JPH0124158B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、４，５−セコエストラン−３，５，
17−トリオン誘導体から治療学的に活性な16β−
アルキルエストラ−４−エン−３−オンを製造す
る方法に関する。

詳しくは、本発明の主題は、次式 （ここでR₁は１〜３個の炭素原子を含有するア
ルキル基を表わし、R₂は水素原子又は１〜５個
の炭素原子を含有するアルキル基を表わし、Ｋ及
びK′は同一又は異なつていてよく、ケタールと
してブロツクされたケトン官能基を表わす） の化合物に16位置の二重結合を飽和させることが
できる水素化剤を作用させ、次いで17位置のケト
ン官能基を還元させることができる還元剤を作用
させ、最後に酸加水分解を作用させて次式 の化合物を得、これに塩基性試剤を作用させて次
式 （ここでR₁及びR₂は前記の意味を有する） の相当する化合物を得ることを特徴とする式の
化合物の製造法にある。

ここで、R₁は好ましくはメチル又はエチル基
を表わす。

R₂がアルキル基を表わすときは、これは好ま
しくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔ−ブチル基
である。

Ｋ及びK′は好ましくは２〜４個の炭素原子を
有する環状アルキルケタール基、特にエチレンケ
タール又はプロピレンケタール、或いはジメチル
ケタール又はジエチルケタールのようなジアルキ
ルケタールを表わす。

特に、本発明の主題は、R²がメチル基を表わ
す式の化合物、例えば３，５−ビス（環状１，
２−エタンジイルアセタール）16−エチリデン−
４，５−セコエストラン−３，５，17−トリオン
を使用することによつて16β−エチル−17β−ヒ
ドロキシエストラ−４−エン−３−オンを製造す
る方法にある。

16位置の二重結合を水素化することができる水
素化剤は、好ましくはパラジウムの存在下での水
素である。

ケトン官能基を還元することができる還元剤は
好ましくは水素化ほう素ナトリウム又はリチウム
とアルミニウムとの混成水素化物である。

酸加水分解剤は、好ましくは塩酸、硫酸、酢
酸、くえん酸又はｐ−トルエンスルホン酸であ
る。

環Ａの環化を行なう塩基性試剤は、特に、ナト
リウムメチラート、ナトリウムエチラート、ナト
リウム又はカリウムｔ−ブチラート、カリウムｔ
−アミラートのようなアルカリアルコラート或い
は水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような
アルカリ塩基である。

式の化合物は知られた化合物である。一般
に、それらは、例えば、F.A.Kingl氏他により
Steroids 1959、p595以下又はHiraga氏他により
米国特許第3856829号に記載の方法によつて製造
することができる。これらの式の化合物は、有
益な薬理学的性質を示す。しかして、例えば、
16β−エチル−17β−ヒドロキシエストラ−４−
エン−３−オンは、非常に有益な抗アンドロゲン
活性を示し、前立腺腫の治療に用いられる。

本発明の方法において出発物質として用いられ
る式の化合物は、次式_A （ここでR₁、Ｋ及びK′は前記と同じ意味を有し、
alkは１〜８個の炭素原子を含有するアルキル基
を表わす）の化合物又は次式_B （ここでR₁、Ｋ、K′及びalkは上記の意味を有
し、Ｍはアルカリ金属原子を表わす） のアルカリ金属エノラートに次式 R₂CHO （ここでR₂は前記と同じ意味を有する） のアルデヒドを塩基の存在下に作用させて相当す
る式の化合物を得ることを特徴とする方法で得
られる。

好ましい具体例において、Ｍは好ましくはナト
リウム又はカリウム原子を表わし、alkは好まし
くはメチル又はエチル基を表わす。用いられる塩
基は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、例えば
炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、又はトリエ
チルアミンのような第三アミンである。

上記の式_A及び_Bの化合物は、新規であつ
て、特にエチル３，５−ビス（環状１，２−エタ
ンジイルアセタール）３，５，17α−テトラオキ
ソ−４，５−セコエストラン−16β−アセテート
があげられる。

式_A及び_Bの化合物は、次式 （ここでakは前記の意味を有する） のしゆう酸アルキルをアルカリ金属塩基Ｍの存在
下に次式 （ここでR₁、Ｋ及びK′は前記と同じ意味を有す
る） の化合物と反応させて式_Bの化合物を得、所望
ならばこれに酸試剤を作用させて式_Aの化合物
を得ることにより製造することができる。用いら
れる塩基は好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸
化カリウム或いは例えばナトリウムメチラートの
ようなアルカリアルコラート或いは水酸化ナトリ
ウムである。用いられる酸試剤は好ましくは塩酸
又は酢酸である。

式の前記の化合物は知られた化合物であつ
て、これは例えばフランス国特許第1490590号に
記載の方法によつて製造することができる。

もちろん、本発明の前記の式の化合物は新規
であり、その製造法は自明ではない。特に、式
_Ａ又は_Bの化合物から式の化合物への変換は独
創的であつて、従来技術によつては何ら示唆され
るものではない。

さらに、本発明の各化合物は、大きな工業的利
益を持つている。事実、それらは、式の化合物
より出発して、単純で且つ工業化が容易な方法に
より五段階で式の化合物の合成を可能にさせ
る。現在では式の化合物は全合成により容易に
製造されるが、それらは全世界で広く販売されて
いる非常に多くの19−ノルステロイドの合成中間
体であるのでその製造はずつと以前に工業的段階
に至つている。

したがつて、本発明の式の化合物は、長くて
工業化が難しい方法、例えば、Z.Physiol.
Chem.1932、２、127；Chem.Soc.1938、1977、
フランス国特許第4957M号及び米国特許第
3856829号に記載の方法によつて、エストロンよ
り出発する九段階でもつて今日まで得られていた
式の化合物を、簡単で且つ工業化が容易な方法
によつて得ることを可能にするものである。

下記の例は本発明を例示するものであり、これ
を何ら制限しない。

例 １ ３，５−ビス（環状１，２−エタンジイルアセ
タール）16−エチリデン−４，５−セコエスト
ラン−３，５，17−トリオン 工程Ａ：エチル３，５−ビス（環状１，２−エタ
ンジイルアセタール）３，５，17α−テトラオ
キソ−４，５−セコエストラン−16β−アセテ
ート 200ｇの３，５−ビス（環状１，２−エタンジ
イルアセタール）４，５−セコエストラン−３，
５，17−トリオン（フランス国特許第1490590号
に記載の方法によつて製造）を600c.c.のジメチル
ホルムアミドに導入する。そのようにして得られ
た溶液に−10゜±２℃で66ｇのナトリウムメチラ
ート、次いで0゜±２℃で160c.c.のしゆう酸エチル
を加える。得られた溶液を0゜〜＋５℃で２時間か
きまぜ100c.c.の酢酸を加える。そのようにして得
られた溶液を水と氷との50：50混合物中でかきま
ぜることにより結晶化を開始させる。得られた懸
濁液を真空過し、水洗し、乾燥する。これによ
り約100℃で融解する242.5ｇの所期化合物を得
る。

工程Ｂ：３，５−ビス（環状１，２−エタンジイ
ルアセタール）16−エチリデン−４，５−セコ
エストラン−３，５，17−トリオン 20℃で窒素気流中でかきまぜながら243c.c.の無
水メタノールに242.5ｇの工程Ａで製造した化合
物を導入し、次いでそのようにして得られた懸濁
液に121ｇの炭酸カリウムを加える。得られた懸
濁液を周囲温度で15分間かきまぜ、−5゜±２℃に
もたらし、121c.c.のアセトアルデヒドを加える。
得られた懸濁液を再び０℃で２時間かきまぜ、温
度をまた20℃まで上昇させ、この温度で16時間か
きまぜる。730c.c.の水と氷との50：50混合物と182
ｇのりん酸モノカリウムとの混合物でかきまぜる
ことにより結晶化を開始させる。得られた沈殿を
真空過し、水洗する。得られた生成物を1200c.c.
の塩化メチレンに溶解する。水性相をデカンテー
シヨンし、有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥す
る。真空過し、塩化メチレンで洗う。塩化メチ
レン溶液に20゜±２℃でかきまぜながら30分間で
242ｇのアルミナ水和物を入れる。１時間かきま
ぜ続け、真空過し、240c.c.の塩化メチレンで洗
う。有機溶液を240c.c.の容積となるまで濃縮する。
1200c.c.のイソプロピルエーテルで還流下にかきま
ぜながら溶解する。完全に溶解する。そのように
して得られた溶液を600c.c.の容積となるまで濃縮
する。得られた懸濁液を−10℃に冷却し、この温
度で１時間かきまぜ続ける。得られた沈殿を真空
過し、120c.c.のイソプロピルエーテルで洗う。
得られた生成物を乾燥し、これにより131℃で融
解する156.5ｇの所期化合物を得る。

例 ２ 16β−エチル−17β−ヒドロキシエストラ−４
−エン−３−オン 工程Ａ：16β−エチル−17β−ヒドロキシ−４，
５−セコエストラン−３，５−ジオン (a) 16位置の二重結合の水素化 400c.c.のメタノールに50ｇの例１の化合物、
0.4c.c.のピリジン及び1250ｇの10％パラジウム
含有活性炭を導入する。水素の流れを通じる。
1700c.c.の水素が吸収した後、完全に溶解する。
吸収が終つた後、かきまぜながら２時間放置す
る。触媒を真空過し、メタノールで洗い、メ
タノール相を一緒にする。

(b) ケトン官能基の還元 500c.c.の(a)で得たメタノール溶液に50c.c.の水
と15c.c.の1N水酸化ナトリウムを導入する。次
いで2.45ｇの水素化ほう素ナトリウムを１時間
で導入し、そのようにして得られた溶液をかき
まぜながら15〜20時間保つ。その溶液を250c.c.
の容積となるまで濃縮する。かきまぜながら20
℃で５c.c.の酢酸を徐々に導入し、かきまぜなが
ら20℃で15分間放置する。得られた溶液を2500
c.c.の水と氷との混合物（50：50）にゆつくりと
注ぎ、かきまぜながら30分間保つた。得られた
沈殿を真空過し、水洗し、再び真空過す
る。107.5ｇの生成物を得、そのまま次の操作
に用いる。

(c) ケタール官能基の加水分解 107.5ｇの(b)で得られた生成物を150c.c.の酢酸
と93c.c.の脱塩水を含む溶液に導入する得られた
懸濁液をかきまぜながら40℃とし、これらの条
件下に２時間保つ。次いでその懸濁液を20℃に
冷却し、これを1000c.c.の水と氷との混合物
（50：50）に注ぐ。その懸濁液を30分間かきま
ぜ続け、得られた沈殿を真空過し、水洗し、
乾燥する。34.4ｇの粗生成物を得、トルエンか
ら再結晶して精製する。113℃で融解する
29.430ｇの所期化合物を得る。

工程Ｂ：16β−エチル−17β−ヒドロキシエスト
ラ−４−エン−３−オン 25ｇの工程Ａで製造した化合物を250c.c.のメタ
ノールに導入する。得られた懸濁液をかきまぜな
がら50℃に加熱し、9.4c.c.の水酸化ナトリウム溶
液（400ｇ／）を加える。得られた溶液を50℃
に30分間保つ。次いで50℃で79c.c.の水と5.8c.c.の
10％酢酸溶液との混合物を加える。その懸濁液を
かきまぜながら0゜〜＋５℃に冷却し、これらの条
件下で30分間保つ。得られた沈殿を真空過し、
メタノールで洗い、水洗し、次いで乾燥する。か
くて、21.4ｇの粗生成物を得、酢酸エチルから再
結晶して精製する。152〜153℃で融解する19.800
ｇの所期化合物を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式 （ここでR₁は１〜３個の炭素原子を含有するア
   ルキル基を表わし、R₂は水素原子又は１〜５個
   の炭素原子を含有するアルキル基を表わし、Ｋ及
   びK′は同一又は異なつていてよく、ケタールと
   してブロツクされたケトン官能基を表わす）の化
   合物に16位置の二重結合を飽和させることができ
   る水素化剤を作用させ、次いで17位置のケトン官
   能基を還元させることができる還元剤を作用さ
   せ、最後に酸加水分解剤を作用させて次式 の化合物を得、これに塩基性試剤を作用させてる
   ことを特徴とする次式 （ここでR₁及びR₂は前記の意味を有する） の化合物の製造法。