JPH021160B2 - - Google Patents
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- JPH021160B2 JPH021160B2 JP56167986A JP16798681A JPH021160B2 JP H021160 B2 JPH021160 B2 JP H021160B2 JP 56167986 A JP56167986 A JP 56167986A JP 16798681 A JP16798681 A JP 16798681A JP H021160 B2 JPH021160 B2 JP H021160B2
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- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
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- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
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- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
本発明はＣ―20―位置に天然のステロイドα―
配向を有する中間体を介して17―ケトステロイド
からビタミンD3代謝物、例えば１，25―ジヒド
ロキシ―、25―ヒドロキシ―及び24R，25―ジヒ
ドロキシ―コレカルシフエロールを合成するため
の方法及び中間体に関する。 更に詳細には、本発明は式 式中、Ｗは部分式
配向を有する中間体を介して17―ケトステロイド
からビタミンD3代謝物、例えば１，25―ジヒド
ロキシ―、25―ヒドロキシ―及び24R，25―ジヒ
ドロキシ―コレカルシフエロールを合成するため
の方法及び中間体に関する。 更に詳細には、本発明は式 式中、Ｗは部分式
【式】また
は
【式】の一つであり、R1は水
素、ヒドロキシまたはアシルオキシであり、R2
及びR3はヒドロキシまたはアシルオキシであり、
R2がアシルオキシである場合にはR1及びR3はヒ
ドロキシとは異なるものである、 の化合物の製造方法に関し、該方法は Ａ 式 式中、R11は水素またはヒドロキシである、 の化合物をビツテイヒ（Wittig）反応において
エチルトリフエニルホスホニウムハライドと反
応させて式 式中、R11は上記の通りである、 の化合物を生成させ、 Ｂ (a) 必要に応じて、式ａのステロイドに含
まれる1α―及び／または3β―ヒドロキシ基
をアシル化し、そして必要に応じて、得られ
る式ａのジアシル化されたステロイドの３
―位置におけるアシル基を選択的に加水分解
し、 (b) 必要に応じてR11が水素である式ａの化
合物に含まれるヒドロキシ基を更に反応性の
離脱性基（leaving group）に転化し、 Ｃ 式 式中、R1は上記の通りであり、そしてR31は
ヒドロキシ、アシルオキシまたはR1が水素で
ある場合には、また離脱性基である、 の工程ＡまたはＢの生成物を、必要に応じてア
シル化剤の存在下において、ホルムアルデヒド
と反応させて式 式中、R2はヒドロキシであり、そしてR12及
びR32はそれぞれR1及びR31に示した意味を有
するか、或いはR2はアシルオキシであり、R12
は水素またはアシルオキシであり、そしてR32
はアシルオキシまたは離脱性基である、 の化合物を生成させ、 Ｄ 必要に応じて、式 式中、R2は上記の通りであり、そしてR33は
離脱性基である、 の化合物を弱塩基及びメタノールと反応させて
式 式中、R2は上記の通りである、 の化合物を生成させ、そして Ｅ 式 式中、Ｗ及びR2は上記の通りである、 の工程Ｃの生成物を接触水素添加することから
成る。 「低級アルキル」なる語は好ましくは炭素原子
１〜７個を含む直鎖状または分枝鎖状の飽和脂肪
族炭化水素基、例えばメチル、エチル、イソプロ
ピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及
びオクチルを意味する。「低級アルコキシ」なる
語は上に定義した如き低級アルキルの分子に酸素
が結合した基を意味する。「アリール」なる語は
芳香族基、例えば１個またはそれ以上の低級アル
キル基で置換されていてもよいフエニル、例えば
トリルを意味する。「アシルオキシ」なる語はカ
ルボキシル基から水素を除去することにより生じ
るアルキルまたは芳香族カルボン酸の残基を意味
する。アルキルカルボン酸の例はギ酸、酢酸、ピ
バル酸、プロピオン酸、酪酸、カプロン酸、エナ
ント酸、ウンデシレン酸及びオレフイン酸であ
る。芳香族アシルオキシ基は炭素原子７〜15を含
む有機カルボン酸の残基例えば安息香酸またはフ
エニル酢酸である。好ましいアシルオキシ基は
C1〜7アルカノイルオキシ基、７特にアセトキシで
あり、該基は１個またはそれ以上のハロゲン原子
で置換されていてもよい。好ましハロ置換された
低級アルカノイルオキシ基はトリハロアセトキシ
基例えばトリフルオロアセトキシである。 上記方法の工程Ａはビツテイヒ反応に対して公
知の条件下で、有利には不活性ガス雰囲気下に
て、強塩基例えば低級アルキルアルカリ金属塩例
えばブチルリチウム、アルコール塩例えばカリウ
ムtert―ブチレートまたはカリウムアミレートの
存在下において、不活性有機溶媒例えば不活性非
プロトン性有機溶媒例えばテトラヒドロフラン、
ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、
ベンゼン、トルエンまたはヘキサン中で０〜150
℃の反応温度範囲、好ましくは室温で行うことが
できる。 式ａの化合物の位置３でのアシル化はかかる
化合物１モルをアシル化剤１モルと反応させて選
択的に行うことができる。R11がヒドロキシであ
る式ａの化合物の位置１及び３でのアシル化は
かかる化合物１モルをアシル化剤２モルと反応さ
せて行うことができる。アシル化剤の例は低級ア
ルキルカルボン酸無水物例えば酢酸またはトリフ
ルオロ酢酸無水物、芳香族無水物例えば安息香酸
無水物、ニトロ安息香酸無水物またはトルイル酸
無水物である。アシル化剤を有利には弱塩基例え
ばピリジン、ジメチルアニリン、トリエチルアミ
ンまたは酢酸ナトリウムの存在下において加え
る。反応を触媒するために場合によつてはジメチ
ルアミノピリジンを加えることができる。 位置１におけるヒドロキシ基のみがアシル化さ
れる式ａのステロイドを製造したい場合には、
R11がヒドロキシである式ａのステロイドを上
記の如くして位置１及び３でアシル化することが
でき、得られる化合物１モルを還流条件下で塩基
１モルと反応させることができ、これによつて位
置３でのアシル基が選択的に加水分解されよう。 上記方法の工程Ｂの別法態様(b)において、R11
が水素である式ａの化合物の位置３におけるヒ
ドロキシ基を例えば普通の方法で更に反応性の離
脱性基に転化する。かかる離脱性基の例は当該分
野においてはよく知られた基であり、例えばハラ
イド、低級アルキルスルホニルオキシ及びアリー
ルスルホニルオキシ、好ましくはアリールスルホ
ニルオキシであり、ｐ―トルエンスルホニルが特
に好ましい。この反応は弱塩基例えばピリジンの
存在下において、不活性雰囲気下にて室温で行う
ことができる。 上記方法の主要な工程Ｃにおいて、式ｂの化
合物をホルムアルデヒドと反応ささせる。この反
応は普通の不活性溶媒例えば塩化メチレン、四塩
化炭素もしくはクロロホルム、または芳香族炭化
水素例えばベンゼンもしくはトルエン、または低
級脂肪族炭化水素例えばヘキサンもしくはオクタ
ン中で、或いはまたプロトン酸を用いて水性系中
で行うことができる。この反応は−20〜45℃の温
度範囲で行うことができ、特定の反応温度は臨界
的ではない。この反応をルイス酸またはプロトン
酸（protic acid）例えば三フツ化ホウ素エーテ
レート、塩化アルミニウム、メタンスルホン酸及
びトリフルオロ酢酸、好ましくは三フツ化ホウ素
エーテレートによつて触媒することができる。ホ
ルムアルデヒドの代りに、その場でホルムアルデ
ヒドを生成し得る化合物、好ましくはパラホルム
アルデヒドを用いることがでる。 工程Ｃをアシル化剤の存在下において行う場
合、R2がアシルオキシである式ａの化合物が
得られる。 工程Ｄは有利には還流温度で行われ、無水ピリ
ジンが好ましい弱塩基である。 工程Ｅの選択的水素添加は水素添加触媒、好ま
しくは木炭に担持させた白金例えば木炭に担持さ
せた５％白金、酸化白金及びラネーニツケルの存
在下において水素雰囲気下で行われる。この反応
は有利には不活性溶媒中にて水素雰囲気下で０〜
40℃の温度範囲で行われる。 上記方法の式の生成物は化合物例えば１，25
―ジヒドロキシ、25―ヒドロキシ―及び24R，25
―ジヒドロキシコレステロールを製造する際に利
用することができ、また該化合物は上記の如く、
対応するビタミンD3代謝物を製造する際の中間
体として利用することができる。 例えば1α，25―ジヒドロキシコレステロール
は、ＷがW1であり、R1及びR3がアシルオキシで
あり、そしてR2がヒドロキシである式の化合
物、例えば（20S）―20―メチルプレグン―５―
エン―1α，3β，21―トリオール―１，３―ジア
セテートを弱塩基例えばピリジンの存在下におい
て―10〜40℃の温度範囲でｐ―トルエンスルホニ
ルクロライドと反応させ、R2がｐ―トルエンス
ルホニルオキシである対応する式の化合物、例
えば（20S）―1α，3β―ジアセトキシ―20―メチ
ル―21―ｐ―トルエンスルホニルオキシプレグン
―５―エンを生成させることができる。 上記化合物を不活性溶媒例えばテトラヒドロフ
ランの存在下において―20〜０℃の温度範囲で水
素化リチウムアルミニウムと反応させ、かくして
（20S）―1α，3β―ジヒドロキシ―20―メチル―
21―ｐ―トルエンスルホニルオキシプレグン―５
―エンが生じる。この化合物をヒドロキシ保護基
を与える普通の化合物例えば３，４―ジヒドロ―
2H―ピラン及び無水ｐ―トルエンスルホン酸、
次いで重炭酸ナトリウムと反応させ、かくして
（20S）―1α，3β―ビス〔（テトラヒドロ―2H―
ピラン―２―イル）―オキシ〕―20―メチル―21
―ｐ―トルエンスルホニルオキシプレグン―５―
エンが生じる。後者をドイツ出願公開明細書第
3104948号に記載された如くして、1α，25―ジヒ
ドロキシコレステロールに転化することができ
る。 1α，25―ジヒドロキシコレステロールを製造
する際の他の態様においては、式のトリアシル
化された化合物、例えば（20S）―20―メチル―
1α，3β，21―トリアセトキシプレグン―５―エ
ンを還流下で、強塩基例えば水酸化ナトリウムで
処理して（20S）―20―メチルプレグン―５―エ
ン―1α，3β，21―トリオールを生成させ、この
ものをまた例えばジメチルホルムアミドの如き弱
塩基中の二酢酸鉛―三水和物の存在下において室
温で酢酸無水物との反応により、21―位置で選択
的にアシル化する。得られる化合物、例えば
（20S）―21―アセトキシ―20―メチルプレグン
―５―エン―1α，3β―ジオールを上記の如くし
て、ヒドロキシ保護基を生じる普通の化合物と反
応させて化合物、例えば（20S）―21―アセチル
オキシ―1α，3β―ビス〔（テトラヒドロ―2H―
ピラン―２―イル）―オキシ〕―20―メチルプレ
グン―５―エンを生成させる。この化合物を−20
〜100℃の温度範囲で塩基例えばメタノール性水
酸化カリウムと反応させ、アシルオキシ基を加水
分解し、かくして化合物、例えば（20S）―1α，
3β―ビス〔（テトラヒドロ―2H―ピラン―２―イ
ル）―オキシ〕―20―メチルプレグン―５―エン
―21―オールを生成させ、次いこのものを弱塩基
例えばピリジンの存在下において−10〜40℃の温
度範囲で、ｐ―トルエンスルホニルクロライドと
の反応によつて、上記の化合物例えば（20S）―
1α，3β―ビス〔（テトラヒドロ―2H―ピラン―
２―イル）―オキシ―20―メチル―21―ｐ―トル
エンスルホニルオキシプレグン―５―エンに転化
する。 25―ヒドロキシコレステロール及び24R，25―
ジヒドロキシコレステロールは、例えばＹ，
Fujimoto等、J.Chem.Soc.，Perkin 、1975，
2302及びＲ，Ｒ，Muccino等、Steroids，36，
645（1978）、並びに米国特許第3822254号及び同第
4038272号に記載された方法によつて、R1が水素
でありそしてR3がアシルオキシである式の化
合物から製造することができる。 式 式中、Ｗ及びR2は上記の通りである、 の中間体及び式 式中、R13及びR34はヒドロキシまたはトリフ
ルオロアセトキシであるか、或いはR13は水素で
あり、そしてR34は離脱性基である、 の中間体並びに上記の中間体から出発して得られ
る化合物（20S）―1α，3β―ビストリフルオロア
セトキシ―20―メチルプレグン―５―エン―21―
オール及び（20S）―20―メチル―1α，3β―ビス
トリフルオロアセトキシプレグン―５―エン―21
―オールは新規のものであり、本発明の範囲内で
ある。 実施例 １ テトラヒドロフラン250ml中の1α―ヒドロキシ
デヒドロエピアンドロステロン9.12ｇ（30ミリモ
ル）及びエチルトリフエニルホスホニウムアイオ
ダイド25.1ｇ（60ミリモル）の窒素雰囲気下で撹
拌された懸濁液に、カリウムｔ―ブチレート6.7
ｇ（60ミリモル）を加えた。室温で撹拌した後、
混合物を還流下で加熱し、（Ｚ）―1α，3β―プレ
グナ―５，17（20）―ジエン―１，３―ジオール
を生成させた。 50゜に冷却した際、ピリジン60ml及び酢酸無水
物30mlを加え、この溶液を撹拌しながら放置し、
次いで還流で加熱した。アセチル化は不完全であ
り、４―ジメチルアミノピリジン100mgを加え、
還流下での加熱を続けた。この溶液を水性メタノ
ールで希釈し、室温に冷却後、ヘキサンで抽出し
た。有機相を水性メタノールで洗浄し、蒸発さ
せ、粗製の生成物12.0ｇを得た。シリカゲル上で
クロマトグラフイにかけ、ヘキサン―酢酸エチル
で溶離し、不純な生成物6.8ｇ及び純粋な生成物
4.2ｇを得た。不純な生成物をクロマトグラフイ
にかけ、純生成物6.2ｇを得た。かくして、それ
ぞれＺ及びＥ異性体混合物として、且つ無定形固
体として純粋な1α，3β―ジアセトキシプレグナ
―５，17（20）―ジエンの合計10.4ｇ（87％）が
得られた。メタノールから再結晶することによ
り、（Ｚ）―1α，3β―ジアセトキシプレグナ―
５，17（20）―ジエンの分析用試料が得られた、
融点90〜91゜。 実施例 ２ 塩化メチレン50ml中の（Ｚ）―プレグナ―５，
17（20）―ジエン―1α，3β―ジオールジアセテー
ト4.0ｇ（10.0ミリモル）及びパラホルムアルデ
ヒド0.90ｇ（単量体30ミリモル）の窒素雰囲気下
で撹拌された懸濁液に、三フツ化ホウ素エーテレ
ートの塩化メチレン（１：90、Ｖ／Ｖ）10mlを加
えた。次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液100mlを
加え、濁つた２相混合物を過した。液を塩化
メチレンで抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発し、固体の泡
状物4.3ｇを得た。シリカゲル上でクロマトグラ
フイにかけ、ヘキサン―酢酸エチルで溶離し、純
粋な生成物3.00ｇを得た。不純フラクシヨンをク
ロマトグラフイにかけ、生成物の追加量0.46ｇが
得られた；かくして、無定形固体として（20S）
―20―メトキシプレグナ―５，16―シエン―1α，
3β，21―トリオール１，３―ジアセテートの合
計3.46ｇが得られた。ヘキサン―酢酸エチルから
結晶化させ、次いでメタノール―水から再結晶し
て得られた分析用試料は121〜122゜の融点をもつ
ていた。 実施例 ３ 無水エタノール50ml中の（20S）―20―メチル
プレグナ―５，16―ジエン―1α，3β，21―トリ
オール―１，３―ジアセテート860mg（2.0ミリモ
ル）の溶液に、木炭に担持させた５％白金89mgを
加えた。この懸濁液を水素雰囲気下にて23゜で、
水素吸収が48ml（理論量48.8ml）になるまで撹拌
した。触媒を別し、塩化メチレンで洗浄した。
液を蒸発させ、残渣、835mg（87％）をヘキサ
ン20mlから再結晶し、白色結晶として（20S）―
20―メチルプレグン―５―エン―1α，3β，21―
トリオール１，３―ジアセテート746mg（86％）
を得た、融点133.5〜134.5゜。 実施例 ４ 塩化メチレン５ml中の（Ｚ）―プレグナ―５，
17（20）―ジエン―1α，3β―ジオールジアセテー
ト2.2ｇ（5.5ミリモル）、パラホルムアルデヒド
0.75ｇ（単量体2.5ミリモル）及び酢酸無水物５
ml（50ミリモル）のアルゴン雰囲気下で撹拌され
た溶液に、三フツ化ホウ素の塩化メチレン溶液
（１：90、Ｖ／Ｖ）５mlを加えた。この溶液を５
％重炭酸ナトリウム溶液500mlに注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出する前に撹拌した。有機相を飽和重炭酸
ナトリウム溶液及び塩水で洗浄し、乾燥し、過
し、そして蒸発させて残渣3.0ｇを得た。シリカ
ゲル500ｇ上でクロマトグラフイにかけ、ヘキサ
ン―酢酸エチルで溶離し、1.275ｇ、次に0.874ｇ
の生成物を得た。後者のフラクシヨンを高速液体
クロマトグラフイによつてヘキサン―酢酸エチル
を用いて処理し、更に0.580ｇを得た。かくして、
融点116〜118゜の（20S）―20―メチルプレグナ―
５，16―ジエン―1α，3β，21―トリオールトリ
アセテートの合計1.855ｇが得られた。メタノー
ルから、次にアセトニトリルから再結晶して得ら
た分析用試料は119.5〜120.5゜の融点を有する。 実施例 ５ 塩化メチレン16ml中の（Ｚ）―3β―アセトキ
シプレグナ―５，17（20）―ジエン1.370ｇ（4.0
ミリモル）、パラホルムアルデヒド1.20ｇ（40ミ
リモル）及び酢酸無水物８ml（85ミリモル）の窒
素雰囲気下で撹拌された溶液に、塩化メチレン中
の三フツ化ホウ素エーテレート溶液（１：90、
Ｖ／Ｖ）４mlを加えた。塩化メチレンの大部分を
蒸発させて除去し、残つた溶液を飽和重炭酸ナト
リウム水溶液120mlに注ぎ、撹拌し、塩化メチレ
ンで抽出した。有機相をケイソウ土を通して過
し、乾燥し、そして蒸発させて固体1.76ｇを得
た。アセトニトリルから再結晶し、融点116〜
117゜の（20S）―20―メチルプレグナ―５，16―
ジエン―3β，21―ジオールジアセテート0.98ｇ
（59％）を得た。 実施例 ６ （20S）―20―メチルプレグナ―５，16―ジエ
ン―3β，21―ジオールジアセテート414mg（１ミ
リモル）及び木炭に担持させた５％白金50mgのア
ルコール性懸濁液50mlを水素雰囲気下にて、水素
22.3ml（理論量24ml）の吸収が認められるまで、
20゜で撹拌した；触媒をケイソウ土床を通して
別し、そして洗浄した。液を蒸発させ、融点
121〜125゜の白色固体413mgを得た。アセトニトリ
ルから再結晶し、融点125〜127゜の白色結晶とし
て、（20S）―20―メチルプレグン―５―エン―
3β，21―ジオールジアセテート298mg（71％）を
得た。 実施例 ７ ａ 塩化メチレン500ml中の（Ｚ）―プレグナ―
５，17（20）―ジエン―3β―オールアセテート
34.2ｇ（0.10モル）及びパラホルムアルデヒド
9.0ｇ（単量体0.30モル）の窒素雰囲気下で撹
拌された溶液に、塩化メチレン中の三フツ化ホ
ウ素エーテレートの溶液（１：90、Ｖ／Ｖ）91
mlを加えた。飽和重炭酸ナトリウム溶液1000ml
の添加後、この懸濁液を過した。液の塩化
メチレン相を分離し、乾燥し、そして蒸発さ
せ、残渣27.1ｇを得た。シリカゲル上でクロマ
トグラフイにかけ、ヘキサン―酢酸エチル
（４：１）で溶離し、融点170〜171゜の（20S）
―20―メチルプレグナ―５，16―ジエン―3β，
21―ジオール３―アセテート31.2ｇ（84％）を
得た。酢酸エチルから結晶化した分析用試料は
融点168〜170゜を有していた。 ｂ 具体例ａと同様の方法で、（20S）―20―メ
チルプレグナ―５，16―ジエン―3β，21―ジ
オール３―アセテートを製造するために、触媒
として次の化合物を用いた： 三フツ化ホウ素水和物、三フツ化ホウ素メタ
ノール錯体、三フツ化ホウ素エチルアミン錯
体、塩化アルミニウム、塩化アルミニウム（及
び溶媒としてベンゼン）塩化亜鉛、塩化第二ス
ズ、三塩化ホウ素、四塩化チタン、メタンスル
ホン酸、ｐ―トルエンスルホン酸一水和物、ト
リフルオロ酢酸またはシウ酸一水和物。 ｃ 具体例ａと同様の方法で、（20S）―20―メ
チルプレグナ―５，16―ジエン―3β，21―ジ
オール３アセテートを製造するために、溶媒と
して次の化合物を用いた。 クロロホルム、四塩化炭素、トルエン、テト
ラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたは酢
酸。 ｄ 具体例ａと同様の方法で、（20S）―20―メ
チルプレグナ―５，16―ジエン―3β，21―ジ
オール３―アセテートを製造するために、触媒
としてメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸
一水和物または硫酸を用い、そしてパラホルム
アルデヒドをホルマリン水性ホルムアルデヒド
に替えた。 実施例 ８ （Ｚ）―プレグナ―５，17（20）―ジエン―3β
―オール601mg（２ミリモル）、パラホルムアルデ
ヒド180mg（単量体３ミリモル）及び塩化メチレ
ン10mlの窒素雰囲気下で撹拌された懸濁液に、塩
化メチレン中の三フツ化ホウ素エーテレート
（１：90、Ｖ／Ｖ）２mlを加えた。次に飽和重炭
酸ナトリウムを加えた。この懸濁液を塩化メチレ
ンで抽出し、このものを塩水で洗浄した。有機相
を乾燥し、そして蒸発させた。残渣を上記の如く
再循環させ、処理後に固体694mgを得た。シリカ
ゲル上でクロマトグラフイにかけ、塩化メチレン
―酢酸エチル（５：１）で溶離し、融点190〜
192.5゜の（20S）―20―メチルプレグナ―５，16
―ジエン―3β，21―ジオール406mg（61％）を得
た。 実施例 ９ メタノール25ml中の（20S）―20―メチルプレ
グナ―５，16―ジエン―3β，21―ジオールジア
セテート1.2ｇ（2.9ミリモル）及び水酸化ナトリ
ウム0.16ｇの溶液を還流下で加熱し、次いで250
mlに注いだ。生じた懸濁液を酢酸エチルで抽出
し、このものを塩水で洗浄し、乾燥し、そして蒸
発させて固体0.95ｇを得た。酢酸エチルから再結
晶し、融点182〜187゜の（20S）―20―メチルプレ
グナ―５，16―ジエン―3β，21―ジオール0.86ｇ
（90％）を得た。 実施例 10 ピリジン８ml中の（Ｚ）―プレグナ―５，17
（20）―ジエン―3β―オール1.80ｇ（6.0ミリモ
ル）の溶液に窒素雰囲気下にてｐ―トルエンスル
ホニルクロライド1.26ｇ（6.6ミリモル）、次に
1.03ｇ（5.4ミリモル）を加えた。この混合物を
撹拌し、次に7゜に冷却した５％重炭酸ナトリウム
水溶液150mlの撹拌された溶液に注いだ。沈殿物
を別し、フイルターケーキを水で洗浄し、乾燥
し、次の工程に適する粗製の生成物2.50ｇ（92
％）を得た。分析用試料をヘキサンから再結晶
し、融点119〜119.3゜の（Ｚ）―プレグナ―５，
17（20）―ジエン―3β―オールｐ―トルエンスル
ホネートを得た。 実施例 11 塩化メチレン100ml中の（Ｚ）―プレグナ―５，
17（20）―ジエン―3β―オールｐ―トルエンスル
ホネート11.3ｇ（25ミリモル）、パラホルムアル
デヒド7.51ｇ（0.25モル）及び酢酸無水物50ml
（0.53モル）の撹拌された溶液に、三フツ化ホウ
素エーテレートの塩化メチレン溶液（１：90、
Ｖ／Ｖ）25mlを加えた。この濁つた溶液を過
し、液に撹拌しながら、飽和重炭酸ナトリウム
水溶液1000mlを加えた。この懸濁液を塩化メチレ
ンで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、そ
して蒸発させ、粗製の生成物14.5ｇが得られ、こ
のものを次の工程に直接使用することができた。
分析用試料をヘキサンから再結晶し、融点109〜
110゜の（20S）―20―メチルプレグナ―５，16―
ジエン―３，21―ジオール21―アセテート３―ｐ
―トルエンスルホネートを得た。 実施例 12 （20S）―20―メチルプレグナ―５，16―ジエ
ン―３，21―ジオール21―アセテート３―ｐ―ト
ルエンスルホネート11.0ｇ（19ミリモル）、無水
ピリジン4.6ml及びメタノール70mlの溶液を還流
下で加熱し、次に蒸発させた。トルエン50mlを加
えた。蒸発させた後、残渣をヘキサンと共に砕解
し、そして過した。フイルターケーキをヘキサ
ンで洗浄し、液を蒸発させ、残渣をヘキサン中
のシリカゲルのカラムに塗布した。４：１ヘキサ
ン―酢酸エチルで溶離し、粗製の生成物7.61ｇを
得た。10：１ヘキサン―酢酸エチルを用いて高速
液体クロマトグラフイにより、無定形の（20S）
―3β，5α，6β―メトキシ―20―メチル―３，５
―シクロプレグン―16―エン―21―オールアセテ
ート4.84ｇ（66％）を得た。 実施例 13 （20S）―3β，5α，6β―メトキシ―20―メチル
―３，５―シクロプレグン―16―エン―21―オー
ルアセテート380mg（1.0ミリモル）、重炭酸ナト
リウム100mg（1.2ミリモル）、木炭に担持させた
５％白金50mg及び無水エタノール25mgの懸濁液を
水素雰囲気下で撹拌した（水素吸収は20mlであつ
た：理論量24ml）。触媒を別し、エタノールで
洗浄した。液を蒸発させ、水の添加後、塩化メ
チレンで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥
し、そして蒸発させ、融点116〜123゜の（20S）―
3β，5α，6β―メトキシ―20―メチル―３，５―
シクロプレグナ―21―オールアセテート352mg
（90％）を得た。 実施例 14 ピリジン100ml中の（Ｚ）―1α，3β―プレグネ
ン―５，17（20）―ジエン―１，３―ジオール
10.0ｇ（31.6ミリモル）の溶液をアルゴン雰囲気
下で撹拌し、氷浴中で冷却した。これにトリフル
オロ酢酸無水物12.5ml（88.1ミリモル）を加え、
この冷混合物を撹拌し、次に酢酸エチル250mlで
希釈した。有機相を塩酸で洗浄した。洗浄をメタ
ノール10mlと共に水／飽和塩化ナトリウム（１：
１）300ml、次いで水／飽和重炭酸ナトリウム
（10：１）100ml及び水150mlで行つた。乾燥後、
溶媒を除去し、粗製の（Ｚ）―1α，3β―プレグ
ネン―５，17（20）―ジエン―１，３―ジオール
１，３―ビストリフルオロアセテートを得た。収
量：黄色油として15.48ｇ。 実施例 15 （Ｚ）―1α，3β―プレグネン―５，17（20）―
ジエン―１，３―ジオール１，３―ビストリフル
オロアセテート15.48ｇ（30.4ミリモル）を塩化
メチレン155mlに溶解した。この溶液にパラホル
ムアルデヒド0.96ｇ（1.05当量）及び塩化メチレ
ン中の三フツ化ホウ素エーテレートの溶液31mlを
加えた。この溶液をアルゴン雰囲気下にて室温で
撹拌した。有機相を水／飽和重炭酸ナトリウム
（75：５）、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
しそして乾燥した。溶媒を除去し、帯褐色の泡状
物として、（20S）―20―メチル―1α，3β―ビス
トリフルオロアセトキシプレグナ―５，16―ジエ
ン―21―オール15.81ｇを得た。 実施例 16 酢酸エチル50ml中の（20S）―20―メチル―
1α，3β―ビストリフルオロアセトキシプレグナ
―５，16―ジエン―21―オール（15.81ｇ）を室
温にて木炭1.0ｇで処理した。過後、この溶液
を酢酸エチル170mlで処理し、５％Pt／C1.63ｇを
加え、水素添加を大気圧下にて室温で行つた。合
計741ml（理論量706ml）のH2吸収後、触媒を
別し、溶媒を除去し、白色泡状物として（20S）
―1α，3β―ビストリフルオロアセトキシ―20―
メチルプレグン―５―エン―21―オール15.42ｇ
を得た。 実施例 17 （20S）―1α，3β―ビストリフルオロアセトキ
シ―20―メチルプレグン―５―エン―21―オール
15.42ｇ（28.5ミリモル）をピリジン70mlに溶解
し、アルゴン雰囲気下にて氷浴中で冷却しそして
撹拌し、ｐ―トルエンスルホニルクロライド8.51
ｇ（44.6ミリモル）で処理した。次に水150mlを
加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出
液を2N塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及
び飽和塩化ナトリウムで洗浄した。乾燥しそして
溶媒を除去した後、白色の泡状物として（20S）
―20―メチル―1α，3β―ビストリフルオロアセ
トキシプレグン―５―エン―21―オールｐ―トル
エンスルホネート18.03ｇが得られた。 実施例 18 （20S）―20―メチル―1α，3β―ビストリフル
オロアセトキシプレグン―５―エン―21―オール
ｐ―トルエンスルホネート18.03ｇ（25.9ミリモ
ル）をメタノール150mlに溶解し、アルゴン雰囲
気下にて撹拌しながら冷水浴中で冷却した。これ
に20％炭酸カリウム溶液20mlを加えた。浴を除去
し、室温で反応を進行させた。メタノール100ml、
次に40％炭酸カリウム溶液10mlを加えた。生成物
を水の添加、次いで冷却によつて結晶化させた。
生成物を過し、メタノール―水（250：130）で
洗浄し、乾燥し、融点91〜99゜の（20S）―20―メ
チル―21―（ｐ―トルエンスルホニルオキシ）プ
レグン―５―エン―1α，3β―ジオール10.05ｇ
（63.3％）を得た。
及びR3はヒドロキシまたはアシルオキシであり、
R2がアシルオキシである場合にはR1及びR3はヒ
ドロキシとは異なるものである、 の化合物の製造方法に関し、該方法は Ａ 式 式中、R11は水素またはヒドロキシである、 の化合物をビツテイヒ（Wittig）反応において
エチルトリフエニルホスホニウムハライドと反
応させて式 式中、R11は上記の通りである、 の化合物を生成させ、 Ｂ (a) 必要に応じて、式ａのステロイドに含
まれる1α―及び／または3β―ヒドロキシ基
をアシル化し、そして必要に応じて、得られ
る式ａのジアシル化されたステロイドの３
―位置におけるアシル基を選択的に加水分解
し、 (b) 必要に応じてR11が水素である式ａの化
合物に含まれるヒドロキシ基を更に反応性の
離脱性基（leaving group）に転化し、 Ｃ 式 式中、R1は上記の通りであり、そしてR31は
ヒドロキシ、アシルオキシまたはR1が水素で
ある場合には、また離脱性基である、 の工程ＡまたはＢの生成物を、必要に応じてア
シル化剤の存在下において、ホルムアルデヒド
と反応させて式 式中、R2はヒドロキシであり、そしてR12及
びR32はそれぞれR1及びR31に示した意味を有
するか、或いはR2はアシルオキシであり、R12
は水素またはアシルオキシであり、そしてR32
はアシルオキシまたは離脱性基である、 の化合物を生成させ、 Ｄ 必要に応じて、式 式中、R2は上記の通りであり、そしてR33は
離脱性基である、 の化合物を弱塩基及びメタノールと反応させて
式 式中、R2は上記の通りである、 の化合物を生成させ、そして Ｅ 式 式中、Ｗ及びR2は上記の通りである、 の工程Ｃの生成物を接触水素添加することから
成る。 「低級アルキル」なる語は好ましくは炭素原子
１〜７個を含む直鎖状または分枝鎖状の飽和脂肪
族炭化水素基、例えばメチル、エチル、イソプロ
ピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及
びオクチルを意味する。「低級アルコキシ」なる
語は上に定義した如き低級アルキルの分子に酸素
が結合した基を意味する。「アリール」なる語は
芳香族基、例えば１個またはそれ以上の低級アル
キル基で置換されていてもよいフエニル、例えば
トリルを意味する。「アシルオキシ」なる語はカ
ルボキシル基から水素を除去することにより生じ
るアルキルまたは芳香族カルボン酸の残基を意味
する。アルキルカルボン酸の例はギ酸、酢酸、ピ
バル酸、プロピオン酸、酪酸、カプロン酸、エナ
ント酸、ウンデシレン酸及びオレフイン酸であ
る。芳香族アシルオキシ基は炭素原子７〜15を含
む有機カルボン酸の残基例えば安息香酸またはフ
エニル酢酸である。好ましいアシルオキシ基は
C1〜7アルカノイルオキシ基、７特にアセトキシで
あり、該基は１個またはそれ以上のハロゲン原子
で置換されていてもよい。好ましハロ置換された
低級アルカノイルオキシ基はトリハロアセトキシ
基例えばトリフルオロアセトキシである。 上記方法の工程Ａはビツテイヒ反応に対して公
知の条件下で、有利には不活性ガス雰囲気下に
て、強塩基例えば低級アルキルアルカリ金属塩例
えばブチルリチウム、アルコール塩例えばカリウ
ムtert―ブチレートまたはカリウムアミレートの
存在下において、不活性有機溶媒例えば不活性非
プロトン性有機溶媒例えばテトラヒドロフラン、
ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、
ベンゼン、トルエンまたはヘキサン中で０〜150
℃の反応温度範囲、好ましくは室温で行うことが
できる。 式ａの化合物の位置３でのアシル化はかかる
化合物１モルをアシル化剤１モルと反応させて選
択的に行うことができる。R11がヒドロキシであ
る式ａの化合物の位置１及び３でのアシル化は
かかる化合物１モルをアシル化剤２モルと反応さ
せて行うことができる。アシル化剤の例は低級ア
ルキルカルボン酸無水物例えば酢酸またはトリフ
ルオロ酢酸無水物、芳香族無水物例えば安息香酸
無水物、ニトロ安息香酸無水物またはトルイル酸
無水物である。アシル化剤を有利には弱塩基例え
ばピリジン、ジメチルアニリン、トリエチルアミ
ンまたは酢酸ナトリウムの存在下において加え
る。反応を触媒するために場合によつてはジメチ
ルアミノピリジンを加えることができる。 位置１におけるヒドロキシ基のみがアシル化さ
れる式ａのステロイドを製造したい場合には、
R11がヒドロキシである式ａのステロイドを上
記の如くして位置１及び３でアシル化することが
でき、得られる化合物１モルを還流条件下で塩基
１モルと反応させることができ、これによつて位
置３でのアシル基が選択的に加水分解されよう。 上記方法の工程Ｂの別法態様(b)において、R11
が水素である式ａの化合物の位置３におけるヒ
ドロキシ基を例えば普通の方法で更に反応性の離
脱性基に転化する。かかる離脱性基の例は当該分
野においてはよく知られた基であり、例えばハラ
イド、低級アルキルスルホニルオキシ及びアリー
ルスルホニルオキシ、好ましくはアリールスルホ
ニルオキシであり、ｐ―トルエンスルホニルが特
に好ましい。この反応は弱塩基例えばピリジンの
存在下において、不活性雰囲気下にて室温で行う
ことができる。 上記方法の主要な工程Ｃにおいて、式ｂの化
合物をホルムアルデヒドと反応ささせる。この反
応は普通の不活性溶媒例えば塩化メチレン、四塩
化炭素もしくはクロロホルム、または芳香族炭化
水素例えばベンゼンもしくはトルエン、または低
級脂肪族炭化水素例えばヘキサンもしくはオクタ
ン中で、或いはまたプロトン酸を用いて水性系中
で行うことができる。この反応は−20〜45℃の温
度範囲で行うことができ、特定の反応温度は臨界
的ではない。この反応をルイス酸またはプロトン
酸（protic acid）例えば三フツ化ホウ素エーテ
レート、塩化アルミニウム、メタンスルホン酸及
びトリフルオロ酢酸、好ましくは三フツ化ホウ素
エーテレートによつて触媒することができる。ホ
ルムアルデヒドの代りに、その場でホルムアルデ
ヒドを生成し得る化合物、好ましくはパラホルム
アルデヒドを用いることがでる。 工程Ｃをアシル化剤の存在下において行う場
合、R2がアシルオキシである式ａの化合物が
得られる。 工程Ｄは有利には還流温度で行われ、無水ピリ
ジンが好ましい弱塩基である。 工程Ｅの選択的水素添加は水素添加触媒、好ま
しくは木炭に担持させた白金例えば木炭に担持さ
せた５％白金、酸化白金及びラネーニツケルの存
在下において水素雰囲気下で行われる。この反応
は有利には不活性溶媒中にて水素雰囲気下で０〜
40℃の温度範囲で行われる。 上記方法の式の生成物は化合物例えば１，25
―ジヒドロキシ、25―ヒドロキシ―及び24R，25
―ジヒドロキシコレステロールを製造する際に利
用することができ、また該化合物は上記の如く、
対応するビタミンD3代謝物を製造する際の中間
体として利用することができる。 例えば1α，25―ジヒドロキシコレステロール
は、ＷがW1であり、R1及びR3がアシルオキシで
あり、そしてR2がヒドロキシである式の化合
物、例えば（20S）―20―メチルプレグン―５―
エン―1α，3β，21―トリオール―１，３―ジア
セテートを弱塩基例えばピリジンの存在下におい
て―10〜40℃の温度範囲でｐ―トルエンスルホニ
ルクロライドと反応させ、R2がｐ―トルエンス
ルホニルオキシである対応する式の化合物、例
えば（20S）―1α，3β―ジアセトキシ―20―メチ
ル―21―ｐ―トルエンスルホニルオキシプレグン
―５―エンを生成させることができる。 上記化合物を不活性溶媒例えばテトラヒドロフ
ランの存在下において―20〜０℃の温度範囲で水
素化リチウムアルミニウムと反応させ、かくして
（20S）―1α，3β―ジヒドロキシ―20―メチル―
21―ｐ―トルエンスルホニルオキシプレグン―５
―エンが生じる。この化合物をヒドロキシ保護基
を与える普通の化合物例えば３，４―ジヒドロ―
2H―ピラン及び無水ｐ―トルエンスルホン酸、
次いで重炭酸ナトリウムと反応させ、かくして
（20S）―1α，3β―ビス〔（テトラヒドロ―2H―
ピラン―２―イル）―オキシ〕―20―メチル―21
―ｐ―トルエンスルホニルオキシプレグン―５―
エンが生じる。後者をドイツ出願公開明細書第
3104948号に記載された如くして、1α，25―ジヒ
ドロキシコレステロールに転化することができ
る。 1α，25―ジヒドロキシコレステロールを製造
する際の他の態様においては、式のトリアシル
化された化合物、例えば（20S）―20―メチル―
1α，3β，21―トリアセトキシプレグン―５―エ
ンを還流下で、強塩基例えば水酸化ナトリウムで
処理して（20S）―20―メチルプレグン―５―エ
ン―1α，3β，21―トリオールを生成させ、この
ものをまた例えばジメチルホルムアミドの如き弱
塩基中の二酢酸鉛―三水和物の存在下において室
温で酢酸無水物との反応により、21―位置で選択
的にアシル化する。得られる化合物、例えば
（20S）―21―アセトキシ―20―メチルプレグン
―５―エン―1α，3β―ジオールを上記の如くし
て、ヒドロキシ保護基を生じる普通の化合物と反
応させて化合物、例えば（20S）―21―アセチル
オキシ―1α，3β―ビス〔（テトラヒドロ―2H―
ピラン―２―イル）―オキシ〕―20―メチルプレ
グン―５―エンを生成させる。この化合物を−20
〜100℃の温度範囲で塩基例えばメタノール性水
酸化カリウムと反応させ、アシルオキシ基を加水
分解し、かくして化合物、例えば（20S）―1α，
3β―ビス〔（テトラヒドロ―2H―ピラン―２―イ
ル）―オキシ〕―20―メチルプレグン―５―エン
―21―オールを生成させ、次いこのものを弱塩基
例えばピリジンの存在下において−10〜40℃の温
度範囲で、ｐ―トルエンスルホニルクロライドと
の反応によつて、上記の化合物例えば（20S）―
1α，3β―ビス〔（テトラヒドロ―2H―ピラン―
２―イル）―オキシ―20―メチル―21―ｐ―トル
エンスルホニルオキシプレグン―５―エンに転化
する。 25―ヒドロキシコレステロール及び24R，25―
ジヒドロキシコレステロールは、例えばＹ，
Fujimoto等、J.Chem.Soc.，Perkin 、1975，
2302及びＲ，Ｒ，Muccino等、Steroids，36，
645（1978）、並びに米国特許第3822254号及び同第
4038272号に記載された方法によつて、R1が水素
でありそしてR3がアシルオキシである式の化
合物から製造することができる。 式 式中、Ｗ及びR2は上記の通りである、 の中間体及び式 式中、R13及びR34はヒドロキシまたはトリフ
ルオロアセトキシであるか、或いはR13は水素で
あり、そしてR34は離脱性基である、 の中間体並びに上記の中間体から出発して得られ
る化合物（20S）―1α，3β―ビストリフルオロア
セトキシ―20―メチルプレグン―５―エン―21―
オール及び（20S）―20―メチル―1α，3β―ビス
トリフルオロアセトキシプレグン―５―エン―21
―オールは新規のものであり、本発明の範囲内で
ある。 実施例 １ テトラヒドロフラン250ml中の1α―ヒドロキシ
デヒドロエピアンドロステロン9.12ｇ（30ミリモ
ル）及びエチルトリフエニルホスホニウムアイオ
ダイド25.1ｇ（60ミリモル）の窒素雰囲気下で撹
拌された懸濁液に、カリウムｔ―ブチレート6.7
ｇ（60ミリモル）を加えた。室温で撹拌した後、
混合物を還流下で加熱し、（Ｚ）―1α，3β―プレ
グナ―５，17（20）―ジエン―１，３―ジオール
を生成させた。 50゜に冷却した際、ピリジン60ml及び酢酸無水
物30mlを加え、この溶液を撹拌しながら放置し、
次いで還流で加熱した。アセチル化は不完全であ
り、４―ジメチルアミノピリジン100mgを加え、
還流下での加熱を続けた。この溶液を水性メタノ
ールで希釈し、室温に冷却後、ヘキサンで抽出し
た。有機相を水性メタノールで洗浄し、蒸発さ
せ、粗製の生成物12.0ｇを得た。シリカゲル上で
クロマトグラフイにかけ、ヘキサン―酢酸エチル
で溶離し、不純な生成物6.8ｇ及び純粋な生成物
4.2ｇを得た。不純な生成物をクロマトグラフイ
にかけ、純生成物6.2ｇを得た。かくして、それ
ぞれＺ及びＥ異性体混合物として、且つ無定形固
体として純粋な1α，3β―ジアセトキシプレグナ
―５，17（20）―ジエンの合計10.4ｇ（87％）が
得られた。メタノールから再結晶することによ
り、（Ｚ）―1α，3β―ジアセトキシプレグナ―
５，17（20）―ジエンの分析用試料が得られた、
融点90〜91゜。 実施例 ２ 塩化メチレン50ml中の（Ｚ）―プレグナ―５，
17（20）―ジエン―1α，3β―ジオールジアセテー
ト4.0ｇ（10.0ミリモル）及びパラホルムアルデ
ヒド0.90ｇ（単量体30ミリモル）の窒素雰囲気下
で撹拌された懸濁液に、三フツ化ホウ素エーテレ
ートの塩化メチレン（１：90、Ｖ／Ｖ）10mlを加
えた。次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液100mlを
加え、濁つた２相混合物を過した。液を塩化
メチレンで抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発し、固体の泡
状物4.3ｇを得た。シリカゲル上でクロマトグラ
フイにかけ、ヘキサン―酢酸エチルで溶離し、純
粋な生成物3.00ｇを得た。不純フラクシヨンをク
ロマトグラフイにかけ、生成物の追加量0.46ｇが
得られた；かくして、無定形固体として（20S）
―20―メトキシプレグナ―５，16―シエン―1α，
3β，21―トリオール１，３―ジアセテートの合
計3.46ｇが得られた。ヘキサン―酢酸エチルから
結晶化させ、次いでメタノール―水から再結晶し
て得られた分析用試料は121〜122゜の融点をもつ
ていた。 実施例 ３ 無水エタノール50ml中の（20S）―20―メチル
プレグナ―５，16―ジエン―1α，3β，21―トリ
オール―１，３―ジアセテート860mg（2.0ミリモ
ル）の溶液に、木炭に担持させた５％白金89mgを
加えた。この懸濁液を水素雰囲気下にて23゜で、
水素吸収が48ml（理論量48.8ml）になるまで撹拌
した。触媒を別し、塩化メチレンで洗浄した。
液を蒸発させ、残渣、835mg（87％）をヘキサ
ン20mlから再結晶し、白色結晶として（20S）―
20―メチルプレグン―５―エン―1α，3β，21―
トリオール１，３―ジアセテート746mg（86％）
を得た、融点133.5〜134.5゜。 実施例 ４ 塩化メチレン５ml中の（Ｚ）―プレグナ―５，
17（20）―ジエン―1α，3β―ジオールジアセテー
ト2.2ｇ（5.5ミリモル）、パラホルムアルデヒド
0.75ｇ（単量体2.5ミリモル）及び酢酸無水物５
ml（50ミリモル）のアルゴン雰囲気下で撹拌され
た溶液に、三フツ化ホウ素の塩化メチレン溶液
（１：90、Ｖ／Ｖ）５mlを加えた。この溶液を５
％重炭酸ナトリウム溶液500mlに注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出する前に撹拌した。有機相を飽和重炭酸
ナトリウム溶液及び塩水で洗浄し、乾燥し、過
し、そして蒸発させて残渣3.0ｇを得た。シリカ
ゲル500ｇ上でクロマトグラフイにかけ、ヘキサ
ン―酢酸エチルで溶離し、1.275ｇ、次に0.874ｇ
の生成物を得た。後者のフラクシヨンを高速液体
クロマトグラフイによつてヘキサン―酢酸エチル
を用いて処理し、更に0.580ｇを得た。かくして、
融点116〜118゜の（20S）―20―メチルプレグナ―
５，16―ジエン―1α，3β，21―トリオールトリ
アセテートの合計1.855ｇが得られた。メタノー
ルから、次にアセトニトリルから再結晶して得ら
た分析用試料は119.5〜120.5゜の融点を有する。 実施例 ５ 塩化メチレン16ml中の（Ｚ）―3β―アセトキ
シプレグナ―５，17（20）―ジエン1.370ｇ（4.0
ミリモル）、パラホルムアルデヒド1.20ｇ（40ミ
リモル）及び酢酸無水物８ml（85ミリモル）の窒
素雰囲気下で撹拌された溶液に、塩化メチレン中
の三フツ化ホウ素エーテレート溶液（１：90、
Ｖ／Ｖ）４mlを加えた。塩化メチレンの大部分を
蒸発させて除去し、残つた溶液を飽和重炭酸ナト
リウム水溶液120mlに注ぎ、撹拌し、塩化メチレ
ンで抽出した。有機相をケイソウ土を通して過
し、乾燥し、そして蒸発させて固体1.76ｇを得
た。アセトニトリルから再結晶し、融点116〜
117゜の（20S）―20―メチルプレグナ―５，16―
ジエン―3β，21―ジオールジアセテート0.98ｇ
（59％）を得た。 実施例 ６ （20S）―20―メチルプレグナ―５，16―ジエ
ン―3β，21―ジオールジアセテート414mg（１ミ
リモル）及び木炭に担持させた５％白金50mgのア
ルコール性懸濁液50mlを水素雰囲気下にて、水素
22.3ml（理論量24ml）の吸収が認められるまで、
20゜で撹拌した；触媒をケイソウ土床を通して
別し、そして洗浄した。液を蒸発させ、融点
121〜125゜の白色固体413mgを得た。アセトニトリ
ルから再結晶し、融点125〜127゜の白色結晶とし
て、（20S）―20―メチルプレグン―５―エン―
3β，21―ジオールジアセテート298mg（71％）を
得た。 実施例 ７ ａ 塩化メチレン500ml中の（Ｚ）―プレグナ―
５，17（20）―ジエン―3β―オールアセテート
34.2ｇ（0.10モル）及びパラホルムアルデヒド
9.0ｇ（単量体0.30モル）の窒素雰囲気下で撹
拌された溶液に、塩化メチレン中の三フツ化ホ
ウ素エーテレートの溶液（１：90、Ｖ／Ｖ）91
mlを加えた。飽和重炭酸ナトリウム溶液1000ml
の添加後、この懸濁液を過した。液の塩化
メチレン相を分離し、乾燥し、そして蒸発さ
せ、残渣27.1ｇを得た。シリカゲル上でクロマ
トグラフイにかけ、ヘキサン―酢酸エチル
（４：１）で溶離し、融点170〜171゜の（20S）
―20―メチルプレグナ―５，16―ジエン―3β，
21―ジオール３―アセテート31.2ｇ（84％）を
得た。酢酸エチルから結晶化した分析用試料は
融点168〜170゜を有していた。 ｂ 具体例ａと同様の方法で、（20S）―20―メ
チルプレグナ―５，16―ジエン―3β，21―ジ
オール３―アセテートを製造するために、触媒
として次の化合物を用いた： 三フツ化ホウ素水和物、三フツ化ホウ素メタ
ノール錯体、三フツ化ホウ素エチルアミン錯
体、塩化アルミニウム、塩化アルミニウム（及
び溶媒としてベンゼン）塩化亜鉛、塩化第二ス
ズ、三塩化ホウ素、四塩化チタン、メタンスル
ホン酸、ｐ―トルエンスルホン酸一水和物、ト
リフルオロ酢酸またはシウ酸一水和物。 ｃ 具体例ａと同様の方法で、（20S）―20―メ
チルプレグナ―５，16―ジエン―3β，21―ジ
オール３アセテートを製造するために、溶媒と
して次の化合物を用いた。 クロロホルム、四塩化炭素、トルエン、テト
ラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたは酢
酸。 ｄ 具体例ａと同様の方法で、（20S）―20―メ
チルプレグナ―５，16―ジエン―3β，21―ジ
オール３―アセテートを製造するために、触媒
としてメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸
一水和物または硫酸を用い、そしてパラホルム
アルデヒドをホルマリン水性ホルムアルデヒド
に替えた。 実施例 ８ （Ｚ）―プレグナ―５，17（20）―ジエン―3β
―オール601mg（２ミリモル）、パラホルムアルデ
ヒド180mg（単量体３ミリモル）及び塩化メチレ
ン10mlの窒素雰囲気下で撹拌された懸濁液に、塩
化メチレン中の三フツ化ホウ素エーテレート
（１：90、Ｖ／Ｖ）２mlを加えた。次に飽和重炭
酸ナトリウムを加えた。この懸濁液を塩化メチレ
ンで抽出し、このものを塩水で洗浄した。有機相
を乾燥し、そして蒸発させた。残渣を上記の如く
再循環させ、処理後に固体694mgを得た。シリカ
ゲル上でクロマトグラフイにかけ、塩化メチレン
―酢酸エチル（５：１）で溶離し、融点190〜
192.5゜の（20S）―20―メチルプレグナ―５，16
―ジエン―3β，21―ジオール406mg（61％）を得
た。 実施例 ９ メタノール25ml中の（20S）―20―メチルプレ
グナ―５，16―ジエン―3β，21―ジオールジア
セテート1.2ｇ（2.9ミリモル）及び水酸化ナトリ
ウム0.16ｇの溶液を還流下で加熱し、次いで250
mlに注いだ。生じた懸濁液を酢酸エチルで抽出
し、このものを塩水で洗浄し、乾燥し、そして蒸
発させて固体0.95ｇを得た。酢酸エチルから再結
晶し、融点182〜187゜の（20S）―20―メチルプレ
グナ―５，16―ジエン―3β，21―ジオール0.86ｇ
（90％）を得た。 実施例 10 ピリジン８ml中の（Ｚ）―プレグナ―５，17
（20）―ジエン―3β―オール1.80ｇ（6.0ミリモ
ル）の溶液に窒素雰囲気下にてｐ―トルエンスル
ホニルクロライド1.26ｇ（6.6ミリモル）、次に
1.03ｇ（5.4ミリモル）を加えた。この混合物を
撹拌し、次に7゜に冷却した５％重炭酸ナトリウム
水溶液150mlの撹拌された溶液に注いだ。沈殿物
を別し、フイルターケーキを水で洗浄し、乾燥
し、次の工程に適する粗製の生成物2.50ｇ（92
％）を得た。分析用試料をヘキサンから再結晶
し、融点119〜119.3゜の（Ｚ）―プレグナ―５，
17（20）―ジエン―3β―オールｐ―トルエンスル
ホネートを得た。 実施例 11 塩化メチレン100ml中の（Ｚ）―プレグナ―５，
17（20）―ジエン―3β―オールｐ―トルエンスル
ホネート11.3ｇ（25ミリモル）、パラホルムアル
デヒド7.51ｇ（0.25モル）及び酢酸無水物50ml
（0.53モル）の撹拌された溶液に、三フツ化ホウ
素エーテレートの塩化メチレン溶液（１：90、
Ｖ／Ｖ）25mlを加えた。この濁つた溶液を過
し、液に撹拌しながら、飽和重炭酸ナトリウム
水溶液1000mlを加えた。この懸濁液を塩化メチレ
ンで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、そ
して蒸発させ、粗製の生成物14.5ｇが得られ、こ
のものを次の工程に直接使用することができた。
分析用試料をヘキサンから再結晶し、融点109〜
110゜の（20S）―20―メチルプレグナ―５，16―
ジエン―３，21―ジオール21―アセテート３―ｐ
―トルエンスルホネートを得た。 実施例 12 （20S）―20―メチルプレグナ―５，16―ジエ
ン―３，21―ジオール21―アセテート３―ｐ―ト
ルエンスルホネート11.0ｇ（19ミリモル）、無水
ピリジン4.6ml及びメタノール70mlの溶液を還流
下で加熱し、次に蒸発させた。トルエン50mlを加
えた。蒸発させた後、残渣をヘキサンと共に砕解
し、そして過した。フイルターケーキをヘキサ
ンで洗浄し、液を蒸発させ、残渣をヘキサン中
のシリカゲルのカラムに塗布した。４：１ヘキサ
ン―酢酸エチルで溶離し、粗製の生成物7.61ｇを
得た。10：１ヘキサン―酢酸エチルを用いて高速
液体クロマトグラフイにより、無定形の（20S）
―3β，5α，6β―メトキシ―20―メチル―３，５
―シクロプレグン―16―エン―21―オールアセテ
ート4.84ｇ（66％）を得た。 実施例 13 （20S）―3β，5α，6β―メトキシ―20―メチル
―３，５―シクロプレグン―16―エン―21―オー
ルアセテート380mg（1.0ミリモル）、重炭酸ナト
リウム100mg（1.2ミリモル）、木炭に担持させた
５％白金50mg及び無水エタノール25mgの懸濁液を
水素雰囲気下で撹拌した（水素吸収は20mlであつ
た：理論量24ml）。触媒を別し、エタノールで
洗浄した。液を蒸発させ、水の添加後、塩化メ
チレンで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥
し、そして蒸発させ、融点116〜123゜の（20S）―
3β，5α，6β―メトキシ―20―メチル―３，５―
シクロプレグナ―21―オールアセテート352mg
（90％）を得た。 実施例 14 ピリジン100ml中の（Ｚ）―1α，3β―プレグネ
ン―５，17（20）―ジエン―１，３―ジオール
10.0ｇ（31.6ミリモル）の溶液をアルゴン雰囲気
下で撹拌し、氷浴中で冷却した。これにトリフル
オロ酢酸無水物12.5ml（88.1ミリモル）を加え、
この冷混合物を撹拌し、次に酢酸エチル250mlで
希釈した。有機相を塩酸で洗浄した。洗浄をメタ
ノール10mlと共に水／飽和塩化ナトリウム（１：
１）300ml、次いで水／飽和重炭酸ナトリウム
（10：１）100ml及び水150mlで行つた。乾燥後、
溶媒を除去し、粗製の（Ｚ）―1α，3β―プレグ
ネン―５，17（20）―ジエン―１，３―ジオール
１，３―ビストリフルオロアセテートを得た。収
量：黄色油として15.48ｇ。 実施例 15 （Ｚ）―1α，3β―プレグネン―５，17（20）―
ジエン―１，３―ジオール１，３―ビストリフル
オロアセテート15.48ｇ（30.4ミリモル）を塩化
メチレン155mlに溶解した。この溶液にパラホル
ムアルデヒド0.96ｇ（1.05当量）及び塩化メチレ
ン中の三フツ化ホウ素エーテレートの溶液31mlを
加えた。この溶液をアルゴン雰囲気下にて室温で
撹拌した。有機相を水／飽和重炭酸ナトリウム
（75：５）、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
しそして乾燥した。溶媒を除去し、帯褐色の泡状
物として、（20S）―20―メチル―1α，3β―ビス
トリフルオロアセトキシプレグナ―５，16―ジエ
ン―21―オール15.81ｇを得た。 実施例 16 酢酸エチル50ml中の（20S）―20―メチル―
1α，3β―ビストリフルオロアセトキシプレグナ
―５，16―ジエン―21―オール（15.81ｇ）を室
温にて木炭1.0ｇで処理した。過後、この溶液
を酢酸エチル170mlで処理し、５％Pt／C1.63ｇを
加え、水素添加を大気圧下にて室温で行つた。合
計741ml（理論量706ml）のH2吸収後、触媒を
別し、溶媒を除去し、白色泡状物として（20S）
―1α，3β―ビストリフルオロアセトキシ―20―
メチルプレグン―５―エン―21―オール15.42ｇ
を得た。 実施例 17 （20S）―1α，3β―ビストリフルオロアセトキ
シ―20―メチルプレグン―５―エン―21―オール
15.42ｇ（28.5ミリモル）をピリジン70mlに溶解
し、アルゴン雰囲気下にて氷浴中で冷却しそして
撹拌し、ｐ―トルエンスルホニルクロライド8.51
ｇ（44.6ミリモル）で処理した。次に水150mlを
加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出
液を2N塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及
び飽和塩化ナトリウムで洗浄した。乾燥しそして
溶媒を除去した後、白色の泡状物として（20S）
―20―メチル―1α，3β―ビストリフルオロアセ
トキシプレグン―５―エン―21―オールｐ―トル
エンスルホネート18.03ｇが得られた。 実施例 18 （20S）―20―メチル―1α，3β―ビストリフル
オロアセトキシプレグン―５―エン―21―オール
ｐ―トルエンスルホネート18.03ｇ（25.9ミリモ
ル）をメタノール150mlに溶解し、アルゴン雰囲
気下にて撹拌しながら冷水浴中で冷却した。これ
に20％炭酸カリウム溶液20mlを加えた。浴を除去
し、室温で反応を進行させた。メタノール100ml、
次に40％炭酸カリウム溶液10mlを加えた。生成物
を水の添加、次いで冷却によつて結晶化させた。
生成物を過し、メタノール―水（250：130）で
洗浄し、乾燥し、融点91〜99゜の（20S）―20―メ
チル―21―（ｐ―トルエンスルホニルオキシ）プ
レグン―５―エン―1α，3β―ジオール10.05ｇ
（63.3％）を得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 式中、Ｗは部分式【式】また は【式】のひとつであり、R1は 水素、ヒドロキシまたはアシルオキシであり、
R2及びR3はヒドロキシまたはアシルオキシであ
り、R2がアシルオキシである場合にはR1及びR3
はヒドロキシとは異なるものである、 の化合物を製造するにあたり、 Ａ 式 式中、R11は水素またはヒドロキシである、 の化合物をビツテイヒ（Wittig）反応において
エチルトリフエニルホスホニウムハライドと反
応させて式 式中、R11は上記の通りである、 の化合物を生成させ、 Ｂ (a) 必要に応じて、式ａのステロイドに含
まれる1a―及び／または3β―ヒドロキシ基
をアシル化し、そして必要に応じて、得られ
るジアシル化された式ａのステロイドの３
―位置におけるアシル基を選択的に加水分解
し、 (b) 必要に応じて、R11が水素である式ａの
化合物に含まれるヒドロキシ基を更に反応性
の離脱性基に転化し、 Ｃ 式 式中、R1は上記の通りであり、そしてR31は
ヒドロキシもしくはアシルオキシであり、また
はR1が水素である場合には、また離脱性基で
あつてもよい、 の工程ＡまたはＢの生成物を、必要に応じてア
シル化剤の存在下において、ホルムアルデヒド
と反応させて式 式中、R2はヒドロキシであり、そしてR12及
びR32はそれぞれR1及びR31に示した意味を有
するか、或いはR2はアシルオキシであり、R12
は水素またはアシルオキシであり、そしてR32
はアシルオキシまたは離脱性基である、 の化合物を生成させ、 Ｄ 必要に応じて、式 式中、R2は上記の通りであり、そしてR33は
離脱性基である、 の化合物を弱塩基及びメタノールと反応させて
式 式中、R2は上記の通りである、 の化合物を生成させ、そして Ｅ 式 式中、Ｗ及びR2は上記の通りである、 の工程Ｃの生成物を接触水素添加する ことを特徴とする前記式の化合物の製造方法。 ２ 工程Ｂをその場でホルムアルデヒドを生成し
得る化合物、好ましくはパラホルムアルデヒドを
用い、且つルイス酸またはプロトン酸（protic
acid）、好ましくは三フツ化ホウ素エーテレート
の存在下において行い、そして工程Ｅにおける水
素添加触媒が炭素に担持させた５％白金である特
許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ 工程Ｂにおいて式ａの化合物に導入する離
脱性基が低級アルキルスルホニルオキシまたはア
リールスルホニルオキシ基、好ましくはｐ―トル
エンスルホニルオキシである特許請求の範囲第１
項記載の方法。
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