
　１７９０．　１７３０゜１６２０　ｃｍ’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．　　δ　）　　：　　２．８
７　　（４Ｈ，ｓ）、　　４．９８　　（２Ｈ，５）（
３）４−クロロ−３−オキソ−２−ヒドロキシイミノ酪
酸スクシンイミド（シン異性体）（２，６３ｇ）のＮ、
Ｎ−ジメチルアセトアミド（５−）溶液に、微粉砕チオ
ズ素（１，１４ｇ）を攪拌下５℃で加える。攪拌を５．
〜１０℃で６時間継続する０反応混合物に冷酢酸エチル
（１７ｍ１ｌ　”）および塩化ナトリウム冷飽和水溶液
（２７１１１１）を加え、次いで５℃で１０分間攪拌す
る。生成する沈殿を濾取して塩化ナトリウム冷飽和水溶
液、次いで酢酸エチルで洗浄し、五酸化溝で真空乾燥し
て、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒ
ドロキシイミノ酢酸スクシンイミド・塩酸塩（シン異性
体）（２，８５ｇ）を得る。

ｍｐ　：　１８５℃（分解） ＩＲ（Ｘジ褒−ル）　　’　　３２５０．　３１００．
　１８０５．　１７８０．　１７２０゜１６３０、１５
８０．１５４０　ａｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．　
　δ　）　　：　　２．９０　　（４）１．ｓ）、　　
７．１５　　（１）１．ｓ）１産■１ （１）　ジケテン（３０，０ｇ）の塩化メチレン（２０
０１）溶液に塩素を一３０℃で、溶液が淡黄色を呈する
まで導入し、次いでこれにＮ−ヒドロキシフタルイミド
（４８，５ｇ　）を加える。塩化メチレン（２００−）
およびテトラヒドロフラン（３００ｍ１１　）を反応混
合物に加えた後、これにトリエチルアミン（３６ｇ）の
テトラヒドロフラン（５０ｍ１！　）溶液を攪拌下−２
０〜−１０℃で加える。攪拌を０〜５℃で２時間継続し
、次いで冷水（１り中に注ぐ、生成する沈殿を濾取し、
塩化メチレンで洗浄して、４−クロロ−３−オキソ酪酸
フタルイミド（２８，７ｇ）を得る。さらに、塩化メチ
レン層から塩化メチレンを減圧下に留去し、少量の塩化
メチレンで粉砕して、同じ化合物（２７，７ｇ）を回収
する。

１ＩＩｐ　：　１４８−１５０℃ ＩＲ（スジ１−ル）　　ｓ　　１８０５．　１７８０．
　１７４０．　１６００　　ｃｍ−１（２）４−クロロ
−３−オキソ醋酸フタルイミド（５，６ｇ）のクロロホ
ルムＣ５６ｍ１ｉ　）中部濁液に、塩化アセチル（１，
９ｇ）、次いで亜硝酸イソアミン（２，６ｇ）を攪拌下
室温で加える。攪拌を２時間継続し、さらに５°Ｃで１
時間攪拌する。生成する沈殿を濾取し、クロロホルムで
洗浄して、４−クロロ−３−才キソー２−ヒドロキシイ
ミノ酪酸フタルイミド（シン異性体）　（４，１８ｇ　
）を得る。

さらに、濾液の溶媒を留去し、残渣をジイソプロピルエ
ーテルで粉砕して、同じ化合物（１０３ｇ）を回収する
。

ｍｐ　：　１７３−１７５°Ｃ（分解）ＩＲ（Ｘ！７＋
＋−ＩＬ）　　：　　３３２０．　１８１０．　１７８
０．　１７２０．　１７００゜１６００　ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｃｌｓ、８　）　’　４．９７　（
２Ｈ，ｓ）、　７．９７　（４Ｈ，５）（３）４−クロ
ロ−３−才キソー２−ヒドロキシイミノ酢酸フタルイミ
ド（シン異性体）（５，６３ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルア
セトアミド（１０ｆｆｌＱ　）溶液に、微粉砕チオ尿素
（２，Ｏｇ）を攪拌下５°Ｃで加える。攪拌を５〜１０
℃で６時間継続する０反応混合物に冷酢酸エチル（３４
ｍ１１　）および塩化ナトリウム冷飽和水溶液（５４１
＋１１１　）を加えて１５分間攪拌する。

生成する沈殿を濾取して塩化ナトリウム冷飽和水溶液、
酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルで順次洗浄し
、次いで五酸化溝で乾燥して、２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸フタルイ
ミド（シン異性体）（６，６ｇ）を得る。生成物はＮ、
Ｎ−ジメチルアセトアミド１モルを含有している。

ｍｐ　：　１４５−１４７℃ ＩＲ（スジ曹−ル）　　：　　３４００．　３２５０．
　３１２０．　１８０５．　１７８０゜１７３０、１６
１０．１５９０．１５４００ｍ−ＩＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
九、　ｌ；　）　：　１．９７　（３Ｈ，ｓ）、　２．
８２　（３Ｈ。

ｓ）、　２．９７　（３Ｈ，ｓ）、　７．０５　（１）
！、ｓ）、　８．００（４Ｈ，ｓ） 叉Ｊ１Ｍ！ ７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリル・塩酸塩（４２９ｍｇ）の水（１１Ｑ
）およびテトラヒドロフラン（５１ｍ）溶液に、炭酸水
素ナトリウム（１８５ｍｇ）を加え、次いでこれに２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ
イミノ酢酸スクシンイミド・塩酸塩（シン異性体）　（
３５３ｍｇ）を攪拌下室温で加える。２時間攪拌を続け
、次いで冷蔵庫中に一夜貯蔵する。有機層を分取して塩
化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、減圧下に溶媒を留去
する。

残渣にジイソプロピルエーテルを加え、次いで沈殿を濾
取して、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル
−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（シン
異性体）　（５６１ｍｇ）を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　３．７７および３
．９０　（２Ｈ。

ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ＞、　５．３７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝５Ｈｚ）、　５．４０（ＬＨ，ｄ、、ｃｌｌＨｚ）、
　５．７０　（１８，ｄ、Ｊ＝１７）１ｚ）、　５．８
０＜ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝５）１ｚ、　　Ｊ＝８）１ｚ）、
　　６．８５　　（１）１．ｓ）、　　６．９０（ＬＨ
，ｄｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、　　Ｊ＝１７Ｈｚ）、　　７．
００　（ＩＨ，ｓ）。

７．４０　（１０Ｈ，ｓ）、　　９．６８　（ＬＨ，ｄ
、Ｊ＝８Ｈｚ）なおさらに、ベンズヒドリルエステルは
、常法により脱離することができる。

衷１コ」。

７−アミノ−３−（１−メチル−１−ピロリジニオ）メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシラード・塩酸塩（
３３，４ｇ）の水（５００戚）中部濁液に、テトラヒド
ロフラン（ｚｏｏｍａ　）を加える。

混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液により室温でｐ
Ｈ５，０に調整し、次いでこれに２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸スクシ
ンイミド・塩酸塩（シン異性体）（３５，０ｇ　）を加
える９反応混合物を同条件で２０時間攪拌する。テトラ
ヒドロフランを減圧下に留去後、溶液を１０％塩酸でｐ
Ｈ４，０に１ｉｆｔ、、生成する沈殿を濾去する。水溶
液に非イオン吸着樹脂「ダイヤイオンＨＰ−２０，（商
標、三菱化成工業社製）を使用するカラムクロマトグラ
フィーに付す、所望の化合物を５％イソプロピルアルコ
ール水溶液で溶出し、凍結乾燥して、７−［２−（２−
アミノデアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ
アセトアミド］−３−（１−メチル−１−ピロリジニオ
）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラード（シン
異性体）　（１４，５ｇ　）を得る。

ＮＭＲ（Ｄ２０．δ）　’　２．１０−２．５０　（４
Ｈ，ｍ）、　３゜３２−３．６０（４Ｈ，ｍ）、　３．
３８．３．８８　＜２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ＞。

３．９０．４．７０　（２Ｈ，ＡＢｑ、ＪＪ３Ｈｚ）、
　５．３４　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ−５Ｈｚ）、　５．６３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）
、　６．８２　（ＬＨ，ｓ）Ｋ亙堡ニ アーアミノ−３−（１，２，４−チアジアゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリル（４９７ｍｇ）の水（１ｍＲ）およびテトラ
ヒドロフラン（５ｍ１１）溶液に、炭酸水素ナトリウム
（１００ｍｇ）、次いで２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸スクシンイミド
・塩酸塩（シン異性体）（３５３ｍｇ）を室温で加える
。攪拌を４時間続ける。

有機層を分取して塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、
溶媒を減圧下に留去する。残渣にジイソプロピルエーテ
ルを加え、沈殿を濾取して、７−（２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２＝ヒドロキシイミノアセトア
ミド］−３−（１゜２．４−チアジアゾール−５−イル
）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリル（シン異性体）　（６２０ｍｇ）を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．８　）　：　３．５９．３．
８３　（２Ｈ，ＡＢＱ。

Ｊ−１８１（ｚ）、　４．２３．４．５８　（２１（、
ＡＢｑ、Ｊ＝１４１（ｚ）。

５．２３　（ＩＨ，ｄ、に５Ｈｚ）、　５．９０　（１
）１．ｄｄ、Ｊ＝８）１ｚ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、　６．６７　（ＬＨ，ｓ）、　７．００
−７．８０　（１０Ｈ，ｍ）。

８．５５　（ＬＨ，ｓ）、　９．４６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝８Ｈｚ）、　１１．４０（ＩＨ，ｓ） なおざらに、ベンズヒドリルエステルは、常法により脱
離することができる。

衷】ｄｌ土 ７−アミノ−３−（１，２，４−チアジアゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリル（４９７ｍｇ　）の塩化メチレン（１０ｍＱ
）溶液に、４−クロロ−３−才キソー２−ヒドロキシイ
ミノ酪酸スクシンイミド（シン異性体）　（２６３ｍｇ
）を攪拌下５℃で加える。攪拌を５〜１０°Ｃで４時間
継続し、次いで冷蔵庫中に一夜貯蔵する。混合物の溶媒
を留去して残渣にＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（２１
１１１りおよびチオ深索（１１４Ｂ）を加え、次いで室
温で５時間攪拌する０反応混合物に酢酸エチル（１０ｍ
１ｌ　）および水（１０１１１）を加える。有機層を分
取して水および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、溶
媒を減圧下に留去する。残渣に塩化メチレンを加え、生
成する沈殿を濾取して、７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド
コ−３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ル（シン異性体）　（４０８ｍｇ　）を得る。

なおさらに、ベンズヒドリルエステルは、常法により脱
離することができる。

東轟■１ ７−アミノ−３−ビニル−３−セブエムー４−カルボン
酸ベンズヒドリル（３２０ｍｇ）の水（１戚）およびテ
トラヒドロフラン（５１ｄ）溶液に、２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸フ
タルイミド（シン異性体）（２９８ｍｇ）を室温で加え
る。攪拌を同温で７時間続ける０反応混合物に酢酸エチ
ル（１０ｍ１ｌ　）および水（５１１ＬＱ）を加え、次
いで有機層を分取して、炭酸水素ナトリウム希水溶液で
２回、水および塩化ナトリウム飽和水溶液で順次洗浄し
て溶媒を減圧下に留去する。残渣にジイソプロピルエー
テルを加え、生成する沈殿を濾取して、７−（２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミドコ−３−ビニル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリル（シン異性体）　（４１２ｍｇ
）を得る。

なおさらに、ベンズヒドリルエステルは、常法により脱
離することができる。

裏舅遭１ 火」１Δ」２と同様にして下記化合物を得る。

（１）７−［２−（２−アミノデアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノアセトアミドコ−３−（１−メ
チル−２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシラード（シン異性体
）。

ＩＲ（スジ１−ル）　　：　　３２００−３３００．　
１７７０．　１６５０゜１６０５　ａｍ−１ ＮＭＲ（Ｃ２０，δ）　：　１．７３−２．６３　（４
Ｈ，ｍ）、　３．０１　＜３Ｈ。

ｓ）、　３．４３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、　３
．９０　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１３Ｈｚ＞、　３．９６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１８）
１ｚ）、　４．８３　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、　５．３９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５
Ｈｚ）、　５．８８　＜ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　６．９７　（ＩＨ，５）（２）７
−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒ
ドロキシイミノアセトアミドコ−３−（１−メチル−２
−カルバモイルオキシメチル−１−ピロリジニオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシラード（シン異性体
）。

ＩＲ（スジ１−ル）　　：　　Ｌ７７０．　１７２０．
　１６５０．　１６０５　　ａｍ−ＩＮＭＲ（Ｃ２０，
ｌ；　）　’　１．７７−２．６３　（４Ｈ１ｍ＞、３
．０７　（３Ｈ９ｓ）、　３．４７．４．００　（２Ｈ
，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、　３．２７−４．２３　（
３Ｈ，ｍ）、　３．９３　（ＩＨ，ｄ、、Ｃ１３Ｈｚ）
、　４．３２−４．６０　（２Ｈ，ｍ）、　　４．８７
　（ＩＨ，ｄ、Ｊ：１３Ｈｚ）、　　５．３８＜ＬＨ，
ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　　５．８８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５
Ｈｚ）、　　６．９７（ＩＨ，ｓ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は有機基、 Ｒ＾２はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基を
   意味する）で示される７−アミノ−３−セフェム化合物
   またはアミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩
   を、α−ヒドロキシイミノカルボン酸のイミドエステル
   またはその塩と反応させることを特徴とする式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ前と同じ意味で
   あり、 Ｒ＾３はα−ヒドロキシイミノカルボン酸アシル基を意
   味する）で示される７−（α−ヒドロキシイミノカルボ
   ン酸アシルアミノ）−３−セフェム化合物またはその塩
   の製造法。