JPH0132221B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は、一般式 （式中、R¹は１，２，３−チアジアゾリル基
または１，２，５−チアジアゾリル基、R²′は水
素、低級アルキル基またはヒドロキシ保護基、
Z′はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基
をそれぞれ意味する） で示される酢酸誘導体およびその塩類に関するも
のである。 この発明の目的化合物（）は、例えば下記に
示す方法１および２により製造することができ
る。 （式中、R¹は前と同じ意味、R²″は低級アルキ
ル基、R²はヒドロキシ保護基、R⁵′はアミノ保
護基、Ｚは保護されたカルボキシ基をそれぞれ意
味する） この発明の原料化合物（），（），（）およ
び（）は、それぞれの分子の構造式中、式

【式】の部分構造に由来する幾可異性体であるシ ン異性体、アンチ異性体およびそれらの異性体の
混合物を包含する。 例えば、原料化合物（）について示すと、シ
ン異性体とは式 （式中、Ｚは前と同じ意味） で示される基を有する幾何異性体を意味し、一方
アンチ異性体とは式 （式中Ｚは前と同じ意味） で示される基を有するもう一方の幾何異性体を意
味する。 また、他の原料化合物についてもシン異性体お
よびアンチ異性体はそれぞれ原料化合物（）に
ついて示した式と対応する同じ幾何異性体により
表わされる。 この発明の目的化合物（）の塩類としては、
例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ
金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアル
カリ土類金属塩、アンモニウム塩等の無機塩基と
の塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩
等のトリアルキルアミン塩、ピリジン塩、ピコリ
ン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，N′−ジ
ベンジルエチレンジアミン塩、ジエタノールアミ
ン塩等の有機塩基との塩、酢酸塩、マレイン酸
塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の
有機酸との塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、
リん酸塩等の無機酸との塩、アルギニン塩、アス
パラギン酸塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸との
塩等が挙げられる。 次に上記一般式の定義について説明する。 なお、この明細書では、別に定めない限り“低
級”なる語句は、炭素数１〜６を意味するものと
する。 低級アルキル基としては、直鎖状または分枝鎖
状のアルキル基を含み、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられ
る。 保護されたカルボキシ基としては、エステル化
されたカルボキシ基が挙げられ、ここでエステル
としては、例えばメチルエステル、エチルエステ
ル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、
ブチルエステル、イソブチルエステル、第３級ブ
チルエステル、ペンチルエステル、第３級ペンチ
ルエステル、ヘキシルエステル、１−シクロプロ
ピルエチルエステル等のアルキルエステル、アセ
トキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチ
ルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、バ
レリルオキシメチルエステル、２−アセトキシエ
チルエステル、２−プロピオニルオキシエチルエ
ステル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキ
サノイルオキシメチルエステル等のアルカノイル
オキシアルキルエステル、メシルメチルエステ
ル、エタンスルホニルエチルエステル等のアルカ
ンスルホニルアルキルエステル、２−ヨードエチ
ルエステル、２，２，２−トリクロロエチルエス
テル等のモノ（もしくはジもしくはトリ）ハロア
ルキルエステル等の１個以上の適当な置換基を有
するアルキルエステル、ビニルエステル、アリル
エステル等のアルケニルエステル、エチニルエス
テル、プロピニルエステル等のアルキニルエステ
ル、ベンジルエステル、４−メトキシベンジルエ
ステル、４−ニトロベンジルエステル、フエネチ
ルエステル、トリチルエステル、ジフエニルメチ
ルエステル、ジフエニルエチルエステル、ビス
（メトキシフエニル）メチルエステル、３，４−
ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−
３，５−ジ第３級ブチルベンジルエステル等の１
個以上の適当な置換基を有していてもよいアラル
キルエステル、好ましくはモノ（もしくはジもし
くはトリ）フエニルアルキルエステル、フエニル
エステル、トリルエステル、第３級ブチルフエニ
ルエステル、キシリルエステル、メシチルエステ
ル、クメニルエステル等の１個以上の適当な置換
基を有していてもよいアリールエステル等が挙げ
られる。 上記の保護されたカルボキシ基の好ましい例と
しては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカル
ボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカル
ボニル、第３級ブトキシカルボニル、ペンチルオ
キシカルボニル、第３級ペンチルオキシカルボニ
ル、ヘキシルオキシカルボニル、１−シクロプロ
ピルエトキシカルボニル等の低級アルコキシカル
ボニル基、ジフエニルメトキシカルボニル、ジフ
エニルエトキシカルボニル等のジフエニル低級ア
ルコキシカルボニル基が挙げられる。 ヒドロキシ保護基およびアミノ保護基として
は、例えばそのアミノ部分が保護されていてもよ
いカルバモイル基、脂肪族アシル基、芳香環また
は複素環を含むアシル基が挙げられ、さらに詳細
には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、
オキサリル、サクシニル、ピバロイル等のアルカ
ノイル基、好ましくは低級アルカノイル基、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキ
シカルボニル、１−シクロプロピルエトキシカル
ボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカ
ルボニル、第３級ブトキシカルボニル、ペンチル
オキシカルボニル、第３級ペンチルオキシカルボ
ニル、ヘキシルオキシカルボニル等のアルコキシ
カルボニル基、好ましくは低級アルコキシカルボ
ニル基、メシル、エタンスルホニル、プロパンス
ルホニル、イソプロパンスルホニル、ブタンスル
ホニル等のアルカンスルホニル基、ベンゼンスル
ホニル、トシル等のアレーンスルホニル基、ベン
ゾイル、トルオイル、ナフトイル、フタロイル、
インダンカルボニル等のアロイル基、フエニルア
セチル、フエニルプロピオニル等のアラルカノイ
ル基、ベンジルオキシカルボニル、フエネチルオ
キシカルボニル等のアラルコキシカルボニル基等
のアシルが挙げられ、これらのアシルは、例えば
塩素、臭素、沃素、弗素を含むハロゲン、ヒドロ
キシ基、シアノ基、ニトロ基、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル等のアルキル
基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ等のアルコキシ基、ビニル、アリル等のア
ルケニル基、フエニル、トリル等のアリール基等
の適当な置換基を１個以上有していてもよい。こ
れらの置換基を有するアシルの好ましい例として
は、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリフ
ルオロアセチル、トリクロロアセチル等のモノ
（もしくはジもしくはトリ）ハロ低級アルカノイ
ル基等が挙げられる。 上記のアシルにおけるカルバモイル基のアミノ
部分の保護基としては、例えば上記のモノ（もし
くはジもしくはトリ）ハロ低級アルカノイル基の
ようなアシル基が挙げられる。 次に目的化合物（）の製造方法について説明
する。 製造法(A)：（）→（）および（）→（）
の製造法 化合物（）および（）は、それぞれ化合物
（）および（）を低級アルキル化することに
より製造される。 この反応で使用される低級アルキル化剤として
は、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸等のジ（低級）
アルキル硫酸、ジアゾメタン、ジアゾエタン等の
ジアゾ（低級）アルカン、メチルヨーダイド、エ
チルヨーダイド等の低級アルキルハライド、ｐ−
トルエンスルホン酸のメチルエステルのようなス
ルホン酸の低級アルキルエステル等が挙げられ
る。 ジ（低級）アルキル硫酸、低級アルキルハライ
ドまたはスルホン酸の低級アルキルエステルを用
いる反応は、通常、水、アセトン、エタノール、
エーテル、酢酸エチル、ジメチルホルムアミドの
他この反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ
る。 この反応は、前記した様な無機塩基または有機
塩基のような塩基の存在下に行うのが好ましい。
反応温度は特に限定されないが、通常、冷却下〜
溶媒の沸点程度の加熱下で行われることが多い。 ジアゾ低級アルカンを用いる反応は、通常、エ
ーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒中で行われ
る。反応温度は特に限定されないが、冷却下〜室
温で行われることが多い。 製造法(B)：（）＋（）→（）の製造法 化合物（）は、化合物（）に化合物（）
を作用させることにより製造される。 この反応は、通常メタノール、エタノール等の
アルコール、クロロホルム、水の他この反応に悪
影響を及ぼさない溶媒中で行われる。 反応温度は特に限定されないが、通常、室温〜
加温下で行われることが多い。 製造法(C)：（）→（）の製造法 化合物（）は化合物（）に硫化剤
（sulfurizingagent）を作用させることにより製
造される。 硫化剤としては、いわゆる活性メチレン基を硫
化することができる慣用の試剤がすべて挙げられ
るが、例えば、硫黄、硫化アンモニウム、２塩化
硫黄、２臭化硫黄等のジハロゲン化硫黄、塩化チ
オニル、臭化チオニル等のハロゲン化チオニル等
が挙げられる。 この反応は溶媒中もしくは無溶媒下のどちらで
も行うことができ、溶媒としては、ベンゼン、塩
化メチレンの他この反応に悪影響を及ぼさない溶
媒がすべて使用できる。反応温度は特に限定され
ないが通常、室温、加温下もしくは加熱下で行わ
れることが多い。 製造法(D)：（）→（ａ），（）→（ｂ）お
よび（）→（XI）の製造法 化合物（ａ），（ｂ）および（XI）は、それ
ぞれ化合物（），（）および（）をカルボキ
シ保護基の脱離反応に付すことにより製造され
る。 この脱離反応は、例えば、加水分解、還元等の
慣用の方法をすべて包含する。 保護されたカルボキシ基がエステルの場合に
は、保護基は加水分解により脱離されることが多
い。加水分解は、塩基または酸の存在下に行われ
ることが多い。塩基としては例えば、ナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属、マグネシウム、
カルシウム等のアルカリ土類金属またはそれらの
水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩のような無
機塩基、トリメチルアミン、トリエチルアミン等
のトリアルキルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ンのようなＮ，Ｎ−ジアルキルアニリン、ピリジ
ン等の有機塩基が挙げられる。酸としてはぎ酸、
酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸等の有機酸および塩酸、臭化水
素酸、硫酸等の無機酸が挙げられる。 この反応は、通常、水、メタノール、エタノー
ル等のアルコール、これらの混合物の他この反応
に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。塩基も
しくは酸のうち液体のものは溶媒を兼ねて使用す
ることができる。反応温度は特に限定されない
が、通常、冷却下〜加温下で行われることが多
い。 還元は、例えば２−ヨードエチルエステル、
２，２，２−トリクロロエチルエステル等の保護
基を脱離するのに適用できる。この発明の脱離反
応に適用される還元方法としては例えば亜鉛、亜
鉛アマルガム等の金属もしくは塩化クロム、酢酸
クロム等のクロム塩化合物と酢酸、プロピオン
酸、塩酸等の有機もしくは無機酸とを併用する還
元方法が挙げられる。 製造法(E)：（）→（）の製造法 化合物（）は化合物（）をニトロソ化する
ことにより製造される。 この反応で使用されるニトロソ化剤としては、
いわゆる活性メチレン基と反応してＣ−ニトロソ
化合物を製造する慣用の試剤が挙げられ、例え
ば、亜硝酸、亜硝酸ナトリウムのような亜硝酸ア
ルカリ金属塩、亜硝酸第３級ブチルエステル、亜
硝酸イソペンチルエステル等の亜硝酸のアルキル
エステル等が挙げられる。 亜硝酸の塩をニトロソ化剤として用いる場合に
は、この反応は通常、塩酸、硫酸、酢酸等の無機
または有機酸の存在下に行われる。一方、亜硝酸
のエステルを用いる場合には、反応は、アルカリ
金属アルコキサイド等の強塩基の存在下に行うの
が好ましい。 この反応は通常、溶媒中で行われ、溶媒として
は水、酢酸、ベンゼン、エーテル、テトラヒドロ
フラン、メタノール、エタノール等のアルコール
の他、この反応に悪影響を及ぼさない溶媒がすべ
て使用できる。 反応温度は、特に限定されないが、通常、冷却
下〜室温で行われることが多い。 製造法(F)：（）→（）の製造法 化合物（）は化合物（）を酸化することに
より製造される。 この酸化反応は、いわゆる活性メチレン基をカ
ルボニル基に変える慣用の方法により行われる。
すなわち、この反応は２酸化セレン、酢酸第一マ
ンガン、過マンガン酸カリウム等の慣用の酸化剤
を用いる酸化の様な慣用の方法により行われる。
この反応は、通常、この反応に悪影響を及ぼさな
い溶媒中で行われ、溶媒としては例えば、水、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、ピリジン等が挙
げられる。 反応温度は特に限定されないが、通常、加温〜
加熱下に行われることが多い。 製造法(G)：（）→（XI）の製造法 化合物（XI）は化合物（）を加水分解するこ
とにより製造される。 この加水分解は、亜硫酸水素ナトリウムのよう
な亜硫酸水素アルカリ金属、３塩化チタン、塩
酸、臭化水素酸等のハロゲン化水素酸、義酸、亜
硝酸等の無機酸もしくは有機酸等の存在下で行わ
れ、ハロゲン化水素酸はホルムアルデヒドの様な
アルデヒドと併用するのが好ましい。 この反応は、通常、溶媒中で行われ溶媒として
は水、水性メタノール、水性エタノール等の水性
アルコール、水／酢酸の他この反応に悪影響を及
ぼさないすべての溶媒が挙げられる。 反応温度は、特に限定されないが、通常、室温
〜加熱下に行われることが多い。 製造法(H)：（XI）＋（XII）→（ｂ）の製造法 化合物（ｂ）は、化合物（XI）に化合物
（XII）またはその塩類を作用させることにより製
造される。 化合物（XII）の塩類としては、塩酸塩、臭化水
素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン
酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩等
が挙げられる。 この反応は通常、溶媒中で行われ、溶媒として
は、水、メタノール、エタノール等のアルコー
ル、これらの混合溶媒の他この反応に悪影響を及
ぼさないすべての溶媒が使用される。 この反応は、化合物（XII）をその塩類の形で使
用する場合には、例えば、前記したような水酸化
アルカリ金属、水酸化アルカリ土類金属、炭酸ア
ルカリ金属、炭酸アルカリ土類金属、炭酸水素ア
ルカリ金属等の無機塩基またはアルカリ金属アル
コキサイド、トリアルキルアミン、Ｎ，Ｎ−ジア
ルキルアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルベンジルアミ
ン、ピリジン等の有機塩基のような塩基の存在下
に行われるのが好ましい。 反応温度は特に限定されないが、通常、冷却下
〜加熱下で行われることが多い。 この反応においては、反応条件により化合物
（ｂ）はアンチ異性体の混合物として得られる
場合がある。この場合には、化合物（ｂ）は、
慣用の分離および単離手段により、その混合物か
ら分離され単離される。例えば、その混合物をエ
ステル化し、このエステルを、例えば、クロマト
グラフイーにより両異性体それぞれに分離したの
ち、分離されたシン異性体のエステルを慣用の方
法で加水分解して、シン異性体のカルボン酸とす
ることにより分離、単離することができる。 この反応で目的物（ｂ）のみを得ようとする
場合には、この反応を中性付近で行うのが好まし
い。 製造法(I)：（XI）→（ｃ）の製造法 化合物（ｃ）は化合物（XI）にヒドロキシル
アミンまたはその塩類を作用させることにより製
造される。 ヒドロキシルアミンの塩類としては、化合物
（XII）の塩類として例示されたものが挙げられる。 この反応は、前記の製造法(H)：（XI）＋（XII）→
（ｂ）の製造法と同様の反応条件で行われる。 この反応は、水酸化マグネシウム、水酸化カル
シウム等の水酸化アルカリ土類金属の存在下に行
うと好結果を得ることが多い。 製造法(J)：（ｃ）→（ｄ）の製造法 化合物（ｄ）は、化合物（ｃ）をヒドロキ
シ保護基の導入反応に付すことにより製造され
る。 ヒドロキシ保護基の導入試剤としては例えばア
シル化剤が挙げられ、アシル化剤としては、脂肪
族、芳香族および複素環カルボン酸、これらに対
応するスルホン酸もしくはチオ酸、ハロ義酸エス
テル、イソシアン酸エステル、カルバミン酸およ
び前記の酸の反応性誘導体等が挙げられる。 この酸の反応性誘導体としては、化合物(I)のカ
ルボキシ基における反応性誘導体として例示され
たものが挙げられる。これらの導入試剤により化
合物（ｃ）のヒドロキシイミノ基に導入される
保護基（例えばアシル基）の例としては、前記ア
シルアミノ基のアシル部分として例示されたアシ
ル基等が挙げられる。 このアシル化反応は、慣用の方法で行われる。 この発明の目的化合物(I)は、例えば、一般式 （式中、R¹は前と同じ意味であり、R²は水素
または低級アルキル基、R³はカルボキシ基また
は保護されたカルボキシ基、R⁴は水素、アシル
オキシ基または適当な置換基を有していてもよい
複素環チオ基をそれぞれ意味する） で示される抗菌剤として有用なセフアロ化合物ま
たはその塩類を合成するための原料として有用で
ある。 このセフアロ化合物において、R³における保
護されたカルボキシ基およびR⁴のアシルオキシ
基におけるアシル部分は前記で例示したものが挙
げられ、R⁴における適当な置換基を有していて
もよい複素環チオ基における複素環部分とは、飽
和もしくは不飽和の単環もしくは多環の、酸素原
子、硫黄原子、窒素原子等のヘテロ原子を１個以
上含む複素環式基を意味し、さらに詳細には、ピ
ロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、ピリジルもしくはそのＮ−オキサイド、ピリ
ミジル、ピラジニル、ピリダジニル、4H−１，
２，４−トリアゾリル、1H−１，２，３−トリ
アゾリル、2H−１，２，３−トリアゾリル等の
トリアゾリル、1H−テトラゾリル、2H−テトラ
ゾリル等のテトラゾリル等の窒素含有不飽和単環
複素環式基、ピロリジニル、イミダゾリジニル、
ピペリジノ、ピペラジニル等の窒素含有飽和単環
複素環式基、インドリル、イソインドリル、イン
ドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イ
ソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル
等の窒素含有不飽和縮合複素環式基、オキサゾリ
ル、イソキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾ
リル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，
５−オキサジアゾリル等のオキサジアゾリル等の
酸素および窒素含有不飽和単環複素環式基、モル
ホリニルのような酸素および窒素含有飽和単環複
素環式基、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジ
アゾリル等の酸素および窒素含有不飽和縮合複素
環式基、チアゾリル、１，２，４−チアジアゾリ
ル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−
チアジアゾリル等のチアジアゾリル等の硫黄およ
び窒素含有不飽和単環複素環式基、チアゾリジニ
ルの様な硫黄および窒素含有飽和単環複素環式
基、チエニルのような硫黄含有不飽和単環複素環
式基、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル
等の硫黄および窒素含有不飽和縮合複素環式基等
が挙げられ、これらの複素環式基は、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシ
ル、シクロヘキシル等のアルキル基、好ましくは
低級アルキル基、ジメチルアミノメチル、ジメチ
ルアミノエチル、ジエチルアミノプロピル、ジエ
チルアミノブチル等のジアルキルアミノアルキル
基、好ましくはジ低級アルキルアミノ低級アルキ
ル基、ビニル、アリル、ブテニル等のアルケニル
基、フエニル、トリル等のアリール基、塩素、臭
素、沃素、弗素を含むハロゲン、アミノ基等の適
当な置換基を１個以上有していてもよい。 この抗菌剤として有用なセフアロスポリン化合
物(A)は、一般式 （式中R³およびR⁴は前と同じ意味） で示される化合物もしくはそのアミノ基における
反応性誘導体またはその塩類に一般式 （式中、R¹および²′は前と同じ意味） で示される酢酸誘導体もしくはそのカルボキシ基
における反応性誘導体またはその塩類を作用さ
せ、得られる化合物がそのヒドロキシイミノ基の
ヒドロキシ基に保護基を有する場合には次いでこ
れを該保護基の脱離反応に付すことにより製造す
ることができる。 次にこの発明の目的化合物(I)から得られる抗菌
剤として有用なセフアロスポリン化合物のうち下
記の試験化合物の試験管内抗菌作用のデータを示
す。 試験化合物 (1) ７−［２−メトキシイミノ−２−（１，２，３
−チアジアゾール−４−イル）アセトアミド］
−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸（シン異性体） (2) ７−［２−ヒドロキシイミノ−２−（１，２，
５−チアジアゾール−３−イル）アセトアミ
ド］−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸（シン異性体） 試験方法 試験は寒天平板希釈法（接種菌量：10⁸個／ml）
で行い、各試験菌の増殖が起こらなくなる最小発
育阻止濃度（MIC）を観察し、記録した。

【表】 次にこの発明を実施例によつてさらに詳細に説
明する。 実施例 １ (1) ２−ヒドロキシイミノアセト酢酸のエチルエ
ステル（シン及びアンチ異性体の混合物）152
ｇをアセトン500mlに溶かした溶液に粉末炭酸
カリウム160ｇを加え、これに45〜50℃で撹拌
下に１時間を要してジメチル硫酸130ｇを滴下
し、次いで得られた混液を２時間撹拌する。不
溶物を濾別し、濾液を減圧下に濃縮する。濾別
した不溶物を水500mlに溶解し、これを先に得
られた残渣に加える。得られた混液を酢酸エチ
ル300mlで２度抽出し、抽出液を水200mlで２度
洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液200
mlで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を減圧下に留去し、残渣を減圧蒸留す
ると、無色油状の２−メトキシイミノアセト酢
酸のエチルエステル（シン及びアンチ異性体の
混合物）145.3ｇを得る。bp55〜64℃／0.5mm
Hg。 IRスペクトル（液膜）：1745，1695，1600cm^-1 NMRスペクトル（CDCl₃，δ）：4.33（4H，
ｑ，Ｊ＝８Hz），4.08（3H，ｓ），3.95（3H，
ｓ），2.40（3H，ｓ），1.63（3H，ｓ），1.33
（6H，ｔ，Ｊ＝８Hz） (2) ２−メトキシイミノアセト酢酸のエチルエス
テル（シン及びアンチ異性体の混合物）34.6ｇ
及び第３級ブトキシカルボニルヒドラジン26.4
ｇをエタノール200mlに溶解した溶液を、室温
で7.5時間撹拌した後、一夜放置すると、結晶
が析出する。結晶を濾取し、エタノールで洗浄
後乾燥すると、２−メトキシイミノ−３−第３
級ブトキシカルボニルヒドラゾノ酪酸のエチル
エステル（シン及びアンチ異性体の混合物）
41.7ｇを得る。mp144〜145℃。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3200，1750，
1705，1600，1520cm^-1 NMRスペクトル（CDCl₃，δ）：8.52（1H，
broads），4.35（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.10
（3H，ｓ），2.00（3H，ｓ），1.50（9H，ｓ），
1.33（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz） (3) ２−メトキシイミノ−３−第３級ブトキシカ
ルボニルヒドラゾノ酪酸のエチルエステル（シ
ン及びアンチ異性体の混合物）14.36ｇを塩化
メチレン150mlに溶解した溶液に室温で二塩化
硫黄15.9mlを撹拌下に加え、次いで室温で１時
間撹拌する。得られた反応混液に氷水300mlを
加えた後、塩化メチレン層を分取し、水、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で順次洗浄し、次いで硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を留去して油状物を得
る。油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付し、ベンゼン及びｎ−ヘキサン（19：
１）の混液で溶出すると、まず最初に２−メト
キシイミノ−２−（１，２，３−チアジアゾー
ル−４−イル）酢酸のエチルエステル（シン異
性体）1.8ｇを得る。mp77〜79℃。 IRスペクトル（ヌジヨール）：1720，1595cm^-1 NMRスペクトル（CDCl₃，δ）：8.92（1H，
ｓ），4.46（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.06（3H，
ｓ），1.38（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz） 実施例 ２ (a) 目的化合物(I)の製造： (1) ２−メトキシイミノアセト酢酸のエチルエス
テル（シン及びアンチ異性体の混合物）226.6
ｇおよびアセトヒドラジド78.5ｇをエタノール
500mlに溶解した溶液を室温で1.5時間撹拌す
る。析出物を濾取し、エタノール及びジエチル
エーテルで洗浄後乾燥すると、２−メトキシイ
ミノ−３−アセチルヒドラゾノ酪酸のエチルエ
ステル（シン及びアンチ異性体の混合物）
155.7ｇを得る。mp190〜191.5℃。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3150，1725，
1660，1600，1585cm^-1 NMRスペクトル（CDCl₃，δ）：9.82（1H，
ｓ），4.32（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），3.97（3H，
ｓ），2.20（3H，ｓ），2.10（3H，ｓ），1.35
（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz） (2) ２−メトキシイミノ−３−アセチルヒドラゾ
ノ酪酸のエチルエステル（シン及びアンチ異性
体の混合物）22.9ｇ及び塩化チオニル51ｇの混
合物を撹拌下に45℃の湯浴上で10分間加温す
る。得られた反応混液に酢酸エチル200mlを加
え、これを氷水300mlに注入する。酢酸エチル
層を分取した後、水、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。次いで、
活性炭処理し、溶媒を留去して、黒色油状物を
得る。油状物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーに付し、ベンゼンで溶出すると、まず最
初に２−メトキシイミノ−２−（１，２，３−
チアジアゾール−４−イル）酢酸のエチルエス
テル（シン異性体）２ｇを得る。mp77〜79℃。 IRスペクトル（ヌジヨール）：1720，1595cm^-1 NMRスペクトル（CDCL₃，δ）：8.92（1H，
ｓ），4.46（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.06（3H，
ｓ），1.38（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz） (3) ２−メトキシイミノ−２−（１，２，３−チ
アジアゾール−４−イル）酢酸のエチルエステ
ル（シン異性体）1.2ｇをメタノール10mlに溶
解した溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液6.7
mlを加えた後室温で1.5時間撹拌する。得られ
た反応混液からメタノールを留去する。残渣に
水を加えた後、ジエチルエーテルで洗浄し、10
％塩酸でPH１に調整し、次いで酢酸エチルで抽
出する。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
すると、プリズム晶の２−メトキシイミノ−２
−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）
酢酸（シン異性体）0.7ｇを得る。mp110〜113
℃。 IRスペクトル（ヌジヨール）：2750−2150，
1730，1595cm^-1 NMRスペクトル（d₆−DMSO，δ）：9.47
（1H，ｓ），4.01（3H，ｓ） (b) セフアロスポリン化合物(A)の製造： ２−メトキシイミノ−２−（１，２，３−チア
ジアゾール−４−イル）酢酸（シン異性体）0.6
ｇ及び７−アミノ−３−（１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル）チオメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸1.1ｇを参考例１及び４と同様に
処理すると、７−［２−メトキシイミノ−２−
（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）アセ
トアミド］−３−（１，３，４−チアジアゾール−
２−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸（シン異性体）0.7ｇを得る。mp90〜98℃
（分解）。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3250，1780，
1725，1680，1530cm^-1 NMRスペクトル（d₆−DMSO，δ）：9.82
（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），9.15（1H，ｓ），9.37
（1H，ｓ），5.88（1H，dd，Ｊ＝５，８Hz），
5.20（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），4.44（2H，ABq，
Ｊ＝13Hz），3.99（3H，ｓ），3.72（2H，ABq，
Ｊ＝17Hz） 実施例 ３ (1) ２−（１，２，５−チアジアゾール−３−イ
ル）酢酸のエチルエステル9.5ｇ及び亜硝酸イ
ソペンチル10mlを無水エタノール100mlに溶解
した溶液に、ナトリウム1.3ｇ及び無水エタノ
ール50mlから製造されたナトリウムエトキシド
溶液を０〜５℃で滴下し、同温度で30分間さら
に室温で１時間撹拌する。混液から30℃で減圧
下にエタノールを留去し、残渣に水200mlを加
えた後、ベンゼン100mlで２回洗浄する。水層
を濃塩酸でPH1.5とし、酢酸エチル50mlで３回
抽出する。抽出液を合し、食塩水で洗浄後、硫
酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下に溶媒を
留去すると、２−ヒドロキシイミノ−２−（１，
２，５−チアジアゾール−３−イル）酢酸のエ
チルエステル（シン及びアンチ異性体の混合
物）10.5ｇを得る。mp60〜66℃。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3150，1710cm^-1 NMRスペクトル（d₆−DMSO，δ）：9.27
（1H，ｓ），4.33（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），1.30
（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz） (2) ２−ヒドロキシイミノ−２−（１，２，５−
チアジアゾール−３−イル）酢酸のエチルエス
テル（シン及びアンチ異性体の混合物）10.4ｇ
を酢酸エチル150mlに懸濁した液に炭酸カリウ
ム8.6ｇ及びジメチル硫酸6.5ｇを加えた後、45
〜50℃で５時間撹拌する。得られた反応液を水
200mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を留去し、次いで得られた油状物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、ベ
ンゼンで溶出すると、まず最初に油状の２−メ
トキシイミノ−２−（１，２，５−チアジアゾ
ール−３−イル）酢酸のエチルエステル（シン
異性体）0.5ｇを得る。 IRスペクトル（液膜）：1735，1592cm^-1 NMRスペクトル（CDCl₃，δ）：8.96（1H，
ｓ），4.50（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.13（3H，
ｓ），1.42（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz） 実施例 ４ (a) 目的化合物(I)の製造： (1) 水15.8ml及びジオキサン158mlの混液に２−
（１，２，５−チアジアゾール−３−イル）酢
酸のメチルエステル25.0ｇ及び二酸化セレン
52.6ｇを加えた液を12℃で45時間撹拌し、析出
物を濾去する。濾液を減圧下に濃縮すると、粗
製の２−（１，２，５−チアジアゾール−３−
イル）グリオキシル酸のメチルエステルを得
る。この化合物にメタノール500ml及び2N水酸
化ナトリウム水溶液99mlを加えた後2.5時間撹
拌する。混液からメタノールを留去した後、酢
酸エチル及び濃塩酸を加え酸性化し、次いで酢
酸エチルで抽出する。抽出液を洗浄後乾燥して
濃縮する。残渣14.5ｇをエタノール920ml及び
1N水酸化カリウム水溶液92mlの混液に加えた
後30分間撹拌する。析出物を濾取しエタノール
で洗浄すると、２−（１，２，５−チアジアゾ
ール−３−イル）グリオキシル酸のカリウム塩
を得る。この化合物を濃塩酸10ml、水30ml及び
酢酸エチル100mlの混液に加え、次いで酢酸エ
チルで抽出する。水層を塩析の後、再び酢酸エ
チルで抽出する。両抽出液を合した後、不溶物
を濾去する。濾液を硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮すると、２−（１，２，５−チアジア
ゾール−３−イル）グリオキシル酸12ｇを得
る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：1700cm^-1 NMRスペクトル（D₂O＋KOH，δ）：8.7
（1H，ｓ） (2) ２−（１，２，５−チアジアゾール−３−イ
ル）グリオキシル酸7.4ｇ、水酸化マグネシウ
ム4.7ｇ及び塩酸ヒドロキシルアミン3.1ｇを水
100mlに懸濁した液を室温で４時間撹拌した後、
さらに室温で一夜放置する。残渣に酢酸エチル
を加えた後、10％塩酸でPH１に調整する。酢酸
エチル層を水洗した後、硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下に溶媒を留去すると、２−ヒドロ
キシイミノ−２−（１，２，５−チアジアゾー
ル−３−イル）酢酸（シン異性体）7.5ｇを得
る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：1700cm^-1 NMRスペクトル（ｄ−アセトン，δ）：9.08
（1H，ｓ） (3) ２−ヒドロキシイミノ−２−（１，２，５−
チアジアゾール−３−イル）酢酸（シン異性
体）4.8ｇを、乾燥塩化メチレン100mlに懸濁し
た液に塩化ジクロロアセチル9.2ｇを氷冷撹拌
下に加えた後同温度で６時間撹拌する。得られ
た反応液を濃縮する。残渣にベンゼンを加え、
ドライアイス−アセトン浴で冷却する。析出物
を濾取し、ベンゼン及び石油エーテルで洗浄す
ると、結晶の２−ジクロロアセトキシイミノ−
２−（１，２，５−チアジアゾール−３−イル）
酢酸（シン異性体）3.7ｇを得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：1780，1755cm^-1 (b) セフアロスポリン化合物(A)の製造： ２−ジクロロアセトキシイミノ−２−（１，２，
５−チアジアゾール−３−イル）酢酸（シン異性
体）3.7ｇを乾燥塩化メチレン100mlに懸濁した液
に５塩化りん2.5ｇを氷冷撹拌下に加えた後、室
温で１時間撹拌する。混液を濃縮した後、ベンゼ
ンを加え次いで留去する（この操作を２度繰り返
す）。残渣を乾燥塩化メチレンに溶解し、この溶
液を、７−アミノ−３−（１−メチル−1H−テト
ラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸3.9ｇ及びビス（トリメチルシ
リル）アセトアミド12mlを乾燥塩化メチレン200
mlに溶解した溶液に氷冷撹拌下に滴下し、同温度
で１時間、次いで室温で１時間撹拌する。混液か
ら塩化メチレンを留去し、残渣に酢酸エチル及び
水を加える。不溶物を濾去し、濾液から酢酸エチ
ル層を分取した後これを水で３度及び飽和塩化ナ
トリウム水溶液で順次洗浄し、次いで硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去すると、残渣4.5ｇ
を得る。７−［２−ジクロロアセトキシイミノ−
２−（１，２，５−チアジアゾール−３−イル）
アセトアミド］−３−（１−メチル−1H−テトラ
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸（シン異性体）を含有するこの残
渣を水及びアセトンの混液に溶解し、室温で２時
間撹拌した後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を
水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。残
渣を酢酸エチルに溶解し、この溶液をシリカゲル
５ｇを用いてカラムクロマトグラフイーに付す。
溶出液を濃縮し、残渣を酢酸エチル及びジエチル
エーテルの混液から再沈殿させ、析出物を濾取し
た後、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥すると粉
末３ｇを得る。粉末を蒸留アセトンに溶解し、こ
の溶液をカラム中の活性炭３ｇで処理したのち濃
縮する。残渣をアセトン及びジエチルエーテルの
混液から再沈殿させる。析出物を濾取し、ジエチ
ルエーテルで洗浄した後、乾燥すると、７−［２
−ヒドロキシイミノ−２−（１，２，５−チアジ
アゾール−３−イル）アセトアミド］−３−（１−
メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体）2.5ｇを得る。mp155〜160℃（分解）。 NMRスペクトル（d₆−アセトン＋D₂O，δ）：
9.00（1H，ｓ），5.30（1H，ｄ，Ｊ＝4.5Hz），
5.07（1H，ｄ，Ｊ＝4.5Hz），4.43（2H，ｓ），
4.03（3H，ｓ），3.87（2H，ｓ） 実施例 ５ (a) 目的化合物(I)の製造： (1) ２−ヒドロキシイミノ−２−（１，２，５−
チアジアゾール−３−イル）酢酸のエチルエス
テル（シン及びアンチ異性体の混合物）6.0ｇ、
36％ホルムアルデヒド水溶液40ml、濃塩酸20ml
及び水40mlの混液を100〜105℃で４時間撹拌す
る。得られた反応液を冷所に一夜放置すると、
結晶の２−（１，２，５−チアジアゾール−３
−イル）グリオキシル酸1.6ｇを得る。mp130
〜133℃。 (2) (i) 酢酸Ｏ−メチルヒドロキシルアミン0.95
ｇを乾燥メタノール10mlに溶解した溶液にフ
エノールフタレイン指示薬３滴を加える。次
いで、溶液が赤紫色に変わるまでナトリウム
メトキシドの1Nメタノール溶液11mlを室温
で撹拌下に滴下する。さらに溶液が無色に変
わるまで塩酸Ｏ−メチルヒドロキシルアミン
を少量づつ加え、室温で30分間撹拌する。析
出する塩化ナトリウムを濾去した後、２−
（１，２，５−チアジアゾール−３−イル）
グリオキシル酸1.5ｇを濾液に加え、室温で
50分間撹拌する。混液から低温でメタノール
を留去し、残渣に水を加えた後、炭酸水素ナ
トリウム水溶液でPH7.5に調整し、次いでジ
エチルエーテルで洗浄する。水層を10％塩酸
でPH1.5に調整した後塩析し、ジエチルエー
テルで抽出する。抽出液を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した後、低温でジエチルエーテルを留去する
と、２−メトキシイミノ−２−（１，２，５
−チアジアゾール−３−イル）酢酸（シン及
びアンチ異性体の混合物）1.5ｇを得る。 (ii) (i)で得られた化合物をジエチルエーテル15
mlで溶解した後、この溶液にジアゾメタンを
ジエチルエーテルに溶解した溶液を混液が黄
色になるまで氷冷下に徐々に加える。次いで
酢酸をすぐに加えた後、炭酸水素ナトリウム
水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。ジエチル
エーテルを留去し、油状残渣を得る。油状残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
付し、ベンゼンで溶出する。まずシン異性体
を含有する溶出液を得、これを合した後濃縮
すると、油状の２−メトキシイミノ−２−
（１，２，５−チアジアゾール−３−イル）
酢酸のメチルエステル（シン異性体）0.9ｇ
を得る。 IRスペクトル（液膜）：1740，1590cm^-1 NMRスペクトル（CDCl₃，δ）：8.92（1H，
ｓ），4.09（3H，ｓ），3.96（3H，ｓ） (iii) ２−メトキシイミノ−２−（１，２，５−
チアジアゾール−３−イル）酢酸のメチルエ
ステル（シン異性体）0.9ｇをメタノール10
mlに溶解した溶液に1N水酸化ナトリウム水
溶液5.4mlを、室温で撹拌下に加えた後、室
温で１時間撹拌する。メタノールを留去し、
残渣に水を加えた後、ジエチルエーテルで洗
浄する。水層を10％塩酸でPH1.5に調整し、
塩析した後ジエチルエーテルで抽出する。抽
出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した
後、硫酸マグネシウムで乾燥しジエチルエー
テルを留去する。残渣にベンゼンを加え、次
いで留去すると、結晶の２−メトキシイミノ
−２−（１，２，５−チアジアゾール−３−
イル）酢酸（シン異性体）0.67ｇを得る。
mp99〜100℃。 IRスペクトル（ヌジヨール）：2650−2150，
1735，1690，1600cm^-1 NMRスペクトル（d₆−DMSO，δ）：9.15
（1H，ｓ），4.05（3H，ｓ） (b) セフアロスポリン化合物(A)の製造： ２−メトキシイミノ−２−（１，２，５−チア
ジアゾール−３−イル）酢酸（シン異性体）0.6
ｇ及び７−アミノ−３−（１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル）チオメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸1.16ｇを参考例１及び４と同様に
処理すると、７−［２−メトキシイミノ−２−
（１，２，５−チアジアゾール−３−イル）アセ
トアミド］−３−（１，３，４−チアジアゾール−
２−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸（シン異性体）1.10ｇを得る。mp111〜
120℃。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3300，1770，
1725，1670，1620，1550cm^- ₁ NMRスペクトル（d₆−DMSO，δ）：9.77
（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），9.58（1H，ｓ），9.13
（1H，ｓ），5.85（1H，dd，Ｊ＝５，8H），
5.18（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），4.43（2H，ABq，
Ｊ＝13Hz），4.02（3H，ｓ），3.68（2H，
broads） 以下に、本発明の化合物(I)から、抗菌剤として
有用なセフアロスポリン化合物(A)を得るための参
考例を示す。 参考例 １ ジメチルホルムアミド0.34ｇを乾燥酢酸エチル
１mlに加え、次いでオキシ塩化りん0.72ｇを10℃
以下で加えた後、−５℃で撹拌すると固化する。
これに乾燥酢酸エチル10mlを加え、次いで２−メ
トキシイミノ−２−（１，２，３−チアジアゾー
ル−４−イル）酢酸（シン異性体）0.8ｇを０℃
で加えた後、得られた混液を同温度で30分間撹拌
する。一方、７−アミノ−セフアロスポラン酸
1.28ｇを乾燥酢酸エチル30mlに懸濁した液に、ト
リメチルシリルアセトアミド4.9ｇを加え、40℃
で１時間撹拌すると、澄明な溶液を得る。この溶
液に先に得られた酢酸エチル溶液を−20℃で滴下
し、次いで同温度で１時間撹拌する。反応液に水
20mlを加え、十分に振とうする。酢酸エチル層を
分取し、水洗後、酢酸エチル溶液に水30mlを加え
る。混液を炭酸水素ナトリウムでPH7.5に調整し、
酢酸エチルで洗浄する。水層に酢酸エチル50mlを
加えた後、撹拌下に希塩酸でPH２に調整する。酢
酸エチル層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで活性炭
処理をする。減圧下に溶媒を留去し、残渣をジエ
チルエーテルで粉末化すると、淡黄色粉末の７−
［２−メトキシイミノ−２−（１，２，３−チアジ
アゾール−４−イル）アセトアミド］セフアロス
ポラン酸（シン異性体）1.2ｇを得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3300，1790，
1735，1680cm^-1 NMRスペクトル（d₆−DMSO，δ）：9.83
（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），9.40（1H，ｓ），5.86
（1H，dd，Ｊ＝５，８Hz），5.18（1H，ｄ，
Ｊ＝５Hz），4.83（2H，ABq，Ｊ＝14H），
3.97（3H，ｓ），3.55（2H，broads），2.00
（3H，ｓ） 参考例 ２ ２−メトキシイミノ−２−（１，２，３−チア
ジアゾール−４−イル）酢酸（シン異性体）3.74
ｇ及び７−アミノ−３−メチル−３−セフエム−
４−カルボン酸4.3ｇを参考例１及び４と同様に
処理すると、７−［２−メトキシイミノ−２−
（１，２，３−チアジアゾール−４−）アセトア
ミド］−３−メチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸（シン異性体）5.0ｇを得る。mp111〜116℃
（分解）。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3300，1785，
1720，1660，1600，1548cm^-1 NMRスペクトル（d₆−DMSO，δ）：9.77
（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），9.37（1H，ｓ），5.78
（1H，dd，Ｊ＝５，８Hz），５，11（1H，ｄ，
Ｊ＝５Hz），3.97（3H，ｓ），3.45（2H，ABq，
Ｊ＝17Hz），2.00（3H，ｓ） 参考例 ３ ２−メトキシアミノ−２−（１，２，３−チア
ジアゾール−４−イル）酢酸（シン異性体）0.65
ｇ及び７−アミノ−３−カルバモイルオキシメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸0.96ｇを参考
例１及び４と同様に処理すると、７−［２−メト
キシイミノ−２−（１，２，３−チアジアゾール
−４−イル）アセトアミド］−３−カルバモイル
オキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体）0.7ｇを得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3250，1780，
1720，1670cm^-1 NMRスペクトル（d₆−DMSO，δ）：9.77
（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz），9.36（1H，ｓ），6.54
（2H，ｓ），5.87（1H，dd，Ｊ＝５，９Hz），
5.16（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），4.74（2H，ABq，
Ｊ＝13Hz），3.96（3H，ｓ），3.51（2H，
broads） 参考例 ４ ジメチルホルムアミド0.34ｇを乾燥酢酸エチル
１mlに加え、次いでこれに10℃以下でオキシ塩化
りん0.72ｇを加えた後、−５℃で撹拌すると固化
する。これに乾燥酢酸エチル10mlを加え次いで２
−メトキシイミノ−２−（１，２，３−チアジア
ゾール−４−イル）酢酸（シン異性体）0.8ｇを
０℃で加えた後、同温度で30分間撹拌する。一
方、７−アミノ−３−（１−メチル−1H−テトラ
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸1.54ｇを乾燥酢酸エチル30mlに懸
濁した液に、トリメチルシリルアセトアミド4.9
ｇを加え、40℃で１時間撹拌すると、澄明の溶液
を得る。この溶液に先に得られた酢酸エチル溶液
を−20℃で滴下した後、同温度で１時間撹拌す
る。反応混液を参考例１と同様にして後処理する
と、淡黄色粉末の７−［２−メトキシイミノ−２
−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）ア
セトアミド］−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸（シン異性体）0.9ｇを得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3300，1780，
1730，1680，1630cm^-1 NMRスペクトル（d₆−DMSO，δ）：9.89
（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），9.40（1H，ｓ），5.88
（1H，dd，Ｊ＝５，８Hz），5.20（1H，ｄ，
Ｊ＝５Hz），4.33（2H，broads），4.01（3H，
ｓ），3.93（3H，ｓ），3.73（2H，broads） 参考例 ５ ２−メトキシイミノ−２−（１，２，３−チア
ジアゾール−４−イル）酢酸（シン異性体）350
mg及び７−アミノ−３−［１−（２−ジメチルアミ
ノエチル）−1H−テトラゾール−５−イル］チオ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸600mgを
参考例１及び４と同様に処理すると、７−［２−
メトキシイミノ−２−（１，２，３−チアジアゾ
ール−４−イル）アセトアミド］−３−［１−（２
−ジメチルアミノエチル）−1H−テトラゾール−
５−イル］チオメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸（シン異性体）230mgを得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：1775，1670，
1605cm^-1 NMRスペクトル（d₆−DMSO，δ）：9.85
（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），9.43（1H，ｓ），5.83
（1H，dd，Ｊ＝５，８Hz），5.15（1H，ｄ，
Ｊ＝５Hz），4.37（2H，ｔ，Ｊ＝５Hz），4.30
（2H，broads），3.98（3H，ｓ），3.65（2H，
broads），3.05（2H，ｔ，Ｊ＝５Hz），2.38
（6H，ｓ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R¹は１，２，３−チアジアゾリル基
   または１，２，５−チアジアゾリル基、R²′は水
   素、低級アルキル基またはヒドロキシ保護基、
   Z′はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基
   をそれぞれ意味する）で示される酢酸化合物およ
   びその塩類。