JPH01242571A - イミダゾール誘導体の製造方法 - Google Patents
イミダゾール誘導体の製造方法Info
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- JPH01242571A JPH01242571A JP63065731A JP6573188A JPH01242571A JP H01242571 A JPH01242571 A JP H01242571A JP 63065731 A JP63065731 A JP 63065731A JP 6573188 A JP6573188 A JP 6573188A JP H01242571 A JPH01242571 A JP H01242571A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、イミダゾール誘導体の製造方法に関するもの
であり、より詳細には、４−ヒドロキシメチルイミダゾ
ール誘導体を原料とし、酸の存在下に一段階で、医薬と
して有用なイミダゾール誘導体を高収率で製造する方法
に関するものである。
であり、より詳細には、４−ヒドロキシメチルイミダゾ
ール誘導体を原料とし、酸の存在下に一段階で、医薬と
して有用なイミダゾール誘導体を高収率で製造する方法
に関するものである。
（従来の技術及びその問題点）
特開昭５６−３２４６３号公報には、本発明のによって
えられるものと同じイミダゾール誘導体が、抗高血圧活
性、抗血栓活性、利尿活性、抗菌活性および抗潰瘍活性
を示す医薬として有用であることが記載されており、こ
のイミダゾール誘導体は下記の反応によって製造される
ものであることが開示されている。
えられるものと同じイミダゾール誘導体が、抗高血圧活
性、抗血栓活性、利尿活性、抗菌活性および抗潰瘍活性
を示す医薬として有用であることが記載されており、こ
のイミダゾール誘導体は下記の反応によって製造される
ものであることが開示されている。
しかしながら、ここに開示されたイミダゾール誘導体の
製造方法はいずれも反応段数が長く、総数率も低く、効
率的な方法とはいえない。
製造方法はいずれも反応段数が長く、総数率も低く、効
率的な方法とはいえない。
本発明は、該イミダゾール誘導体の効率的な製造方法に
ついて追求した結果到達したものである。
ついて追求した結果到達したものである。
本発明の目的は、原料である４−ヒドロキシメチルイミ
ダゾール誘導体から一段階の反応で、しかも高収率で、
医薬として有用なイミダゾール誘導体を製造する方法を
提供することにある。
ダゾール誘導体から一段階の反応で、しかも高収率で、
医薬として有用なイミダゾール誘導体を製造する方法を
提供することにある。
（問題点を解決するための手段）
本発明によれば、
１）一般式［ＩＩ
（式中、Ｒ１は水素原子またはフェニル基）で表わされ
る化合物またはその酸付加塩と、１ｉ）一般式［ＩＩ
］ （式中、Ｒ２乃至Ｒ８は、同一かまたは異なって、水素
原子、低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、低
級アルキルアミノ基、ハロゲンであり、それぞれが結合
して環を形成していてもよい）、または、ｉｉｉ ）一
般式［ＩＩＩ ］ （式中、Ｒ６、Ｒ７は同一かまたは異なって、水素原子
、低級アルキル基、ハロゲン、Ｘは酸素原子またはイオ
ウ原子） で表わされる化合物を、酸の存在下に反応させることに
よって、−段階で、しかも高収率で、一般式［ｒＶ］ （式中、Ｒ１乃至Ｒ５は式［ＩＩ、［＋１コに同じ）、
または、 一般式［Ｖ］ （式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＸは式［ＩＩ、［Ｉ！
］に同じ） によって表わされるイミダゾール誘導体を製造すること
が可能になる。
る化合物またはその酸付加塩と、１ｉ）一般式［ＩＩ
］ （式中、Ｒ２乃至Ｒ８は、同一かまたは異なって、水素
原子、低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、低
級アルキルアミノ基、ハロゲンであり、それぞれが結合
して環を形成していてもよい）、または、ｉｉｉ ）一
般式［ＩＩＩ ］ （式中、Ｒ６、Ｒ７は同一かまたは異なって、水素原子
、低級アルキル基、ハロゲン、Ｘは酸素原子またはイオ
ウ原子） で表わされる化合物を、酸の存在下に反応させることに
よって、−段階で、しかも高収率で、一般式［ｒＶ］ （式中、Ｒ１乃至Ｒ５は式［ＩＩ、［＋１コに同じ）、
または、 一般式［Ｖ］ （式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＸは式［ＩＩ、［Ｉ！
］に同じ） によって表わされるイミダゾール誘導体を製造すること
が可能になる。
（作 用）
本発明は、一般式［１３の化合物またはその酸付加塩と
、一般式［ＩＩ ］または［ＩＩＩ ］の化合物を、酸
、とくに有機スルホン酸の存在下で反応させることによ
り、−段階で、しかも高収率で目的とするイミダゾール
誘導体を製造することができるという知見に基づくもの
である。
、一般式［ＩＩ ］または［ＩＩＩ ］の化合物を、酸
、とくに有機スルホン酸の存在下で反応させることによ
り、−段階で、しかも高収率で目的とするイミダゾール
誘導体を製造することができるという知見に基づくもの
である。
（好適態様の説明）
一般式［ＩＩ
■
で表わされる４−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体
において、Ｒ１は水素原子またはフェニル基であり、該
化合物はフリーの形で用いてもよく、また、塩酸塩、硝
酸塩、硫酸塩、リン酸塩なとの鉱酸の塩、酢酸塩、プロ
ピオン酸塩などの有機酸の塩、メタンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸塩の形で用い
ることもできる。
において、Ｒ１は水素原子またはフェニル基であり、該
化合物はフリーの形で用いてもよく、また、塩酸塩、硝
酸塩、硫酸塩、リン酸塩なとの鉱酸の塩、酢酸塩、プロ
ピオン酸塩などの有機酸の塩、メタンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸塩の形で用い
ることもできる。
一般式［ｒ、ｌで表わされる化合物として具体的には、
４−ヒドロキシメチルイミダゾール、４−ヒドロキシメ
チル−２−フェニルイミダゾール等を例示することがで
きる。
４−ヒドロキシメチルイミダゾール、４−ヒドロキシメ
チル−２−フェニルイミダゾール等を例示することがで
きる。
一般式［ｎ ］
で表わされるベンゼン誘導体において、Ｒ２乃至Ｒ５は
、同一かまたは異なって、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−
ブチル基などの低級アルキル基、メトキシル基、エトキ
シル基、プロポキシル基、インプロポキシル基、ブトキ
シル基などの低級アルコキシル基、メチルアミノ基、エ
チルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロとルアミノ
基、ブチルアミノ基などの低級アルキルアミノ基、水素
原子、水酸基、もしくは、塩素原子、臭素原子、フッ素
原子などのハロゲンであり、それぞれが結合して環を形
成していてもよい。
、同一かまたは異なって、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−
ブチル基などの低級アルキル基、メトキシル基、エトキ
シル基、プロポキシル基、インプロポキシル基、ブトキ
シル基などの低級アルコキシル基、メチルアミノ基、エ
チルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロとルアミノ
基、ブチルアミノ基などの低級アルキルアミノ基、水素
原子、水酸基、もしくは、塩素原子、臭素原子、フッ素
原子などのハロゲンであり、それぞれが結合して環を形
成していてもよい。
この化合物は、一般式［ＩＩの化合物に対して、等モル
量乃至溶媒量（１０００倍モル量）の範囲で反応せしめ
るが、とくに１乃至２０倍モルの量で反応させることが
好ましい。
量乃至溶媒量（１０００倍モル量）の範囲で反応せしめ
るが、とくに１乃至２０倍モルの量で反応させることが
好ましい。
一般式［ＩＩ ］で表わされる化合物として具体的には
、ベンゼン、トルエン、キシレン、トリメチルベンゼン
、テトラメチルベンゼン、フェノール、メチルフェノー
ル、ジメチルフェノール、トリメチルフェノール、アニ
リン、Ｎ−メチルアニリン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン
、メチル−Ｎ。
、ベンゼン、トルエン、キシレン、トリメチルベンゼン
、テトラメチルベンゼン、フェノール、メチルフェノー
ル、ジメチルフェノール、トリメチルフェノール、アニ
リン、Ｎ−メチルアニリン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン
、メチル−Ｎ。
Ｎ−ジメチルアニリン、アニソール、クロロベンゼン、
ナフタレン、テトラヒドロキノリン、キノリン、メチル
アニソール、ジメチル−アニソール、メチル−クロロベ
ンゼン、ジメチルクロロベンゼン等を例示することがで
きる。
ナフタレン、テトラヒドロキノリン、キノリン、メチル
アニソール、ジメチル−アニソール、メチル−クロロベ
ンゼン、ジメチルクロロベンゼン等を例示することがで
きる。
一般式［ＩＩＩ ］
で表わされるイミダゾール誘導体において、Ｒ６゜Ｒ７
は同一かまたは異なって、水素原子、メチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、ｔ−ブチル基などの低級アルキル基、もしくは、
塩素原子、臭素原子、フッ素原子などのハロゲンを示し
、Ｘは酸素原子、またはイオウ原子である。
は同一かまたは異なって、水素原子、メチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、ｔ−ブチル基などの低級アルキル基、もしくは、
塩素原子、臭素原子、フッ素原子などのハロゲンを示し
、Ｘは酸素原子、またはイオウ原子である。
このイミダゾール誘導体は、一般式［Ｉ］で表わされる
４−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体に対して、等
モル乃至溶媒量（１０００倍モル量）の範囲で反応せし
められるが、とくに１乃至２０倍モル量の範囲で反応さ
せることが好ましい。
４−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体に対して、等
モル乃至溶媒量（１０００倍モル量）の範囲で反応せし
められるが、とくに１乃至２０倍モル量の範囲で反応さ
せることが好ましい。
、一般式［ＩＩＩ ］で表わされる化合物として具体的
には、チオフェン、フラン、メチルチオフェン、メチル
フラン、ジメチルチオフェン、ジメチルフラン、クロロ
チオフェン、クロロフラン等を例示することができる。
には、チオフェン、フラン、メチルチオフェン、メチル
フラン、ジメチルチオフェン、ジメチルフラン、クロロ
チオフェン、クロロフラン等を例示することができる。
本発明においては、前記一般式［Ｉ］で表わされる化合
物と、［１１］、または［Ｉｌｌ ］で表わされる化合
物を酸の存在下で反応させることが特徴のひとつである
。酸としては、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸
、Ｐ−）−ルエンスルホン酸などの有機スルホン酸が用
いられ、とくに、Ｐ−トルエンスルホン酸が好ましく用
いられる。
物と、［１１］、または［Ｉｌｌ ］で表わされる化合
物を酸の存在下で反応させることが特徴のひとつである
。酸としては、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸
、Ｐ−）−ルエンスルホン酸などの有機スルホン酸が用
いられ、とくに、Ｐ−トルエンスルホン酸が好ましく用
いられる。
反応に際して、前記酸の量は、一般式［Ｉ］の化合物の
モル数によって変化し、［Ｉ］の化合物がフリーの場合
は、１乃至２０倍モル、好ましくは、１乃至６倍モルで
あり、［Ｉ］の化合物が酸付加塩の場合は、０．０１乃
至２０倍モル、好ましくは０．１乃至５倍モルの量で使
用される。
モル数によって変化し、［Ｉ］の化合物がフリーの場合
は、１乃至２０倍モル、好ましくは、１乃至６倍モルで
あり、［Ｉ］の化合物が酸付加塩の場合は、０．０１乃
至２０倍モル、好ましくは０．１乃至５倍モルの量で使
用される。
また、反応は、０乃至３００℃、好ましくは５０乃至２
５０℃の温度で常圧または加圧下に、０．１乃至２０時
間、好ましくは１乃至１２時間行われる。
５０℃の温度で常圧または加圧下に、０．１乃至２０時
間、好ましくは１乃至１２時間行われる。
生成した反応混合物は、に２Ｃ０３水などのアルカリ溶
液を加えた後、後述の実施例で例示されるような通常の
後処理方法により、一般式［ｒＶ］または［Ｖ］で表わ
される最終生成物とするものであるが、更に、必要なら
ば、クロマトグラフや再結晶などの手段により精製する
こともできる。
液を加えた後、後述の実施例で例示されるような通常の
後処理方法により、一般式［ｒＶ］または［Ｖ］で表わ
される最終生成物とするものであるが、更に、必要なら
ば、クロマトグラフや再結晶などの手段により精製する
こともできる。
本発明によって得られるチオイミダゾール誘導体および
その酸付加塩は、単独、あるいは混合物の形で、優れた
抗脳虚血作用および抗低圧酸素作用を示し、脳機能改善
剤として有用である。該化合物は、それ自体を単独で投
与してもよいが、必要に応じて種々の剤型として、経口
的または非経口的に投与することができる。
その酸付加塩は、単独、あるいは混合物の形で、優れた
抗脳虚血作用および抗低圧酸素作用を示し、脳機能改善
剤として有用である。該化合物は、それ自体を単独で投
与してもよいが、必要に応じて種々の剤型として、経口
的または非経口的に投与することができる。
（発明の効果）
本発明によれば、一般式［Ｉ］で示される４−ヒドロキ
シメチルイミダゾール誘導体を原料として、試薬として
酸を用いることにより、−段階で、しかも高収率で、脳
機能改善剤として有用な、一般式［ｒＶ］または［Ｖ］
で表わされるイミダゾール誘導体を製造することができ
、この方法は、特開昭５６−３２４６３号に開示された
ような二段階法あるいは三段階法のものに比較してきわ
めて効率的な方法であるとともに、試薬として酸を用い
るだけでよいために経済的にもすぐれているという効果
がある。
シメチルイミダゾール誘導体を原料として、試薬として
酸を用いることにより、−段階で、しかも高収率で、脳
機能改善剤として有用な、一般式［ｒＶ］または［Ｖ］
で表わされるイミダゾール誘導体を製造することができ
、この方法は、特開昭５６−３２４６３号に開示された
ような二段階法あるいは三段階法のものに比較してきわ
めて効率的な方法であるとともに、試薬として酸を用い
るだけでよいために経済的にもすぐれているという効果
がある。
（実施例）
以下に実施例によって、本発明を具体的に説明する。
実施例
４−ヒドロキシメチルイミダゾール塩酸塩１ｇを水５ｍ
ｇに溶かした溶液に２．４．６−ドリメチルベンゼン３
０ｍ１とｐ−トルエンスルホン酸１永和物４．７５ｇを
加え、１７０℃で７時間反応させる。反応混合物を冷却
し、これに炭化カリウムの飽和水溶液１０ｍ１！、を加
える。ついで、有機層を水洗後２Ｎ−塩酸１００ｍｆｆ
１で抽出する。水層をトルエン１００ｍ２で洗浄後、炭
酸カリウムでｐＨ８にして、クロロホルム１５０ｍ、５
で抽出し、得られたクロロホルム層を乾燥後濃縮する事
により、４− （２，４，６−ドリメチルフエニル）メ
チルイミダゾールを無色結晶として１．３４ｇ （収率
７６％）得た。これを化合物Ｎｏ １とする。
ｇに溶かした溶液に２．４．６−ドリメチルベンゼン３
０ｍ１とｐ−トルエンスルホン酸１永和物４．７５ｇを
加え、１７０℃で７時間反応させる。反応混合物を冷却
し、これに炭化カリウムの飽和水溶液１０ｍ１！、を加
える。ついで、有機層を水洗後２Ｎ−塩酸１００ｍｆｆ
１で抽出する。水層をトルエン１００ｍ２で洗浄後、炭
酸カリウムでｐＨ８にして、クロロホルム１５０ｍ、５
で抽出し、得られたクロロホルム層を乾燥後濃縮する事
により、４− （２，４，６−ドリメチルフエニル）メ
チルイミダゾールを無色結晶として１．３４ｇ （収率
７６％）得た。これを化合物Ｎｏ １とする。
以下、同様にして化合物Ｎｏ ２乃至１２に示した置換
基の異なるイミダゾール誘導体を製造し、その収率とと
もに表に示した。
基の異なるイミダゾール誘導体を製造し、その収率とと
もに表に示した。
Claims (3)
- （１）ｉ）一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ （式中、Ｒ＾１は水素原子またはフェニル基）で表わさ
れる化合物またはその酸付加塩と、ｉｉ）一般式［II］ ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ （式中、Ｒ＾２乃至Ｒ＾５は、同一かまたは異なって、
水素原子、低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基
、低級アルキルアミノ基、ハロゲンであり、それぞれが
結合して環を形成していてもよい）、または、 ｉｉｉ）一般式［III］ ▲数式、化学式、表等があります▼［III］ （式中、Ｒ＾６、Ｒ＾７は同一かまたは異なって、水素
原子、低級アルキル基、ハロゲン、Ｘは酸素原子または
イオウ原子） で表わされる化合物を、酸の存在下に反応させることを
特徴とする、 一般式［IV］ ▲数式、化学式、表等があります▼［IV］ （式中、Ｒ＾１乃至Ｒ＾５は式［ I ］、［II］に同じ
）、または、 一般式［Ｖ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［Ｖ］ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾５、Ｒ＾７およびＸは式［ I ］
、［II］に同じ） によって表わされるイミダゾール誘導体の製造方法。 - （２）前記酸が有機スルホン酸である請求項（１）記載
の製造方法。 - （３）前記反応が、一般式［ I ］で表わされる化合物
に対する、一般式［II］または一般式［III］で表わさ
れる化合物が等モル量乃至１０００倍モル量で行われる
請求項（１）または（２）記載の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63065731A JPH01242571A (ja) | 1988-03-22 | 1988-03-22 | イミダゾール誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63065731A JPH01242571A (ja) | 1988-03-22 | 1988-03-22 | イミダゾール誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01242571A true JPH01242571A (ja) | 1989-09-27 |
Family
ID=13295456
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63065731A Pending JPH01242571A (ja) | 1988-03-22 | 1988-03-22 | イミダゾール誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH01242571A (ja) |
Cited By (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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-
1988
- 1988-03-22 JP JP63065731A patent/JPH01242571A/ja active Pending
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