JP2010209111A

JP2010209111A - α２Ｂまたは２Ｂ／２Ｃアドレナリン受容体において作動剤様活性を示す置換イミダゾール誘導体

Info

Publication number: JP2010209111A
Application number: JP2010120662A
Authority: JP
Inventors: Ken Chow; ケン・チョウ; Daniel W Gil; ダニエル・ダブリュー・ジル; James A Burke; ジェイムズ・エイ・バーク; Dale A Harcourt; デイル・エイ・ハーコート; Michael E Garst; マイケル・イー・ガースト; Larry A Wheeler; ラリー・エイ・ウィーラー; Stephen A Munk; スティーブン・エイ・ムンク
Original assignee: Allergan Inc
Current assignee: Allergan Inc
Priority date: 1997-12-04
Filing date: 2010-05-26
Publication date: 2010-09-24
Also published as: ES2216339T3; AU1802599A; NO20002773D0; ATE266643T1; KR100544787B1; EP1413576A2; NO20035490D0; JP2014012724A; IL136388A0; CN1284066A; DE69823868D1; NO317292B1; BR9813381A; NO20002773L; TW577878B; CA2312334A1; SK8542000A3; AU744798B2; JP4783502B2; DE69823868T2

Abstract

【課題】筋痙攣、例えば排尿過多、下痢、尿量増加、禁断症候群、疼痛、例えば神経障害性疼痛、神経変性疾患、記憶および認識力欠損、精神病、例えば躁病、不安、高血圧、心臓虚血、鬱血性心不全、および鼻充血を、鎮静または心血管副作用無く処置する。
【解決手段】α２Ａアドレナリン受容体サブタイプと比較してα２Ｂおよびα２Ｃアドレナリン受容体サブタイプの一方または両方において選択的作動剤活性を有する化合物を処置剤として使用する。該活性化合物は、下記式Ｉで示され、明細書中に定義される化合物群から選択する：

【選択図】なし

Description

本発明は、緑内障または高眼圧および他の疾患を処置する、実質的に心血管または鎮静副作用の軽減された方法であって、α２Ｂのみ、またはα２Ｂおよびα２Ｃのアドレナリン受容体サブタイプに対する選択的作動剤であり、α２Ａ受容体サブタイプには実質的に活性を示さない化合物を、哺乳動物（ヒトを包含する）に投与することによる方法に関する。本発明は、新規化合物、および該化合物を哺乳動物（ヒトを包含する）に投与するのに適した医薬組成物にも関する。

アドレナリン活性を有する化合物は当分野でよく知られており、米国および他の多くの特許、並びに科学文献に記載されている。当分野では一般に、アドレナリン活性は、ヒトを包含する哺乳動物を処置するため、多くの疾病および病態の徴候および症状を治療または軽減するために有用であることが知られ、認識されている。換言すれば、アドレナリン化合物を活性成分として含有する医薬組成物は、緑内障、慢性疼痛、鼻充血、高血圧、鬱血性心不全の処置、および麻酔の誘導に有用であることが、当分野で一般に認識されている。

当分野において、２種の主要なアドレナリン受容体がαアドレナリン受容体およびβアドレナリン受容体と称され、それら２種のそれぞれがサブタイプを有することが知られている。サブタイプは、α２Ａ、α２Ｂのように、アルファベット文字で示される。Bylundら、Pharmacol Rev.４６、第１２１−１３６頁（１９９４）参照。

本発明により、α２Ｂまたはα２Ｂ／α２Ｃ（以下、α２Ｂまたはα２Ｂ／２Ｃと称する）受容体サブタイプの作動剤として、α２Ａ受容体サブタイプに比して選択的に、および好ましくは特異的に作用するアドレナリン化合物が、アドレナリン薬物に関連する望ましい処置活性を示し、血圧変化または鎮静のような１種またはそれ以上の望ましくない副作用は示さない、ということがわかった。本発明の目的のためには、化合物が、α２Ａ受容体サブタイプよりもα２Ｂおよびα２Ｃ受容体サブタイプまたはその両者において少なくとも約１０倍活性であるか、あるいはα２Ａ受容体と比較したα２Ｂおよびα２Ｂ／２Ｃ受容体における化合物の活性の差が０．３よりも大きく、かつα２Ａ受容体における化合物の活性が≦０．４であるならば、その化合物がα２Ｂまたはα２Ｂ／２Ｃ受容体サブタイプにおいて特異的または少なくとも選択的な作動剤である、と定義する。

本発明は、１種またはそれ以上の特異的または選択的α２Ｂまたはα２Ｂ／２Ｃアドレナリン作動剤化合物を活性成分として含有する医薬組成物によって、哺乳動物（ヒトを包含する）において、αアドレナリン化合物が有効な多くの疾患または症状（緑内障、高眼圧、慢性疼痛、下痢および鼻充血を包含するがそれらに限定されない）の処置を行う方法に関する。更に本発明の化合物は、筋痙攣、例えば排尿過多、下痢、尿量増加、禁断症候群、疼痛、例えば神経障害性疼痛、神経変性疾患、例えば視神経障害、脊髄虚血および卒中、記憶および認識力欠損、注意力欠損疾患、精神病、例えば躁病、不安、抑鬱、高血圧、鬱血性心不全、心臓虚血、および鼻充血を処置するためにも有用である。

本発明は、上記処置方法に使用する医薬組成物にも関する。
本発明は、特に、アドレナリン化合物が処置に有効であるが、一般に知られた副作用の故にそのような化合物の適用が制限されている疾患および症状を処置する方法に関する。

本発明の医薬組成物および処置方法に使用する化合物は、α２Ａ受容体サブタイプよりもα２Ｂまたはα２Ｂ／２Ｃアドレナリン受容体サブタイプの作動剤として選択的または特異的である。本発明によると、α２Ａ受容体サブタイプと比較したα２Ｂまたはα２Ｂ／２Ｃ受容体サブタイプにおける化合物の作動剤活性の差が０．３よりも大きく、かつα２Ａ受容体サブタイプにおける化合物の活性が≦０．４であり、および／または少なくとも約１０倍の活性を示すならば、その化合物を選択的なα２Ｂまたはα２Ｂ／２Ｃ作動剤であるとみなす。好ましくは、本発明に従って使用する化合物は、α２Ｂまたはα２Ｂ／２Ｃ受容体サブタイプの特異的作動剤である。ここで、特異的作動剤というのは、特異的αアドレナリン作動剤がα２Ａ受容体サブタイプ作動剤として測定可能または生物学的有意な程度に活性を示さないという意味においてである。

前記アドレナリン受容体のα２Ｂまたはα２Ｂ／２Ｃサブタイプに機能的に選択的な一連の剤が見出されている。この優先的な活性は、種々のアッセイによって測定でき、その例は、Cyclic AMP Production、Shimizuら、J. Neurochem. 16、第１６０９−１６１９頁（１９６９）；R-SAT（Receptor Selection and Amplification Technology）、Messierら、Pharmacol. Toxicol. 76、第３０８−３１１頁（１９９５）、およびthe Cytosensor microphysiometer、Neveら、J. Biol. Chem. 267、第２５７４８−２５７５３頁（１９９２）であり、天然に各サブタイプを発現する細胞、またはサブタイプの１種を導入された細胞を使用する。使用する細胞または組換受容体は、ヒトまたは同様の薬品作用を示すことのわかっている種に由来するものである。後述の研究において、ヒトα２Ａ（ｃ１０遺伝子）、ラットα２Ｂ（ＲＮＧ遺伝子）およびヒトα２Ｃ（ｃ４遺伝子）受容体で一過性トランスフェクトした細胞を用いてＲＳＡＴアッセイを行った。ラットα２Ｂ受容体は、ヒトα２Ｂ受容体に対応する薬品作用を示すことがわかっている（例えば、Bylundら、Pharmacol. Rev. 46、第１２７−１２９頁（１９９４）参照）。

緑内障の処置においては、特に、局所投与を行い得る。通常の局所投与用剤形、例えば溶液、懸濁液、ゲル、軟膏などのいずれを、緑内障処置において眼に、また、他の処置において皮膚に適用してもよい。このような局所投与用製剤の調製は、薬剤の分野における文献、例えば、Remington's Pharmaceutical Science、第１７版（Mack Publishing Company、イーストン、ペンシルベニア)に詳細に説明されている。

本発明の薬剤を全身的に投与する場合には、経口投与に適した、散剤、丸薬、錠剤など、またはシロップ剤もしくはエリクシル剤の形態に調製することができる。静脈内、腹腔内、クモ膜下腔内または硬膜外投与を行うには、化合物を、注射によって投与し得る溶液または懸濁液に調製し得る。坐剤の形、または皮膚上もしくは皮下にデポする徐放性製剤（皮膚用パッチ剤形を包含する）、または筋肉内注射剤の形に調製することが有用である場合もある。

本発明の化合物１種またはそれ以上の処置有効量を投与することによって、緑内障、またはアドレナリン化合物処置に感受性であることがわかっている他の症状を処置することができる。処置濃度は、特定の症状を軽減するか、または病状の進行を遅延させる濃度であり得る。場合によっては、本発明の薬物は、特定の症状の発現を防止するために予防的に使用し得る可能性もある。処置濃度は症状によって様々であり得、処置しようとする症状の重さ、および処置に対する患者の感受性によっても異なり得る。従って、場合に応じて処置濃度をルーチン試験によって決定し得る。例えば緑内障の処置においては、０.００１〜５重量％、好ましくは約０．０１〜３重量％の濃度の製剤が有効であると考えられる。全身的に投与する場合は、０.００１〜５０mg／kg、好ましくは０．００１〜１０mg／kg体重／日、より好ましくは約０．０１〜１．０mg／kgの量が、多くの場合有効であり得る。

α２Ｂおよびα２Ｂ／２Ｃ特異的選択的作動剤化合物は実質的にα２Ａ副作用を示さないので、本発明に従ってそのような化合物により疾患または症状を処置することは、心血管系に問題を有するヒトを処置する場合には特に有利である。

本発明の医薬組成物および処置方法において使用する特異的α２Ｂおよびα２Ｃ作動剤、または選択的α２Ｂおよびα２Ｂ／２Ｃ作動性アドレナリン化合物の例の一般構造を、下記式で示す。

１つの特徴において２Ａアドレナリン受容体サブタイプと比較してα２Ｂまたはα２Ｂ／２Ｃアドレナリン受容体サブタイプにおける選択的作動剤活性を有する化合物は、下記式で示される：

［式中、点線は任意の結合であるが、ただし、２つの２重結合は共通の炭素原子を共有することは無く；ＲはＨまたは低級アルキルであり；ＸはＳまたはＣ（Ｈ）Ｒ¹であり、ここでＲ¹はＨまたは低級アルキルであるが、Ｘと下記環：

との間の結合が２重結合である場合はＲ¹は存在せず；ＹはＯ、Ｎ、Ｓ、（ＣＲ¹ ₂）_y（ただしｙは１〜３の整数）、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｙ¹ＣＨ₂−（ただしＹ¹はＯ、ＮまたはＳ）であり；ｘは１または２の整数であり、ここでＲ²、Ｒ³またはＲ⁴が不飽和の炭素原子に結合している場合はｘは１であり、そして、Ｒ²、Ｒ³またはＲ⁴が飽和の炭素原子に結合している場合はｘは２であり；Ｒ²はＨ、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシであるか、または、飽和炭素原子に結合している場合は、Ｒ₂はオキソであってもよく；Ｒ₃およびＲ₄は各々、Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはフェニルであるか、または共同で−（Ｃ（Ｒ²）_x）_z−；−Ｙ¹（Ｃ（Ｒ²）_x）_z’−；−Ｙ¹（Ｃ（Ｒ²）_x）_yＹ¹−；−（Ｃ（Ｒ²）_x）−Ｙ¹−（Ｃ（Ｒ²）_x）−；−（Ｃ（Ｒ²）_x）−Ｙ¹−（Ｃ（Ｒ²）_x）−（Ｃ（Ｒ²）_x）−および−Ｙ¹−（Ｃ（Ｒ²）_x）−Ｙ¹−（Ｃ（Ｒ²）_x）−（ただしｚは３〜５の整数であり、ｚ’は２〜４の整数であり、そしてｘおよびｙは上記の通り定義される）であり、これら２価の部分は何れかの末端がＲ³またはＲ⁴の何れかに連結し得、下記：

で示される縮合環構造を形成し、そして、形成した環は完全に不飽和であるか、部分的に不飽和であるか、または完全に飽和していてよいが、ただし、環の炭素は４より多い原子価を有さず、窒素は３より大きい原子価を有さず、そして、ＯおよびＳは２より大きい原子価を有さない。］。

更に別の本発明の特徴において、上記化合物は下記式：

［式中ＸはＣ（Ｈ）Ｒ¹であり得、Ｒ¹はＨである。］
で表される。

式ＩＩの上記化合物において、Ｒ₂はＨであり得、そして、下記基：

はフラニル基であり得る。

このような式ＩＩのフラニル誘導体において、Ｒ³およびＲ⁴は一緒になって（ＣＨ）₄を形成して良く、または、Ｒ³はＨでありＲ⁴はｔ−ブチルであるか、またはＲ³およびＲ⁴はＨであるか、またはＲ³がＨでありＲ⁴がメチルまたはエチルであってよい。

あるいは、式Ｉの化合物において、Ｒ¹はメチルであり得、そして、下記基：

はフラニル基であり得る。

あるいは、式ＩＩの上記化合物において、Ｒ²はＨであり得、そして、下記基：

はチエニル基であり得る。

上記した式ＩＩのチエニル誘導体において、Ｒ³とＲ⁴は一緒になって（ＣＨ₂）₄を表すか、または、Ｒ³はフェニルであり、Ｒ⁴はＨであるか、または、Ｒ³とＲ⁴は一緒になって（ＣＨ₂）₃Ｓを表すか、または、Ｒ³およびＲ⁴はＨであるか、または、Ｒ³とＲ⁴は一緒になって（ＣＨ）₄を表すか、または、Ｒ³はＨであり、Ｒ⁴はメチルであるか、またはＲ³はブロモでありＲ⁴はＨであるか、または、Ｒ³は水素であり、Ｒ⁴はクロロであるか、または、Ｒ³はメチルであり、Ｒ⁴は水素であってよい。

あるいは、式ＩＩの化合物において、下記基：

はシクロヘキシル基であり得る。

式ＩＩのこのようなシクロヘキシル誘導体において、Ｒ²は水素であり、そして、Ｒ³とＲ⁴は一緒になって（ＣＨ）₄を表すか、または、Ｒ²はオキソであり、そして、Ｒ³とＲ⁴は一緒になって（ＣＨ）₄を表すか、または、Ｒ²は水素またはオキソであり、そして、Ｒ³とＲ⁴は一緒になって（ＣＨ）₂Ｓを表すか、または、Ｒ²は水素であり、そして、Ｒ³とＲ⁴は一緒になって（ＣＨ₂）₄を表し、これによりオクタヒドロナフタレンを形成するか、または、Ｒ²はオキソであり、そして、Ｒ³とＲ⁴は一緒になって（ＣＨ₂）₄を表すか、または、Ｒ²はオキソであり、そして、Ｒ³とＲ⁴は一緒になって（ＣＨ）₂Ｃ（ＣＨ₃）（ＣＨ）を表すか、または、Ｒ²は水素であり、そして、Ｒ³とＲ⁴は一緒になってＳ（ＣＨ₂）₂を表すか、または、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴はＨであるか、または、Ｒ²はオキソであり、そして、Ｒ³とＲ⁴は一緒になって（ＣＨ）₂Ｃ（ＯＣＨ₃）ＣＨであるか、または、Ｒ³とＲ⁴は一緒になって−Ｙ¹−Ｃ（Ｒ₂）_x−Ｃ（Ｒ₂）_x−Ｙ¹−（ただしＹ¹がＮであるもの）を表し、これによりＲ²が水素またはオキソであるテトラヒドロキノキサリンを形成してよい。

あるいは、式ＩＩの化合物において、下記基：

は、Ｒ³とＲ⁴が一緒になって−Ｙ¹−Ｃ（Ｒ₂）_x−Ｃ（Ｒ₂）_x−Ｃ（Ｒ₂）_x−（ただしＹ¹がＮであるもの）であるテトラヒドロキノリン基を表し得る。このようなテトラヒドロキノリン誘導体において、（Ｒ²）_xは水素またはオキソである。あるいは、Ｒ³とＲ⁴は一緒になって−Ｃ（Ｒ₂）_x−Ｙ¹−Ｃ（Ｒ₂）_x−Ｃ（Ｒ₂）_x−であり、ここでＹ¹はＮであり、（Ｒ²）_xが水素またはオキソであるような、テトラヒドロイソキノリンを表し得る。

あるいは、式ＩＩの化合物において、下記基：

はシクロペンチル基であり得る。

このような式ＩＩのシクロペンチル誘導体において、Ｒ²はＨであり、そして、Ｒ³とＲ⁴は一緒になって（ＣＨ）₄を表すか、または、Ｒ²はオキソであり、そして、Ｒ³とＲ⁴は一緒になって（ＣＨ）₄を表すか、または、Ｒ²は水素であり、そして、Ｒ³とＲ⁴は一緒になって（ＣＨ₂）₃を表してよい。

本発明の別の特徴において、Ｙは（ＣＨ₂）₃であり、そしてＸはＣＨであり、そして、Ｒ²はオキソであるか、または、ＸはＣＨ₂であり、そしてＲ²はＨであり得る。あるいは、Ｒ³とＲ⁴は一緒になって（ＣＨ）₄を表し、ＹはＣＨ₂Ｃ（ＣＲ¹ ₂）₂（ただしＲ¹が水素であるもの）であるか、または、Ｙは−ＣＨ₂Ｃ（Ｍｅ）−であり、Ｒ²は水素またはオキソであり得る。

最後に、式ＩＩの化合物において、下記基：

はフェニル基であり得る。

このような式Ｉのフェニル誘導体において、ＸはＣＨ₂であり、ＲはＨまたはＣＨ₃であり、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴はＨであるか、または、Ｒ³とＲ⁴は一緒になってＯ（ＣＲ²）₂Ｏを表し、これにより１，４−ベンゾジオキサン誘導体を形成するか、または、ＸはＳであり、そしてＲ²、Ｒ³およびＲ⁴はＨであり得る。

本発明の別の特徴において、上記化合物は、下記式：

［式中ＹはＳまたはＯである。］
で示される。
このような式ＩＩＩの化合物において、ＸはＣ（Ｈ）Ｒ¹であり、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴はＨであり、そして、ＹはＯまたはＳであり得る。

本発明の別の特徴において、上記化合物は下記式：

を有し、Ｒ³とＲ⁴は一緒になって（ＣＨ）₄を表す。
式ＩＶの上記化合物において、Ｙ¹はＯであり、Ｒ²はオキソであり、そしてＸはＣＨまたはＣＨ₂であるか、または、Ｒ²のうち１つは水素であり、他はＨであるか、または、Ｒ²はＨであり得る。
式ＩＶの上記化合物において、Ｙ¹はＳであり、ＸはＣＨ₂であり、そして、Ｒ²がオキソであるか、Ｒ²はＨであり、また、ＸはＣＨであり、そしてＲ²はオキソであり得る。

別の特徴において２Ａアドレナリン受容体サブタイプと比較して２Ｂまたは２Ｂまたは２Ｃアドレナリン受容体サブタイプにおける選択的活性を有する化合物は、下記式：

を有し、ここでは、Ｗは下記：

［式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸はＨおよび低級アルキルよりなる群から選択されるが、ただし、Ｒ⁵とＲ⁶、または、Ｒ⁶とＲ⁷のうちの少なくとも１つはＯＣ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｒ⁹）Ｎ（Ｒ）であり、これにより、

と縮合環を形成し、Ｒ⁹はＨ、低級アルキルまたはオキソである。］
で示される基、および下記：

［式中Ｒ¹⁰はＨ、低級アルキル、フェニルまたは低級アルキル置換フェニルである。］
で示される基から成る群より選択される２環の基であり、そしてＺはＯまたはＮＨである。Ｗがノルボルニルである化合物は１９９８年１月７日に出願された共通譲渡された同時係属出願０９／００３９０２に開示され特許請求されており、その内容は参考により本発明に組み込まれる。

本発明の１つの特徴において、ＺはＯであり、そしてＷは下記：

の基であり、そしてＲ¹⁰はＨ、フェニルおよびｏ−メチルフェニルよりなる群から選択され、例えばＲ¹⁰はｏ−メチルフェニルであり得る。

本発明の別の特徴において、Ｗは下記：

［式中ＺはＮＲであり、Ｒはメチルまたは水素であり、（Ｒ⁹）_xの１つはＨであり、そしてＲ⁵はＨであり得る。］
の基であり得る。

あるいは、Ｗは下記：

［式中、ＲはＨであり、そしてＲ⁸はメチルであり得る。］
の基であり得る。

本発明を以下の実施例（対応する合成スキームを含む）によりさらに説明するが、これらは本発明の種々の特徴を説明するためのものであり、請求項に記載した本発明の範囲を限定する意図は無い。

実施例Ａ
１−ジメチルスルファモイル−２−ｔ−ブチルジメチルシリル−５−イミダゾールカルボキシアルデヒドの合成：

操作法−
イミダゾール（１）（２０．０ｇ，０．２９モル）、トリエチルアミン（４１．０ｍＬ，０．２９モル）およびＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリド（３１．６ｍＬ，０．２９モル）をベンゼン３２０ｍＬに添加した。反応混合物を室温で４８時間攪拌し、次に濾過した。濾液を集め、減圧下に濃縮した。粗生成物を真空蒸留（〜０．５ｍｍＨｇ，１１５〜１１８℃）することにより、無色透明油状物３８．７ｇ（７６％）を得た。冷却により生成物が固化し、白色結晶（２）を得た。１−（ジメチルスルファモイル）イミダゾール（２）（１８．８ｇ，０．１１モル）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）４３０ｍＬに添加した。溶液を−７８℃に冷却した。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）の溶液（１．６Ｍ，７０．９ｍＬ，０．１１モル）を反応フラスコに滴加した。滴下終了後、反応混合物を１時間−７８℃で攪拌した。ＴＨＦ５０ｍＬ中のｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１７．８ｇ，０．１２モル）をカニューレを用いて反応混合物に添加した。添加終了後、反応混合物をゆっくり室温に加温し、次に２４時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上に乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（溶離剤として２０％酢酸エチル／ヘキサン）により明黄色の固体を得た。ペンタンから再結晶させて白色結晶（３）３０ｇ（９４％）を得た。

１−ジメチルスルファモイル−２−ｔ−ブチルジメチルシリルイミダゾール（３）（５．０ｇ，１７．３ミリモル）をＴＨＦ１００ｍｌに添加した。溶液を−２０℃に冷却した。ヘキサン中ｓ−ブチルリチウム（ｓ−ＢｕＬｉ）の溶液（１．３Ｍ，１４．６ｍＬ，１９ミリモル）を反応フラスコに滴加した。滴加終了後反応混合物を１時間−２０℃で攪拌した。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）８ｍＬを反応混合物に添加し、次に３．５時間室温で攪拌した。反応混合物を水で希釈し、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上に乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により明黄色の油状物を得た。冷却により生成物が固化し１−ジメチルスルファモイル−２−ｔ−ブチルジメチルシリル−５−イミダゾールカルボキシアルデヒド（４）の黄色結晶を得た。

実施例Ｂ−１
４（５）−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩の調製法

操作法−
７−メトキシ−１−テトラロン（１）（１．５ｇ，８．５ミリモル）および１−ジメチルスルファモイル−２−ｔ−ブチルジメチルシリル−５−イミダゾールカルボキシアルデヒド（２）（２．７ｇ，８．５ミリモル）を硫酸の４０％溶液８．５ｍＬに添加した。反応混合物を９０℃で２４時間加熱した。室温に冷却した後、過剰の濃水酸化アンモニウムで反応混合物を塩基性とした。混合物をＴＨＦで２回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上に乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して３−（３Ｈ−イミダゾール−４（５）イルメチレン）−７−メトキシクロマン−４−オンよりなる黄色固体（３）２．７ｇを得た。粗生成物をエタノール１００ｍＬに懸濁し、Ｐｄ／Ｃ触媒（１０％、０．２７ｇ）を添加した。混合物をＰａｒｒ水素化装置中、４０ｐｓｉ水素下に振とうした。１９時間後、反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。クロロホルム中７％メタノールを用いたカラムクロマトグラフィーにより、２−［３Ｈ−イミダゾール−４（５）−イルメチル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（４）（Ｂ−１ａ）よりなる褐色の固体１．０５ｇ（４６％）を得た。

化合物（４）（０．５ｇ，１．９５ミリモル）をメタノール２０ｍＬに添加した。ナトリウムボロハイドライド（７４ｍｇ，１．９５ミリモル）を溶液に添加した。室温で２．５時間攪拌した後、反応混合物を水でクエンチングした。次に反応混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上に乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、２−［３Ｈ−イミダゾール−４（５）−イルメチル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オールよりなる白色固体（５）０．５ｇを得た。粗生成物をジクロロメタン２６ｍＬに溶解した。トリエチルシラン（２．５ｍＬ、１５．６ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（４．８ｍＬ，６２．３ミリモル）を添加し、反応混合物を２２時間室温で攪拌した。反応混合物を２ＮＮａＯＨで塩基性とし、有機層を分離し食塩水で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウム上に乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。クロロホルム中７％メタノールを用いたカラムクロマトグラフィーにより褐色油状物（６）０．３９ｇ（８３％）を得た。

生成物をメタノールに溶解し、エーテル中過剰量の塩化水素（ＨＣｌ）を添加した。溶液を減圧下に濃縮し、褐色固体０．３ｇを得た。クロロホルム中７％メタノールを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、次いでアセトンおよびメタノールの混合物から再結晶させることにより、白色結晶（７）として４（５）−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（Ｂ−１）０．２５ｇ（４６％）を得た。
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）８．８３（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５７（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．８１（ｍ，５Ｈ），２．４３−２．５２（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．５１（ｍ，１Ｈ）

実施例Ｂ−１の操作法に従って、種々の縮合環化合物を反応させることにより、以下に示すイミダゾール誘導体が得られる。

実施例Ｃ−１
４（５）−チオフェン−３−イルメチル−１Ｈ−イミダゾールの調製方法：

操作法−
１−（ジメチルスルファモイル）イミダゾール（１）（２．０ｇ，１１．４ミリモル）を無水ＴＨＦ４２ｍＬに溶解し、−７８℃に冷却する。ｎ−ＢｕＬｉ（６．６ｍＬ、１０．６ミリモル）を（１）の溶液に滴加する。得られた溶液を３０分間−７８℃で攪拌する。ＴＨＦ８ｍＬ中のｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＳＣｌ）（１．６ｇ、１０．６ミリモル）を反応混合物に添加する。反応混合物を室温に加温し、一夜攪拌する。翌日反応混合物を−２０℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ７．３ｍＬ（１１．６ミリモル）を添加する。４５分間−２０℃で攪拌した後、３−チオフェンカルボキシアルデヒド（２）（１．０ｍＬ，１１．６ミリモル）を反応混合物に添加する。反応混合物を室温に加温し、一夜攪拌する。翌日反応混合物を水でクエンチングし、酢酸エチルで希釈する。有機層を水、次に食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上に乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。フラッシュクロマトグラフィー（２：５酢酸エチル／ヘキサン）により２−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−５−（ヒドロキシチオフェン−２−イルメチル）イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（３）３．０ｇ（７．５ミリモル）が得られる。

化合物（３）（１．５ｇ，３．７４ミリモル）をＴＨＦ３７ｍＬに溶解する。ＴＨＦ中のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（ＴＢＡＦ）の１Ｍ溶液（４．１ｍＬ，４．１ミリモル）を（３）の溶液に滴加する。反応混合物を室温で一夜攪拌する。翌日反応混合物を水でクエンチングし、次に酢酸エチルで抽出する。有機層を水、ついで食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上に乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。５−（ヒドロキシチオフェン−２−イルメチル）イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（４）０．９４ｇ（３．３ミリモル）が回収される。化合物（４）（０．５ｇ、１．７４ミリモル）をジクロロメタン２３ｍＬに溶解し、溶液にトリエチルシラン２．２ｍＬ（１３．９ミリモル）およびトリフルオロ酢酸４．３ｍＬ（５５．７ミリモル）を添加する。反応混合物を一夜攪拌し、次に水でクエンチングし、固体の重炭酸ナトリウムで中和する。有機層を水、次いで食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上に乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。酢酸エチルおよびヘキサンの１:１混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、５−（チオフェン−２−イルメチル）イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（５）０．４２ｇ（１．５５ミリモル）が得られる。

化合物（５）（０．４２ｇ、１．５５ミリモル）を１．５Ｎ塩酸溶液１０ｍＬに溶解し、３時間還流下に加熱し、次に一夜室温で攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、固体の重炭酸ナトリウムで中和し、次に２ＮＮａＯＨで塩基性とする。有機層を水、次いで食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上に乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。クロロホルムおよびメタノールの１０：１混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、４（５）−チオフェン−３−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール（６）（Ｃ−１）０．１７ｇ（１．０ミリモル）が得られる。
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ）

実施例Ｃ−２
３−チオフェンカルボキシアルデヒドの２−カルボキシアルデヒド異性体を実施例Ｃ−１の方法において代用することにより４（５）−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾールが得られる。
実施例Ｃ−３
３−チオフェンカルボキシアルデヒドの５−メチル−２−チオフェンカルボキシアルデヒドを実施例Ｃ−１の方法において代用することにより４（５）−（５−メチルチオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾールが得られる。
実施例Ｃ−４
３−チオフェンカルボキシアルデヒドの５−クロロ−２−チオフェンカルボキシアルデヒドを実施例Ｃ−１の方法において代用することにより４（５）−（５−クロロチオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾールが得られる。

実施例Ｃ−５
２−フランカルボキシアルデヒドを実施例Ｃ−１の方法において代用することにより４（５）−フラン−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾールが得られる。
実施例Ｃ−６
３−フランカルボキシアルデヒドを実施例Ｃ−１の方法において代用することにより４（５）−フラン−３−イルメチル−１Ｈ−イミダゾールが得られる。
実施例Ｃ−７
５−メチル−２−フランカルボキシアルデヒドを実施例Ｃ−１の方法において代用することにより４（５）−（５−メチルフラン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾールが得られる。

実施例Ｃ−８
ベンズアルデヒドを実施例Ｃ−１の方法において代用することにより４（５）−ベンジル−１Ｈ−イミダゾールが得られる。
実施例Ｃ−９
２−チアナフテンカルボキシアルデヒドを実施例Ｃ−１の方法において代用することにより４（５）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾールが得られる。
実施例Ｃ−１０
２−ベンゾフランカルボキシアルデヒドを実施例Ｃ−１の方法において代用することにより４（５）−ベンゾフラン−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾールが得られる。

実施例Ｃ−１１
５−エチル−２−フランカルボキシアルデヒドを実施例Ｃ−１の方法において代用することにより４（５）−（５−エチルフラン−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾールが得られる。
実施例Ｃ−１２
４−ブロモ−２−チオフェンカルボキシアルデヒドを実施例Ｃ−１の方法において代用することにより４（５）−（４−ブロモチオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾールが得られる。

実施例Ｃ−１３
４−フェニル−２−チオフェンカルボキシアルデヒドを実施例Ｃ−１の方法において代用することにより４（５）−（４−フェニルチオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾールが得られる。
実施例Ｃ−１４
４−メチル−２−チオフェンカルボキシアルデヒドを実施例Ｃ−１の方法において代用することにより４（５）−（４−メチルチオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩が得られる。

実施例Ｄ−１
オキサゾリジン−２−イルデン−（３−フェニルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミンの調製方法：

操作法−
化合物のエンド・エキソ相対立体化学構造は上記したとおりβ−ニトロスチレンを形成することにより得た。水酸化ナトリウム（メタノール中３Ｎ，ｐＨ８）の存在下ニトロメタン（５１ｍＬ，９４３ミリモル）でベンズアルデヒド（１０ｇ，９４．３ミリモル）のメタノール溶液を処理することにより、６０％収率でニトロアルコールを得た。アルコールの脱水は、ジクロロメタン（３５ｍｌ）中、メタンスルホニルクロリド（３．５６ｇ，３１．１ミリモル）次いでトリエチルアミン（６．３ｇ，６２．２ミリモル）による処理により行い、生成物を９７％収率で得た。Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留により化合物を精製した。ビシクロ［２．２．１］ヘプタン骨格の形成は１工程にて行った。Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応は１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中シクロペンタジエン（３．９８ｇ，６０．４ミリモル）とともにニトロスチレン（４．５ｇ，３０．２ミリモル）を加温することにより行った。Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応は約３：１のエンド：エキソのニトロ比で進行する。比と相対立体化学構造の両方ともＸ線分析により明らかにした。

ニトロ基とオレフィンの両方の還元はＰｄ／Ｃ１０重量％の存在下の水素下にて行った。異性体の分離はジクロロメタン中５％のアンモニア飽和メタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーによりこの段階で好都合に行われた。アミン（０．７ｇ，３．７４ミリモル）をまずクロロエチルイソシアネート（０．３８ｍＬ，４．４９ミリモル）で処理することにより得られたクロロエチル尿素を、次にＮａＨＣＯ₃水溶液の存在下に加温し、５１％収率でオキサゾリジン−２−イリデン−（３−フェニルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミン（Ｄ−１）を得た。
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃），ｄ１．３６−１．８０（ｍ，６Ｈ），２．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ），２．３７（ｓ，１Ｈ），２．６５（ｓ，１Ｈ），３．７１−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．９８（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１７．１５Ｈｚ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ），７．１７−７．２９（ｍ，５Ｈ）

実施例Ｄ−２
オキサゾリジン−２−イリデン−（３−ｏ−トリルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミンは、ｏ−メチルβ−ニトロスチレンをＤ−１の方法において代用することにより調製される。
実施例Ｄ−３
ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキサゾリジン−２−イリデンアミンは、ニトロエテンをＤ−１の方法において代用することにより調製される。

実施例Ｅ−１
イミダゾリジン−２−イリデン−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）アミンの調製方法：

操作法−
アルゴン下０℃において無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（２５０ｍＬ）中のスラリーとした２−アミノ−４−ニトロフェノール（１）（４．００ｇ，２５．９５ミリモル）、トリエチルアミン（１５．２０ｍＬ，１０９．０ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（０．０６３ｇ、０．５２ミリモル）に、クロロアセチルクロリド（２．２７ｍＬ，２８．５５ミリモル）をシリンジで添加した。７２時間還流した後、生成物を濾過し、水で洗浄した。母液を順次、リン酸（０．５Ｍ）、飽和重炭酸ナトリウム、水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上に乾燥した。この溶液をシリカに吸着させ、ヘキサン／酢酸エチル（４：６）を用いたシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、さらに生成物を得た。合わせた固体を真空下に乾燥し、８２％収率で純粋な６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２）（４．１２ｇ）を得た。還流コンデンサー付きの２口丸底フラスコ中のアルゴン下の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の化合物（２）（１．４９ｇ，７．６５ミリモル）のスラリーにボラン−ジメチルスルフィド複合体（１５．３ｍＬ，３０．６２ミリモル）を添加した。出発物質が薄層クロマトグラフィーで検出されなくなるまで（２時間）、混合物を還流下に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、メタノールを滴加することにより慎重にクエンチングした。次に得られた混合物をさらに１０分間還流した。

粗製の反応混合物を真空下に濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル（８：２）を用いたシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、９９％収率でオレンジ色の固体として純粋な６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（３）（１．３６ｇ）を得た。周囲温度における無水アセトニトリル（１．５ｍｌ）中の化合物（３）（０．０３２ｇ，０．１７８ミリモル）およびホルマリン（水中３７％、０．２０ｍＬ，２．６７ミリモル）に、ナトリウムシアノボロハイドライド（０．０３４ｇ，０．５３４ミリモル）を添加した。この溶液を３０分間攪拌した後、氷酢酸（０．０３２ｍＬ，０．５３４ミリモル）を添加した。得られた混合物をさらに１６時間攪拌した。有機物をジエチルエーテルに溶解し、順次、ＮａＯＨ（２Ｎ）及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上に乾燥し、そして真空下に濃縮した。得られた固体をヘキサン／酢酸エチル（７：３）を用いたシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、９３％収率で純粋な４−メチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（４）（０．０３１ｇ）を得た。

アルゴン下の化合物（４）（２．１６ｇ，１１．１２ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２１６ｇ、１０重量％）に、メタノール（ＭｅＯＨ）（３０ｍＬ）次いでＴＨＦ（３０ｍＬ）を添加した。得られたスラリーに、薄層クロマトグラフィーで化合物（４）が認められなくなるまで水素をバブリングした（２時間）。セライトを添加し、混合物をセライト層で濾過し、次いでＭｅＯＨで洗浄した。得られた溶液を真空下に濃縮し、１００％収率で淡紫色の油状物として得られた純粋な４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルアミン（５）（１．８６ｇ）は更に生成することなく次の工程に付した。

０℃のアルゴン下、無水アセトニトリル（５０ｍＬ）中の化合物（５）（１．８６ｇ、１１．３４ミリモル）およびイミダゾリン−２−スルホン酸（１．８４ｇ，１２．２４ミリモル）に、トリエチルアミン（３．２６ｍＬ，２３．３６ミリモル）を添加した。この溶液を徐々に室温まで加温し、１６時間攪拌した。この時点で、さらにイミダゾリン−２−スルホン酸（０．８６ｇ，５．５５ミリモル）を添加し、得られた混合物をさらに５時間攪拌した。この溶液を真空下に濃縮し、残存物を水に溶解した。有機物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、２回ＮａＯＨで、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上に乾燥し、真空下に濃縮した。得られた泡状物をクロロホルム中２０％メタノール（アンモニア飽和）を用いたシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３４％収率で純粋なイミダゾリジン−２−イリデン−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）アミン（６）（Ｅ−１）（０．９０５ｇ）を得た。

¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２．８１（ｓ，３Ｈ）；３．２６（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）；３．６０（ｓ，４Ｈ）；４．２６（ｍ，２Ｈ；４．６０（ｖｂｒｓ，２Ｈ）；６．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）

実施例Ｆ＆Ｇ
６−（イミダゾリジン−２−イリデンアミノ）−５−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｆ）およびイミダゾリジン−２−イリデン−（５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）アミン（Ｇ）の調製方法：

操作法−
アルゴン下０℃の無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍＬ）中の２−アミノ−３−メチルフェノール（１）（１４．７２ｇ，０．１２０モル）、トリエチルアミン（３５．０ｍＬ，０．２５１モル）および４−ジメチルアミノピリジン（０．２９ｇ，２．３９ミリモル）に、クロロアセチルクロリド（１０．０ｍＬ，０．１２６ミリモル）をシリンジで滴加した。添加終了後、得られた溶液を２４時間還流した。有機物を順次、リン酸（０．５ｍ）、飽和重炭酸ナトリウム、水そして食塩水で洗浄し、次に、ＭｇＳＯ₄上に乾燥した。得られた溶液を濃縮し、ＴＨＦに溶解し、これにエーテルを添加した。得られた結晶を濾過し、６３％収率で純粋な５−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２）（１２．３０ｇ）を得た。

−１０℃の濃硫酸（６５ｍＬ）に溶解した化合物（２）（１４．６４ｇ、８９．７２ミリモル）に、内部温度が−５℃より低温に維持されるような速度で急速な機械的攪拌を行いながら、濃硫酸（２５ｍｌ）中の７０％濃度の硝酸（８．０８ｇ，８９．７２ミリモル）を添加した。添加終了直後、混合物を粉砕氷（５００ｍＬ）上に注ぎ込み、得られた固体を濾過し、冷水（３００ｍＬ）中のスラリーとし、その間、十分なＮａＯＨを添加してｐＨを７に調節した。得られた黄色粉末をＴＨＦに溶解し、シリカに吸着させ、６０％ヘキサンと酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２つのレジオ異性体、即ち、所望の６−置換芳香族である６−ニトロ−５−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（３）（５５％）および８−置換副生成物８−ニトロ−５−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（４）（２２％）の混合物を得た。これらの異性体をこの時点で分離するのは困難であり、混合物のまま次の工程に付した。

アルゴン下のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）およびＴＨＦ（３００ｍＬ）の溶液に溶解した化合物（３）（１．９３ｇ、９．２７ミリモル）および化合物（４）（０．４８ｇ，２．３２ミリモル）の混合物に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．２０ｇ）を添加した。得られた溶液を１気圧の水素下に付した。１６時間後触媒を濾去し、得られた溶液を真空下に濃縮し、５０％ヘキサンおよび酢酸エチルを用いたシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４６％収率で６−アミノ−５−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（５）（０．９６ｇ）を、そして、８％収率で８−アミノ−５−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（６）（０．１７ｇ）を得た。

化合物（５）（１．２０ｇ，６．７４ミリモル）、イミダゾリジン−２−スルホン酸（２．０２ｇ，１３．４８ミリモル）およびトリエチルアミン（２．３５ｍｌ，１６．８５ミリモル）を４８時間アルゴン下無水アセトニトリル（５０ｍＬ）中で還流下に加熱した。この時点で更にイミダゾリン−２−スルホン酸（１．０１ｇ、６．７４ミリモル）およびトリエチルアミン（１．４１ｍｌ，１０．１２ミリモル）を添加し、得られた混合物を更に２４時間攪拌した。この溶液を真空下に濃縮し、残存物をＣＨＣｌ₃／イソプロピルアルコール（３:１）の溶液に溶解し、順次ＮａＯＨ（１Ｎ）および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上に乾燥し、真空下に濃縮した。得られた泡状物をクロロホルム中のアンモニア飽和２０％メタノールを用いたシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２７％収率で泡状物として６−（イミダゾリジン−２−イリデンアミノ）−５−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（７）（０．４２ｇ）を５５％回収原料とともに得た。塩酸塩をエタノールとジエチルエーテルの混合物（ＥｔＯＨ／Ｅｔ₂Ｏ）から再結晶させ、微細な白色針状物を得た。

¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．１０（ｓ，３Ｈ）；３．５９（ｓ，４Ｈ）；４．５３（ｓ，２Ｈ）；６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．０７（ｂｒｓ，２Ｈ）；１０．１５（ｖｂｒｓ，１Ｈ）；１０．４２（ｓ，１Ｈ）

化合物（６）（０．２２２ｇ、１．３５ミリモル）、イミダゾリン−２−スルホン酸（０．２２３ｇ，１．４９ミリモル）およびトリエチルアミン（０．４１５ｍＬ，２．９８ミリモル）を２時間密封した試験管内の無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中９５℃に加熱した。この時点で更に、イミダゾリン−２−スルホン酸（０．１１２ｇ，０．７５ミリモル）を添加し、反応を更に１６時間継続した。この溶液を真空下に濃縮し、残存物をＣＨＣｌ₃／イソプロピルアルコール（３:１）の溶液に溶解し、順次ＮａＯＨ（１Ｎ）および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空下に濃縮した。得られた油状物をＣＨＣｌ₃から再結晶させ、１５％収率で白色粉末として、純粋な６−（イミダゾリジン−２−イリデンアミノ）−５−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（８）（Ｆ）（０．０４８ｇ）を３５％回収原料とともに得た。

還流コンデンサー付きの３口丸底フラスコ中のアルゴン下の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物（８）（０．０８ｇ，０．３２１ミリモル）のスラリーにボラン−ジメチルスルフィド複合体（０．４８ｍＬ，０．９３６ミリモル）を添加した。出発物質が薄層クロマトグラフィーで検出されなくなるまで（３時間）、混合物を還流下に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、メタノールを滴加することにより慎重にクエンチングした。粗製の反応混合物を真空下に濃縮し、アンモニア飽和２０％メタノール／クロロホルムを用いたシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３７％収率で塩酸塩としてイミダゾリジン−２−イリデンー（５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）アミン（９）（Ｇ）（０．０３ｇ）を得た。
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２．０７（ｓ，３Ｈ）；３．４６（ｔ、Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）；３．５５（ｓ，４Ｈ）；４．２４（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）；５．６０〜５．９５（ｖｂｒｓ，２Ｈ）；６．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）

実施例Ｈ
４（５）−フェニルスルファニル−１Ｈ−イミダゾールの調製方法：

操作法−
１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）イミダゾール（１．５ｇ，８．６ミリモル）をＴＨＦ２８ｍＬに溶解した。溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（５．４ｍｌ，８．６ミリモル）をシリンジで滴加した。１時間−７８℃で攪拌した後、ＴＨＦ１０ｍＬ中のＴＢＳＣｌ（１．３ｇ，８．５６ミリモル）を添加した。バスを取り外し、反応混合物を室温まで戻した。反応混合物を一夜攪拌した。反応混合物を−２０℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（５．４ｍｌ，８．６ミリモル）を添加した。４５分後、ＴＨＦ８ｍＬ中のフェニルジスルフィド（１．９ｇ，８．６ミリモル）を添加した。反応混合物を４８時間室温で攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチングし、酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し、水、次いで食塩水で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウム上に乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィー（２．５％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）により黄色油状物として２−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−５−フェニルスルファニルイミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（１）２．８ｇ（７．０ミリモル）を得た。

化合物（１）（２．８ｇ,７．０ミリモル）をＴＨＦに溶解し、溶液を０℃に冷却した。ＴＢＡＦ（７．０ｍＬ，７．０ミリモル）を溶液に滴加した。反応混合物を一夜室温で攪拌した。翌日反応混合物を水でクエンチングし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ついで食塩水で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウム上に乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、５−フェニルスルファニルイミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（２）４７４ｍｇおよび５−フェニルスルファニル−１Ｈ−イミダゾール（３）（Ｈ）２９０ｍｇが得られた。化合物（２）４７８ｍｇを２ＮＨＣｌに添加し、溶液を２時間還流下に加熱した。反応混合物を２ＮＮａＯＨで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、次いで食塩水で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウム上に乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により白色結晶固体として化合物（３）を得た。合計３６０ｍｇ（２．０ミリモル）の化合物（３）が回収される。
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）７．９１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．１１（ｍ，３Ｈ）

実施例Ｉ
４（５）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、メタンスルホン酸塩の調製方法：

操作法−
アルゴン下２０℃の無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（１）（４．９３ｇ，２７．４２ミリモル）に、シリンジでボラン−ジメチルスルフィド（ＢＨ₃−Ｍｅ₂Ｓ）３．２６ｍＬ（３２．９０ミリモル）を添加した。１６時間攪拌した後、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）を添加し、ガスの発生が停止するまで５５℃で混合物を加温した。混合物を濃縮して油状物とし、Ｅｔ₂Ｏに溶解し、順次、２Ｍリン酸、飽和重炭酸ナトリウム、水および食塩水で洗浄し、次ぎに、ＭｇＳＯ₄上に乾燥し、再濃縮した。得られた油状物を１５０℃の高真空Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒにより精製し、９３％収率で純粋なアルコール（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メタノール（２）（４．０９ｇ）を得た。

無水ベンゼン（１７５ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（１０．１７９ｇ，３８．８０９ミリモル）およびイミダゾール（２．６４ｇ，３８．８０９ミリモル）に、急速攪拌しながらベンゼン（７５ｍＬ）中のヨウ素（８．６０ｇ、３３．８６５ミリモル）、次いで、ベンゼン（５０ｍＬ）中の化合物（２）を添加した。３時間後、固体を濾去し、濾液を真空下に５０ｍＬまで濃縮し、これにヘキサン（２００ｍＬ）を添加した。得られた固体を濾去し、濾液を順次、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上に乾燥し、真空下に濃縮した。得られた油状物をヘキサンを用いたシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、９０％収率で純粋な２−ヨードメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（３）（６．２３９ｇ）を得た。

アルゴン下−７８℃の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物（３）（１０．０２ｇ、３６．８５ミリモル）およびＣｕＩ（１．４１ｇ、７．３７ミリモル）に、呈色しないような速度でゆっくりビニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ、７３．７０ｍＬ，７３．７０ミリモル）を添加した。溶液を０℃にもどし、６時間攪拌した。得られた混合物を−４０℃に再度冷却し、２Ｍリン酸（３５ｍＬ）を慎重に添加することによりクエンチングした。この溶液を水１００ｍＬで希釈し、ヘキサンで抽出した。有機画分を順次、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上に乾燥し、真空下に濃縮した。得られた油状物をヘキサンを用いたシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、８８％収率で２−アリル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（４）（５．６１８ｇ）を得た。

化合物（４）（５．６１５ｇ，３２．６４５ミリモル）およびｍ−クロロパー安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）（１４．０８ｇ，８１．６１３ミリモル）を無水塩化メチレン（５０ｍＬ）中で１６時間攪拌した。固体を濾去し、フッ化カリウムＫＦ（５．１１ｇ，８８．１４２ミリモル）を添加し、この混合物を更に１時間攪拌した。固体を濾去し、反応混合物を真空下に濃縮した。得られた油状物をヘキサン中５％酢酸エチルを用いたシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、８８％収率で２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）オキシラン（５）（５．４１ｇ）を得た。

アセトン（２０ｍｌ）および水（５ｍＬ）の溶液中の化合物（５）（１．６２７６ｇ，８．６４９ミリモル）に、アジ化ナトリウム（１．９７ｇ，３０．２７１ミリモル）を添加した。この溶液を８５℃に加温し、４８時間攪拌した。溶液を真空下に濃縮し、残存物をＣＨＣｌ₃に溶解し、順次、水次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上に乾燥し、真空下に濃縮した。得られた油状物をヘキサン中３０％酢酸エチルを用いたシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、８８％収率で純粋な１−アジド−３−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロパン−２−オール（６）（１．７６２ｇ）を得た。

化合物（６）（１．８８ｇ，８．１４０ミリモル）、トリフェニルホスフィン（２．６７ｇ，１０．１７３ミリモル）、フタルイミド（１．５０ｇ、１０．１７３ミリモル）、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）（１．７７ｇ，１０．１７３ミリモル）の混合物を４時間無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中で攪拌した。この溶液を真空下に濃縮し、ヘキサン（２５ｍｌ）およびエーテル（２５ｍｌ）の溶液に溶解し、１６時間攪拌した。固体を濾去し、濾液を真空下に濃縮した。得られた油状物をヘキサン中２０％酢酸エチルを用いたシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、少量の不純物を含有した２−［１−アジドメチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル］イソインドール−１，３−ジオン（７）（２．４８７ｇ）が得られたが、これは更に生成することなく使用した。

化合物（７）（３．９３ｇ，１０．９１７ミリモル）およびヒドラジン（０．６８０ｍｌ，２１．８３３ミリモル）の混合物を１６時間エタノール（６０ｍＬ）中で還流下に加熱した。固体を濾去し濾液を真空下に濃縮した。残存物をＣＨ₂Ｃｌ₂中５％ＭｅＯＨを用いたシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、８８％収率で１−アジドメチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチルアミン（８）（２．０５７ｇ）を得た。化合物（８）（２．０５６ｇ，８．９４０ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２６０ｇ）の混合物を１６時間１気圧の水素下、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中で攪拌した。固体を濾去し、濾液を真空下に濃縮した。残存物をＣＨ₂Ｃｌ₂中１０％アンモニア飽和ＭｅＯＨを用いたシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、８５％収率で３−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロパン−１，２−ジオン（９）（１．５５７ｇ）を得た。

化合物（９）（０．５９０ｇ，２．８９２ミリモル）およびメタンスルホン酸（０．９８０ｍＬ，１４．４６０ミリモル）の混合物を３時間１０５℃でトリエチルオルトホルメート（１０ｍｌ）中で加熱した。反応混合物を真空下に濃縮し、固体を濾過した。その後、ＭｅＯＨとエーテルの混合物からこれらの固体を再結晶したところ、４８％収率で純粋な４（５）−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールメタンスルホン酸塩（Ｉ）（０．４３５ｇ）が得られた。

¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．３７〜１．５６（ｍ，１Ｈ）；１．５６〜１．７０（ｍ，１Ｈ）；１．８０〜２．０２（ｍ，２Ｈ）；２．３２〜２．５５（ｍ，２Ｈ）；２．７２（ｓ，３Ｈ）；２．７５〜２．９５（ｍ，３Ｈ）；３．４８〜３．５９（ｍ，１Ｈ）；３．９３〜４．０８（ｍ，１Ｈ）；４．３１〜４．４７（ｍ，１Ｈ）；７．００〜７．２０（ｍ，４Ｈ）；８．４６（ｓ，１Ｈ）；１０．０４（ｓ，１Ｈ）；１０．３５（ｂｒｓ，１Ｈ）

実施例Ｊ−１
４（５）−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−イミダゾールの調製方法：

操作法−
２−ｔ−ブチルジメチルシリル−１−ジメチルスルファモイルイミダゾール（１）（４．１ｇ，１４．２ミリモル）を無水ＴＨＦ４７ｍＬに溶解し、−２０℃に冷却する。ｎ−ＢｕＬｉ（８．９ｍＬ，１４．２ミリモル）を化合物（１）の溶液に滴加する。得られた溶液を４５分間−２０℃で攪拌する。次に、ヨウ化シクロヘキシルメチル（２）（３．１４ｇ，１４ミリモル）を反応混合物に滴加する。次に反応混合物を室温に加温し、一夜攪拌する。翌日反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチングし、水で希釈する。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、水、次に塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上に乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。フラッシュクロマトグラフィー（４：１酢酸エチル／ヘキサン）により５−シクロヘキシルメチル−２−ｔ−ブチルジメチルシリル−１−ジメチルスルファモイルイミダゾール（３）２．２６ｇ（５．６ミリモル）が得られる。

化合物（３）（２．２６ｇ，５．６ミリモル）をＴＨＦ５６ｍＬに溶解し、０℃に冷却する。ＴＨＦ中のＴＢＡＦの１Ｍ溶液（５．６ｍｌ，５．６ミリモル）を化合物（３）の溶液に滴加する。反応混合物を室温に加温し、一夜攪拌する。翌日反応混合物を水でクエンチングし、次に酢酸エチルで抽出する。有機層を水、次に食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上に乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。フラッシュクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／ヘキサン）により５−シクロヘキシルメチル−１−ジメチルスルファモイルイミダゾール（４）１．２ｇ（４．４２ミリモル）が得られる。

化合物（４）１．２ｇ（４．４２ミリモル）を１．５ＮＨＣｌ溶液２５ｍＬに溶解し、２時間還流下に加熱する。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈する。混合物を２ＮＮａＯＨでｐＨ１３とし、次にクロロホルム（４×１００ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、水、次に食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上に乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。フラッシュクロマトグラフィー（９：１クロロホルム／メタノール）により４（５）−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−イミダゾール（５）（Ｊ−１）７００ｍｇ（４．２７ミリモル）が得られる。

¹ＨＮＮＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．９２〜１．０（ｍ，２Ｈ）；１．１６〜１．２６（ｍ，３Ｈ）；１．５７〜１．７３（ｍ，６Ｈ）；２．４８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；６．７７（ｓ，１Ｈ）；７．５６（ｓ，１Ｈ）

実施例Ｊ−２
（Ｓ）−２−ヨードメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンを実施例Ｊ−１の方法において代用することにより、（Ｓ）−４（５）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾールが得られる。（Ｓ）−２−ヨードメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンは（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸から調製した。（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸は１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸の分割により調製した（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８３，２６，３２８−３３４）。

実施例Ｊ−３
（Ｒ）−２−ヨードメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンを実施例Ｊ−１の方法において代用することにより、（Ｒ）−４（５）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾールが得られる。（Ｒ）−２−ヨードメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンは（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸から調製した。（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸は１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸の分割により調製した（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８３，２６，３２８−３３４）。

実施例Ｋ−１
４（５）−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾールの調製方法：

操作法−
４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン（１）（２．１ｇ，１５ミリモル）を無水ＴＨＦ７５ｍＬに溶解し、‐７８℃に冷却する。ｎ−ＢｕＬｉ（６．０ｍＬ，１５ミリモル）を化合物（１）の溶液に滴加する。得られた溶液を６０分間−７８℃で攪拌する。ＴＨＦ２５ｍＬ中の１−ジメチルスルファモイル−２−ｔ−ブチルジメチルシリル−５−イミダゾールカルボキシアルデヒド（２）（４．８ｇ，１５ミリモル）を反応混合物に添加する。反応混合物を室温に加温し、２時間攪拌した後に、水でクエンチングし、酢酸エチルで希釈する。有機層を水、次に食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上に乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。フラッシュクロマトグラフィー（１：３酢酸エチル／ヘキサン）により２‐（ｔ−ブチルジメチルシリル）‐５−［ヒドロキシ‐（４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル］イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（３）５．２ｇ（１１ミリモル）が得られる。

化合物（３）５．２ｇ（１１．３ミリモル）をＴＨＦ５７ｍＬに溶解する。ＴＨＦ中のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（ＴＢＡＦ）の１Ｍ溶液（１１．３ｍＬ，１１．３ミリモル）を化合物（３）の溶液に滴加する。反応混合物を１時間１５分攪拌した後、水でクエンチングし、次に酢酸エチルで抽出する。有機層を水、次いで食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上に乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。ヘキサン／酢酸エチルから再結晶させることにより、５−［ヒドロキシ‐（４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル］イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（４）（２．１ｇ，６．２ミリモル）が得られる。更に２ｇの粗生成物も回収される。

化合物（４）（２．０ｇ，５．９ミリモル）をジクロロメタン７８ｍＬに溶解し、溶液にトリエチルシラン７．５ｍＬ（４６．９ミリモル）およびトリフルオロ酢酸１４．４ｍｌ（０．１９ミリモル）を添加する。反応混合物を一夜室温で攪拌し、次に水でクエンチングし、２ＮＮａＯＨで中和する。有機層を水、次に食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上に乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。酢酸エチルとヘキサンの１:１混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより５−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（５）０．７５ｇ（２．３ミリモル）が得られる。

化合物（５）（０．４２ｇ，１．５５ミリモル）を１．５ＮＨＣｌ溶液１５ｍＬに溶解し、２時間還流下に加熱し、次に一夜室温で攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、２ＮＮａＯＨで中和する。有機層を水、次に食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上に乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。粗生成物をメタノールに溶解し、エーテル中過剰のＨＣｌを添加する。溶媒を減圧下に除去することにより、４（５）−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール（６）（Ｋ−１）０．６ｇ（２．３ミリモル）が得られる。
¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：８．８０（ｓ、１Ｈ）；７．３４（ｓ，１Ｈ）；６．５７（ｓ，１Ｈ）；４．１８（ｓ，２Ｈ）；２．６５〜２．６９（ｍ，２Ｈ）；２．５１〜２．５５（ｍ，２Ｈ）；１．７４〜１．８３（ｍ，４Ｈ）

実施例Ｋ−２
２−（ｔ−ブチル）フランを実施例Ｋ−１の方法において代用することにより、４（５）−（５−ｔ−ブチルフラン−２−イルメチル）‐１Ｈ‐イミダゾールが得られる。
実施例Ｋ−３
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピランを実施例Ｋ−１の方法において代用することにより、４（５）−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−イルメチル）‐１Ｈ‐イミダゾールが得られる。

実施例Ｌ
４（５）−（１−フラン−２−イルエチル）−１Ｈ−イミダゾールの調製方法：

操作法−
２−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−１−（ジメチルスルファモイル）イミダゾール（１）（３．３ｇ，１１．４ミリモル）を無水ＴＨＦ３８ｍＬ中に溶解し、−７８℃に冷却する。ｎ−ＢｕＬｉ（７．２ｍｌ，１１．４ミリモル）を化合物（１）の溶液に滴加する。得られた溶液を３０分間‐７８℃で攪拌する。２−フルフラール（２）（０．９４ｍＬ，１１．４ミリモル）を反応混合物に添加する。反応混合物を室温に加温し、一夜攪拌する。翌日反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチングし、酢酸エチルで希釈する。有機層を水、次に食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上に乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。フラッシュクロマトグラフィー（４：１酢酸エチル／ヘキサン）により２−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−５−（フラン−２−イルヒドロキシ‐メチル）イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（３）４．４ｇ（１１．４ミリモル）が得られる。

化合物（３）４．４ｇ（１１．４ミリモル）をＴＨＦ１１０ｍＬに溶解し、０℃に冷却する。ＴＨＦ中のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（ＴＢＡＦ）の１Ｍ溶液（１１．４ｍＬ，１１．４ミリモル）を化合物（３）の溶液に滴加する。反応混合物を室温で一夜攪拌する。翌日反応混合物を水でクエンチングし、次に、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、次に食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上に乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。粗製の５−（フラン−２−イルヒドロキシメチル）イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（４）３．９ｇが回収される。

化合物（４）（１．０ｇ，３．７ミリモル）をジクロロメタン３７ｍＬに溶解し、この溶液に二酸化マンガン１．６ｇ（１８．５ミリモル）を添加する。反応混合物を一夜室温で攪拌し、次にセライトで濾過する。溶出液を集め、溶媒を減圧下に除去する。酢酸エチルとヘキサンの１：１混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、５−（フラン−２−イルカルボニル）イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（５）０．６９ｇ（２．６ミリモル）が得られる。化合物（５）（０．６９ｇ，２．６ミリモル）をＴＨＦ２６ｍＬ中に溶解する。溶液を‐７８℃に冷却する。メチル塩化マグネシウムの３Ｍ溶液１．７ｍＬ（５．１ミリモル）を添加する。１．５時間‐７８℃で攪拌した後、反応混合物を室温に加温し、更に１時間攪拌する。反応混合物を水でクエンチングし、次に酢酸エチルで抽出する。有機層を水、次に食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上に乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。エーテル／ヘキサンから結晶化させることにより、５−（１−フラン−２−イル−１−ヒドロキシエチル）イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（６）０．３９ｇ（１．４ミリモル）が得られる。化合物（６）が更に０．１９ｇ回収される。

化合物（６）（０．５８ｇ，２．０ミリモル）をジクロロメタン２７ｍＬに溶解し、この溶液に、トリエチルシラン２．６ｍＬ（１６．３ミリモル）およびトリフルオロ酢酸５．５ｍＬ（７１．４ミリモル）を添加する。反応混合物を一夜室温で攪拌し、次に水でクエンチングし、固体の重炭酸ナトリウムで中和する。有機層を水、次に食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上に乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。酢酸エチルとヘキサンの２:１混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、５−（１−フラン−２−イルエチル）イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（７）０．５３ｇ（２．０ミリモル）が得られる。

化合物（７）（０．３４ｇ、１．３ミリモル）を１．５ＮＨＣｌ１０ｍｌに溶解し、３０分間還流下に加熱し、次に一夜室温で攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次に２ＮＮａＯＨで塩基性とする。有機層を水、次に食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上に乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。フラッシュクロマトグラフィー（１０：１クロロホルム／メタノール）により４（５）−（１−フラン−２−イルエチル）−１Ｈ−イミダゾール（８）（Ｌ）０．１ｇ（０．６２ミリモル）が得られる。
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３４（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），６．２９−６．３１（ｍ，１Ｈ），６．０６−６．０７（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

実施例Ｍ
４（５）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールの調製方法：

操作法−
４−メチル−１−（ジメチルスルファモイル）イミダゾール（１）（２．０ｇ，１０．６ミリモル）を無水ＴＨＦ４２ｍＬ中に溶解し、−７８℃に冷却する。ｎ−ＢｕＬｉ（６．６ｍｌ，１０．６ミリモル）を化合物（１）の溶液に滴加する。得られた溶液を３０分間‐７８℃で攪拌する。ＴＨＦ１０ｍＬ中のｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＳＣｌ）（１．６ｇ，１０．６ミリモル）を反応混合物に添加する。反応混合物を室温に加温し、一夜攪拌する。翌日反応混合物を‐２０℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ７．３ｍＬ（１１．６ミリモル）を添加する。３０分間−２０℃で攪拌した後、ＴＨＦ１０ｍＬ中の１，４−ベンゾジオキサン−６−カルボキシアルデヒド（２）（１．９２ｇ，１１．７ミリモル）を反応混合物に添加する。反応混合物を室温に加温し、３時間攪拌する。反応混合物を水でクエンチングし、酢酸エチルで希釈する。有機層を水、次に食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上に乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。フラッシュクロマトグラフィー（１:２酢酸エチル／へキサン）により、２−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−５−［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）ヒドロキシメチル］−４−メチルイミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（３）３．９ｇ（８．４ミリモル）が得られる。

化合物（３）（１．０ｇ，２．１４ミリモル）をＴＨＦ２１ｍＬに溶解する。ＴＨＦ中のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（ＴＢＡＦ）の１Ｍ溶液（２．３５ｍＬ，２．３５ミリモル）を化合物（３）の溶液に滴加する。反応混合物を室温で３０分間攪拌する。反応混合物を水でクエンチングし、次に酢酸エチルで抽出する。有機層を水、次に食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上に乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。溶離剤として酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、５−［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）ヒドロキシメチル］−４−メチルイミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（４）０．７５ｇ（２．１２ミリモル）が得られる。

化合物（４）（０．７５ｇ，２．１２ミリモル）をジクロロメタン２８ｍＬに溶解し、溶液にトリエチルシラン２．７ｍＬ（１７．０ミリモル）およびトリフルオロ酢酸５．２ｍＬ（６７．８ミリモル）を添加する。反応混合物を一夜室温で攪拌し、次に水でクエンチングし、固体の重炭酸ナトリウムで中和する。有機層を水、次に食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上に乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。酢酸エチルとヘキサンの３:１混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、５−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−４−メチルイミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（５）０．６３ｇ（１．８７ミリモル）が得られる。

化合物（５）（０．６３ｇ，１．８７ミリモル）を１．５ＮＨＣｌ溶液１０ｍＬに溶解し、還流下に加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、固体の重炭酸ナトリウムで中和する。有機層を水、次に食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上に乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。エーテル／ヘキサンから結晶化させることにより、４（５）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（６）（Ｍ）０．３３ｇ（１．４３ミリモル）が得られる。
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ⁶）７．３７（ｓ，１Ｈ），６．６６−６．６７（ｍ，３Ｈ），４．１８（ｓ，４Ｈ），３．７３（ｓ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）

実施例Ｎ
２−（３Ｈ−イミダゾル−４（５）−イルメチル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（Ｎ−１）、４（５）−（２，３，４，４ａ，５，６，７，８−オクタヒドロナフタレン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｎ−２）および４（５）−（１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロナフタレン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｎ−３）の調製方法：

操作法−
１−デカロン（１０．０ｇ，６６ミリモル）および４（５）−イミダゾールカルボキシアルデヒド（６．３ｇ，６６ミリモル）をエタノール１００ｍＬに添加した。溶液に水２０ｍＬ中のＮａＯＨ（５．２ｇ、１３０ミリモル）を添加した。反応混合物を５日間還流下に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ水溶液で塩基性とした。溶液をＴＨＦ／酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、粗生成物を得た。粗生成物を１日間４０％Ｈ₂ＳＯ₄中還流下に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和Ｋ₂ＣＯ₃で塩基性とした。溶液をＴＨＦ／酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィー（１５：１ＣＨ₃Ｃｌ／ＭｅＯＨ）により精製し、化合物Ｎ−１（４．９ｇ，３２％収率）を得た。
¹ＨＮＭＲ：７．５５（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），３．０８−３．１４（ｍ，２Ｈ），１．５２−２．４６（ｍ，１３Ｈ）

化合物Ｎ−１の塩酸塩の遊離の塩基（３．０ｇ，１１ミリモル）をＮａＯＨを用いて形成し、次にジエチレングリコール（１００ｍＬ）に添加した。溶液にヒドラジン水和物（３．２ｍＬ，１００ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で一夜攪拌した。ＮａＯＨ（３．１ｇ，７７ミリモル）を添加し、溶液を５日間還流下に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。溶液をＴＨＦ／酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィー（８：１ＣＨ₃Ｃｌ／ＭｅＯＨ）により精製し、化合物Ｎ−２（０．６４ｇ、２７％収率）を得た。
¹ＨＮＭＲ：７．５８（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），０．９１−２．５８（ｍ，１６Ｈ）

化合物Ｎ−２（１．０ｇ，４．６ミリモル）を濃塩酸１０ｍＬに添加した。溶液を３０分間室温で攪拌し、次にＫ₂ＣＯ₃で中和した。溶液をＴＨＦ／酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィー（１５：１ＣＨ₃Ｃｌ／ＭｅＯＨ）により精製し、化合物Ｎ−３を得た。
¹ＨＮＭＲ：７．５４（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），２．４５−２．５２（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．９７（ｍ，１４Ｈ）

実施例Ｏ
４（５）−オクタヒドロペンタレン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩の調製方法：

操作法−
Ａ．ＷｈｉｔｅａｎｄＷｈｉｔｅｓｅｌｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｐｐ．６０２−３（１９７５）の合成法に従って、エーテル（１０ｍＬ）を０℃に冷却した炎熱乾燥フラスコに入れ、次にアルゴン雰囲気下に保持した。次にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液３５ｍＬ、２．２等量）を添加し、次にジイソプロピルアミン（１４ｍＬ，２．５等量）をゆっくり添加し、混合物を０℃で３０分間攪拌した。このようにして形成されたリチウムジイソプロピルアミドの溶液に、シクロオクテンオキシド（５．０ｇ，１．０等量）を添加した。混合物を１日間室温で攪拌し、次に２日間アルゴン雰囲気下、還流下に加熱した。反応混合物にＮＨ₄Ｃｌを添加することによりクエンチングした。溶液をＴＨＥ／ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、真空下に濃縮し、得られた黄茶色の油状物は１−ヒドロキシオクタヒドロペンタレンであった。化合物は更に精製することなく次の工程に使用した。

Ｂ．このようにして得られたアルコール（５．０ｇ，１等量）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、この溶液に、ピリジニウムクロロクロメート（１３ｇ，１．５等量）を添加し、混合物を１日間室温で攪拌した。次に溶液を、溶離剤としてジエチルエーテルを用いながらＳｉＯ₂の短いカラムを通して濾過した。得られた溶液を真空下に濃縮し、得られた淡緑黄色の油状物を更に精製することなく次の工程に使用した。

Ｃ．上記工程のオクタヒドロ‐ペンタレン−１−オン（５．０ｇ,１．０等量）を４（５）−イミダゾールカルボキシアルデヒド（３．８ｇ，１．０等量）および４０％Ｈ₂ＳＯ₄（２０ｍｌ）に添加し、混合物を３日間９０℃に維持した。次に水酸化アンモニウムを添加することにより反応混合物をクエンチングし、テトラヒドロフラン／酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥した。得られた水層をＨＣｌ／ＮＨ₄Ｃｌで中和した。水層を上記の通り再抽出し、合わせた有機画分を真空下に濃縮し、オレンジ色の固体を得た。

Ｄ．オレンジ色の固体をエタノールに溶解し、これにＰｄ／Ｃ（０．５ｇ）を添加した。反応フラスコを１日間４０ｐｓｉの水素下に置いた。溶離剤として更にエタノールを使用しながら、反応溶液をセライトで濾過した。溶液を真空下に濃縮し黄茶色の油状物を得た。１７：１クロロホルム／メタノールを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、多少不純物を含有する状態でケトン生成物を得た。

Ｅ．次に、上記段階の生成物（８．２ｇ、１．０等量）をジエチレングリコール（８０ｍＬ）およびヒドラジン水和物（１３．０ｇ、１．０等量）に添加することにより、ケトン官能基を除去した。この混合物を一夜攪拌し、次に水酸化カリウム（１１．０ｇ、５．０等量）を添加し、溶液を１日還流下に加熱した。反応溶液を室温に冷却し、水で洗浄した。溶液をＴＨＦ／ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた画分を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、真空下に濃縮し、黄色の油状物を得た。この油状物を塩酸飽和無水エタノールに溶解し、加熱することにより、１塩酸塩を形成した。

実施例Ｐ
７−（３Ｈ−イミダゾール−４（５）−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イソキノリン−８−オン（Ｐ−１）および７−（３Ｈ−イミダゾール−４（５）−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン（Ｐ−２）の調製方法：

操作法−
Ａ．３，４−ルチジン（２１．４ｇ，１等量）を２０℃の水２００ｍＬに溶解し、過マンガン酸カリウムを５日間毎日２回６．３２ｇづつ添加した（総量６３．２ｇ，２等量）。５日後、溶液を冷凍庫に保存し、次に解凍し、セライトで濾過した。得られた無色の溶液を、白色固体が得られるまでロータリーエバポレーターで９０℃で濃縮した。この固体を５ＮＨＣｌから再結晶させ、白色結晶９．５６ｇを得た。ＮＭＲによれば２種類のレジオ異性体の混合物であることがわかり、うち、所望の異性体は多量生成物であった。

Ｂ．これらの結晶を６時間、アルゴン下塩化水素ガス飽和無水エタノール中、還流下に加熱した。次にロータリーエバポレーターによりエタノールを溶液から除去し、残存物を水１００ｍＬに溶解し、固体の重炭酸ナトリウムでｐＨを７〜８に調節した。水層をジエチルエーテル（３Ｘ）で抽出し、合わせた有機画分を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、次に濾過し、濃縮して無色の油状物（３．５６ｇ，１０．８％収率）を得た。

Ｃ．ジイソプロピルアミン（２．８４ｇ，１．３等量）をシリンジを用いて‐７８℃のアルゴン下、無水ＴＨＦ１００ｍＬ中のｎ−ＢｕＬｉ（１１．２１ｍＬ，１．３等量）に添加し、容器内でリチウムジイソプロピルアミドを生成した。この溶液に、シリンジを用いてテトラヒドロフラン２０ｍＬ中の上記Ｂの生成物（３．５６ｇ，１等量）を添加し、混合物を２０分間‐７８℃で攪拌した。この時点でテトラヒドロフラン２０ｍＬ中のメチルアクリレート（４．８５ｍＬ，２．５等量）をカニューレから滴加した。更に２時間溶液を攪拌した後、１０％酢酸カリウム４０ｍＬを添加することによりクエンチングした。溶液を２０℃まで戻し、次にロータリーエバポレーターで濃縮した。水性の残存物をクロロホルムで３回抽出した。合わせた画分を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮して得られた黒色固体を高真空下に保存した。ヘキサン／酢酸エチル（７／３→６／４）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより得られた所望の生成物２．４１ｇ（５８．２％）は更に精製することなく次の工程に用いた。

Ｄ．工程Ｃの物質（０．４８ｇ，１等量）を６ＭＨＣｌ１ｍＬに溶解し、１６時間１０５℃に加熱した後、溶液を８０℃でロータリーエバポレーターにより濃縮固化した。残存物を水２ｍＬに溶解し、固体の重炭酸ナトリウムで中和した。中和した溶液をクロロホルム（３Ｘ）で抽出し、合わせた画分を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濃縮して無色の油状物（０．４５６ｇ，９３．４％）を得た。

Ｅ．上記工程Ｄで得られたイソキノロン（１．９１ｇ，１等量）を３０時間４０％硫酸１５ｍＬ中１１０℃で４（５）−イミダゾールカルボキシアルデヒド（１．２５ｇ，１等量）と共に加熱した。反応混合物をアルゴン下０℃で数日間保存した。次に溶液を水２０ｍＬで希釈し、ＮＨ₄ＯＨでｐＨ８．９まで塩基性化した。固体を濾取し、高真空下に乾燥した。生成物はエキソ２重結合における両方の位置異性体の混合物を含有する黄色固体（２．８１ｇ，９６．１％）であった。

Ｆ．上記のＥの生成物をメタノール１５０ｍＬに溶解し、この溶液にＰｄ／Ｃ（０．４１２ｇ，０．１５重量等量）を添加した。メタノール溶液を、脱気と水素逆充填を反復することにより水素で飽和させた。ＴＬＣで不飽和の原料が残存しなくなるまで、溶液を２０時間１気圧の水素下に攪拌した。溶液をセライトで濾過し、濃縮して油状物とした。ジクロロメタンおよびメタノール（９／１）を用いたシリカ上のクロマトグラフィーにより白色泡状物として純粋な生成物（１．８５３ｇ、６５．０４％）を回収した。これをメタノールに溶解し、これに、フマル酸（０．４８１７ｇ，１．５等量）を添加し、その間、加温により固体を溶解させた。溶液をゆっくり冷却し、得られたオフホワイトの結晶（０．８２６ｇ，７４％）を化合物Ｐ−１とした。上記実施例Ｏの工程Ｅに記載した方法と同様にしてヒドラジン還元によりＰ−２を得た。

実施例Ｑ
（Ｚ）−６−（３Ｈ−イミダゾール−４（５）−イルメチレン）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−キノリン−５−オン（Ｑ−１）、（Ｅ）−６−（３Ｈ−イミダゾール−４（５）−イルメチレン）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−キノリン−５−オン（Ｑ−２）、６−（３Ｈ−イミダゾール−４（５）−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−キノリン−５−オン（Ｑ−３）、６−（３Ｈ−イミダゾール−４（５）−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン２塩酸塩（Ｑ−４）および６−（３Ｈ−イミダゾール−４（５）−イルメチル）−オクタヒドロキノリン−５−オン（Ｑ−５）の調製方法：

操作法−
Ａ．第１工程の反応性アジド試薬は−１０℃のアルゴン下、無水アセトニトリル３５０ｍＬ中のアジ化ナトリウム（５８．８４ｇ，２．５等量）の攪拌スラリーに滴下漏斗を用いてアセトニトリル５０ｍＬ中の１塩化ヨウ素（６７．６ｇ，１．１５等量）を滴加することにより容器内で形成した。３０分で添加を終了し、混合物を更に３０分間攪拌し、シクロヘキセノン（３４．８１ｇ，１．０等量）をシリンジで添加し、次に更に２０時間２０℃で攪拌した。次に混合物を水１Ｌに注ぎ込み、ジエチルエーテル２００ｍＬづつで３回抽出した。合わせた画分を５％チオ硫酸ナトリウム溶液、次いで食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、２０℃で真空下に濃縮した。残存物を０℃のＤＭＳＯ１Ｌに溶解し、ＮａＮ₃の２回目の添加を行い、周囲温度に加温しながら混合物を攪拌した。次にこの混合物を氷水２．５Ｌで希釈し、ジクロロメタンで１０回（１０×２５０ｍＬ）抽出した。合わせた有機画分をロータリーエバポレーターで濃縮して約１Ｌとし、この濃縮物を３回２５０ｍＬの水で、次に食塩水で抽出し、次に、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濃縮して暗色の油状物（３９．５ｇ）とし、‐４０℃で保存した。油状物を９／１〜８／２ヘキサン:酢酸エチルを用いたシリカ上のクロマトグラフィーにより精製した。２種の異性体が回収され、ケトン官能基に対してα位にアジド基を有する最初のものは１３．２２ｇ、２６．６％収率で得られた。β‐異性体は１５．８２５ｇ、３２．０％収率で得られた。

Ｂ．トリフェニルホスフィンをジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、２０℃のアルゴン雰囲気下に置いた。上記した通り得られたβ−異性体を、カニューレを用いて攪拌溶液に添加し、２時間２０℃に維持した。反応の進行に従い、窒素が溶液から遊離し、２時間後には原料が残存しないことがＴＬＣにより確認された。溶液を濃縮し、溶離剤としてジクロロメタン〜９５／５ジクロロメタン：メタノールを用いてシリカゲルカラムを通した。アミドホスホネート中間体を２．１３９ｇ，６５．１％収率で得た。

Ｃ．アミドホスホネートを無水ｏ−キシレン１００ｍＬに溶解し、次に１０％Ｐｄ／Ｃを攪拌しながら添加した。次に新しく蒸留したアクロレインをシリンジで混合物に添加し、４時間還流下に加熱し、その後、残りのアクロレインを添加し、フィンガーコンデンサー下、アルゴン下に４４時間、還流下に加熱した。この時点でＴＬＣによればいくらかの中間体が残存していたため、Ｐｄ／Ｃ０．５ｇを添加し、混合物を再度、更に８時間還流下に加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過し、ｏ−キシレン溶液の残量が約１００ｍＬとなるまで、ロータリーエバポレーターで濃縮して過剰のアクロレインを除去した。この溶液に氷を添加して冷却し、１ＮＨＣｌで３回抽出した。合わせた水性の画分をＥｔ₂Ｏで３回抽出した。次に水層を０℃に冷却し、濃ＮａＯＨを用いてｐＨを約１０に調節した。次に水層をクロロホルム１００ｍＬづつで５回抽出した。合わせたクロロホルム画分を水、次に食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、最後に濃縮して、７，８−ジヒドロ−６Ｈ−キノリン−５−オンを油状物として３．５１ｇ、８４．４％収率で得た。

Ｄ．４（５）−イミダゾールカルボキシアルデヒドを実施例Ｐの工程Ｅに記載の通りキノリノンと縮合させ、化合物Ｑ−１とＱ−２の両方を得た。
Ｅ．次にエキソ２重結合を上記実施例Ｐの工程Ｆに記載の通りＰｄ／Ｃで還元し、得られた２種類の生成物をクロマトグラフィーで分離し、化合物Ｑ−３およびＡを得た。
Ｆ．上記実施例Ｏの工程Ｅに記載のヒドラジン還元法と同様にしてケト基を除去し、化合物Ｑ４を得た。
Ｇ．完全に還元されたキノリン環生成物であるＱ−５は、リチウム／アンモニアを用いた化合物Ａの標準的還元により得た（Ｌｉ１０等量、ＮＨ₃中、‐７８℃１０分、ＮＨ₄ＯＨでクエンチング、ゆっくり加温しながらＮＨ₃を蒸発）。

実施例Ｒ−１
（Ｅ）−６−（３Ｈ−イミダゾール−４（５）−イルメチレン）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−キノキサリン−５−オンの調製方法：

操作法−
Ａ．５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン（２３．７５ｇ，１等量）、ベンズアルデヒド（１９．８１ｍＬ，１．１等量）および無水酢酸（３３．４ｍｌ，２．０等量）の混合物を１５時間アルゴン下１５０℃で攪拌し、その後、ＴＬＣによれば大部分が所望の生成物であったが、一部原料が残存していた。１７０℃でＶｉｇｒｅｕｘカラムを用いて真空蒸留を行うことにより原料を除去した。次に容器内の残存物を１７０〜２２０℃でＫｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留に付した。最初の画分には僅かに原料が混在していた（４．７１ｇ）。第２の画分は純粋であった（１８．９３ｇ）。最初の画分を高真空下に付した所、結晶化した。合わせた画分は２０．１１ｇ，５１％であった。

Ｂ．上記Ａの生成物をメタノール１００ｍＬに溶解し、僅かに加温した後−３５〜−４０℃に冷却し、溶液にオゾンをバブリングした。数分後、原料が溶液から晶出し始め、溶液を加温し、更にメタノール２００ｍＬを添加し、次に反応を再開した。約３０分後、溶液は淡青色に変化した。次に窒素を３０分間溶液にバブリングすることにより導入し、次に硫化メチル（３．５ｍＬ）を溶液に注入し、その後、溶液を更に３０分間‐３５℃で攪拌し、次に攪拌しながら周囲温度に戻した。２０℃で約４８時間の後、混合物を水蒸気蒸留して溶媒を除去し、黄茶色の油状物である８．４ｇの残存物を得た。この残存物をジエチルエーテルに溶解し、１ＮＨＣｌ２５ｍＬづつで３回抽出した。あわせた水性の画分をジエチルエーテルで３回洗浄した。水溶液を濃ＮａＯＨでｐＨ８まで徐々に塩基性化した。次に遊離のアミンをクロロホルム（３Ｘ）で水層から抽出した。合わせたクロロホルム抽出液を食塩水で２回洗浄しＭｇＳＯ₄上に乾燥し、そして濃縮して黄色の油状物（３．０１ｇ）を得た。１時間高真空下に維持した後、２．９７ｇが得られた。これをジエチルエーテルから再結晶させ、明黄色の固体２．３５ｇを得た。収率６７．５％。

Ｃ．７，８−ジヒドロキノキサリン−５−オンおよび４（５）−イミダゾールカルボキシアルデヒド（ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌｓ）をアルゴン下２０℃の無水テトラヒドロフラン７５ｍＬ中に懸濁させ、次にピペリジン、次いで酢酸を添加した。混合物を２０℃で１６時間攪拌した。２０時間後、キノキサロンが残存しないことがＴＬＣで確認された。固体を濾取し、少量のテトラヒドロフラン、次いでクロロホルムで洗浄した。固体を高真空下に乾燥し、化合物Ｒ−１を６．８５ｇ得た。収率９０．３％。

実施例Ｒ−２およびＲ−３
化合物Ｒ−１の場合と同様の方法で、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン（５．４２ｇ，１等量、Ａｌｄｒｉｃｈ）をベンズアルデヒド（５．１８２ｇ，１．２等量）および無水酢酸（６．３０９ｇ，２．０ｇ）と共に攪拌し、これを真空蒸留し、更に精製することなく次の工程で使用した。収量（非純粋）：８．２８ｇ。
上記工程で得られた粗生成物（７．９６ｇ）を上記工程Ｂに記載の通りオゾン分解に付した。後処理し、クロマトグラフィーに付した後、淡色の油状物５．１８ｇを得た。原料が純粋であると仮定した場合、収率：９７．８％。

得られた７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イソキノリン−５−オン（１．６９２ｇ，１等量）を上記工程Ｃに記載の通り４（５）−イミダゾールカルボキシアルデヒドと縮合させ、９２．８％収率で上記スキームの化合物Ｒ−１と類縁の不飽和化合物２．２３ｇを得た。この生成物を実施例Ｐの工程Ｆに記載の通りＰｄ／Ｃで処理し、エキソの２重結合を還元して、５２％収率で６−（３Ｈ−イミダゾル−４（５）−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イソキノリン−５−オン（Ｒ−２）を得た。
実施例Ｐの工程Ｆに記載の通り、上記ケトンをヒドラジンを用いて還元し、フマレート塩に変換した。還元後の収率：６２％。再結晶後のフマレート塩の収率：６−（３Ｈ−イミダゾル−４（５）−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン（Ｒ−３）３０．４％。

実施例Ｓ
Ｍessierら（１９９５）“Ｈigh throughput assays of cloned adrenergic，muscarinic，neurokinin and neurotrophin receptors in living mammalian cells”，Ｐharmacol．Ｔoxicol．７６：３０８−１１に報告され、α₂受容体を用いるのに適当なＲＳＡＴ（Ｒeceptor Ｓelection and Ａmplification Ｔechnology）アッセイから成る、α作動剤選択性測定方法を行う。このアッセイは、混合コンフルエント細胞中の受容体含有細胞の選択的増殖を結果として導く、受容体が仲介する接触阻止減少を測定するものである。細胞数の増加は、β−ガラクトシダーゼのような適当なトランスフェクトされたマーカー遺伝子（その活性は９６ウェルフォーマットにおいて容易に測定できる）によって評価する。Ｇタンパク質Ｇｑを活性化する受容体がこの応答を引き起こす。α₂受容体（通常、Ｇｉに結合する）が、Ｇｉ受容体認識ドメイン（Ｇ_q/i5 ²と称される）を有するハイブリッドＧｑタンパク質と共に発現した場合に、ＲＳＡＴ応答を活性化する。Ｃonklinら（１９９３）“Ｓubstitution of three amino acids switches receptor specificity of Ｇ_qa to that of Ｇ_ja”、Ｎature ３６３：２７４−６参照。

ＨＩＨ−３Ｔ３細胞を１５ｃｍ皿に２×１０⁶細胞の密度でプレーティングし、１０％仔ウシ血清を補充したダルベッコ改良イーグル培地中に保つ。１日後、ｐ−ＳＶ−β−ガラクトシダーゼ（５〜１０ｍｇ）、受容体（１〜２ｍｇ）およびＧタンパク質（１〜２ｍｇ）をコードする哺乳動物発現プラスミドでリン酸カルシウム沈殿により、細胞を同時トランスフェクトする。トランスフェクション混合物に、サケ精子ＤＮＡ４０ｍｇを加えてもよい。翌日に新しい培地を加え、１〜２日後に細胞を採り、５０アッセイ用に分けて冷凍する。細胞を解凍し、９６ウェル皿内の種々の濃度の薬物１００ｍｌ量に、１００ｍｌ量で加える（同一サンプル数３）。３７℃で７２〜９６時間インキュベートする。リン酸緩衝塩類液で洗った後、β−ガラクトシダーゼ酵素活性を測定するために、色素生成物質（３．５ｍＭｏ−ニトロフェニル−β−Ｄ−ガラクトピラノシドおよび０．５％ nonidet Ｐ−４０をリン酸緩衝塩類液中に含有する）２００ｍｌを加え、３０℃で一晩インキュベートし、４２０ｎｍにおける光学密度を測定する。吸光度は、酵素活性（細胞数および受容体仲介細胞増殖を反映する）の尺度である。各α₂受容体における各薬物のＥＣ₅₀および最大活性を測定する。各受容体サブタイプの標準完全作動剤の最大活性に対する薬物最大活性の比として、効力または固有活性を計算する。ブリモニジン（brimonidine）（ＵＫ１４３０４−１８とも称される）を、α２Ａおよびα２Ｃ受容体の標準作動剤として用いる。オキシメタゾリン（oxymetazoline）を、α２Ｂ受容体の標準作動剤として用いる。

上記実施例Ｂ〜Ｒの化合物、およびα２Ｂまたはα２Ｂ／α２Ｃサブタイプにおいて選択的作動剤活性を示さないある種のアドレナリン化合物について、ＲＳＡＴアッセイにより測定したα₂アドレナリン受容体サブタイプにおける固有活性を、下記第１表に示す。α２Ａサブタイプにおいて、実施例の化合物は不活性であるか、または低い活性（≦０．４）しか示さない。それら化合物は、α２Ａサブタイプにおいてよりも、α２Ｂおよびα２Ｃサブタイプにおいて、より活性である。すなわち、実施例Ｂ〜Ｒの化合物は、眼用α₂アドレナリン受容体化合物（例えばクロニジンおよびブリモニジン）とは異なって、α２Ａサブタイプ以外のα₂アドレナリン受容体サブタイプを選択的に活性化し得る。

第１表：ブリモニジン／オキシメタゾリンに対する固有活性

実施例Ｔ
ＩＯＰ低下および鎮静副作用
高ＩＯＰを維持した体重３〜４ｋｇの完全に意識のある雌カニクイザルにおいて、ＩＯＰ測定を行った。高ＩＯＰは、右眼において、小柱網のアルゴンレーザー光凝固によって起こした。使用可能な動物は、術後〜２箇月のものであった。試験の間、サルを特別設計した椅子（サンフランシスコのＰrimate Ｐroducts）に座らせ、必要に応じてオレンジシュースおよび果物を摂らせた。ＩＯＰ測定には、３０ＲモデルＤigilab圧平眼圧計（テキサスのAlcon）を使用した。

ＩＯＰ測定前に、眼圧測定による眼不快感を小さくするために、各サルに麻酔剤（プロパラカイン）２５μｌを局所適用した。薬物投与前に２ベースライン測定を行い、その後、投与後６時間経過するまで定期的に測定を行った。試験化合物は点眼剤１滴（５０μｌ）として一方の眼に投与した。他方の眼には同体積の塩類液を投与した。
多くのα２Ｂまたはα２Ｂ／２Ｃ選択的実施例化合物をサルにおいて試験した。驚くべきことに、第２表に示すように、様々な構造を有するそれら化合物はいずれも、処置眼においてＩＯＰを低下した。

同時に、鎮静も調べ、次の評点で評価した：０＝敏捷で、通常通りの発声、動作などを行う；１＝穏やかで、動作が鈍る；２＝わずかに鎮静され、幾分発声し、刺激に応答する；３＝鎮静され、発声がなく、刺激に対し幾分応答する；４＝睡眠する。
本発明化合物は、鎮静を起こさなかった。このことは、鎮静を起こすクロニジンおよびブリモニジンの作用とは対照的である。

第２表：アルゴンレーザー光凝固によって高眼圧にした一方の眼にα₂アドレナリン作動剤を投与後の、意識のあるカニクイザルのＩＯＰおよび鎮静に対する剤の作用。測定は、６時間後まで定期的に行った。鎮静は、ＩＯＰ試験の間に次の評点により主観的に評価した：０＝敏捷で、通常通りの発声、動作などを行う；１＝穏やかで、動作が鈍る；２＝わずかに鎮静され、幾分発声し、刺激に応答する；３＝鎮静され、発声がなく、刺激に対し幾分応答する；４＝睡眠する。各群の動物数＝（６〜９）。

実施例Ｕ
心血管副作用の測定
ＢＰ１００Ｓ自動血圧計（日本のＮippon Ｃolin）を使用して、異なるサル群において心血管測定を行った。ある種の本発明の化合物をクロニジンおよびブリモニジンの１０〜３０倍の用量で静脈内（ＩＶ）投与しても、心拍数または血圧の低下は起こらなかった。α２Ａサブタイプにおける固有活性が０．４３である化合物４（５）−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾールが、心拍数に対して弱い作用を示したことは、興味深い。クロニジンおよびブリモニジンは、心拍数に対し、より大きい作用を示した。下記第３表参照。

第３表：意識のあるカニクイザルにおけるα₂アドレナリン受容体作動剤の静脈内投与後の、心血管変数に対する作用。測定は、６時間後まで定期的に行った。各群の動物数＝（６〜１０）。

実施例Ｖ
上記実施例ＴおよびＵの試験により、α₂作動剤の処置作用が、鎮静および心血管副作用とは切り離されることがわかる。この効果は、α２Ａサブタイプと比較してα２Ｂおよびα２Ｂ／α２Ｃサブタイプにおいて優先的に活性を示す化合物によって達成される。

３種のα₂受容体すべてを活性化する従来のα₂アドレナリン作動剤は、鎮静、低血圧および徐脈を起こすので、そのような剤が処置に有効であることが知られている疾患および疾病の処置における使用が妨げられるか、または著しく制限される。そのような疾患および疾病は、筋痙攣、例えば排尿過多、下痢、尿量増加、禁断症候群、疼痛、例えば神経障害性疼痛、神経変性疾患、例えば視神経障害、脊髄虚血および卒中、記憶および認識力欠損、注意力欠損疾患、精神病、例えば躁病、不安、抑鬱、高血圧、鬱血性心不全、心臓虚血および鼻充血を包含する。

例えば、Ｈiebleら、“Ｔherapeutic applications of agents interacting with alpha−adrenoceptors，in Ａlpha−adrenoceptors：molecular biology，biochemistry and pharmacology”、Ｐrog．Ｂasic Ｃlin．Ｐharmacol．（Ｂasel，Ｋarger）８、第１８０−２２０頁（１９９１）参照。例えば、クロニジンが、術後、癌関連および神経性の疼痛の緩和に臨床的に有効であることが示されている。しかし、ＭazeおよびＴranquilli Ｍaze ＭＢおよびＴranquilli，Ｗ．“Ａlpha−２ adrenoceptor agonists：defining the role in clinical anesthesia”、Ａnesthesiology、７４、５８１−６０５（１９９１）に記載されているように、この、および他のα₂作動剤が「完全に臨床的に有用」であるためには、鎮静、降圧および徐脈を起こさない化合物を開発することが必要である。

上記疾患および疾病は、α２Ｂまたはα２Ｂ／２Ｃ受容体サブタイプの活性化によって処置できる。従って、鎮静および心血管作用を示さないことが前記のようにわかった前記α₂化合物は、そのような症状の処置に有用であり、有利である。

本発明化合物のもう一つの新規用途例は、緑内障性神経障害における神経変性の改善である。最近の研究により、クロニジンおよび他のα₂作動剤が、複数の神経変性ラットモデルにおいて網膜細胞の神経を保護することが示されている。このようなモデルの例は、アルビノラットにおける光誘導光受容器変性で、Ｗenら、“Ａlpha２−adrenergic agonists induce basic fibroblast growth factor expression in photoreceptors in vivo and ameliorate light damage．”Ｊ．Ｎeurosci．１６、５９８６−５９９２に記載されており、また、網膜神経節細胞の二次的損失を招く較正ラット視神経障害で、Ｙolesら、“Ｉnjury−induced secondary degeneration of rat optic nerve can be attenuated by alpha２−adrenoceptor agonists ＡＧＮ１９１１０３ and brimonidine．”Ｉnvest．Ｏphthalmol．Ｖis．Ｓci．、３７、５４０、Ｓ１１４に記載されている。

しかし、それら研究で用いられた用量（腹腔内または筋肉内注射により、０．１〜＞１ｍｇ／ｋｇ）は、本発明化合物とは異なり、鎮静および心血管作用をももたらす。ベーシック繊維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）発現誘導は、網膜におけるα₂受容体活性化の感受性インディケータであるとみなされ（Ｗenらの前掲書）、ラット眼へのα₂作動剤局所投与後のｂＦＧＦ誘導測定によると、α₂作動剤仲介神経保護に相当するｂＦＧＦレベルの２〜３倍増を誘導するのに約１％の用量を要することがわかる（Ｗenら、前掲書、およびＬaiら、“Ｎeuroprotective effect of ocular hypotensive agent brimonidine”、Ｐroceedings of ＸＩth Ｃongress of the Ｅuropean Ｓociety of Ｏphthalmology（Ｂologna、Ｍonduzzi Ｅditore）、４３９−４４４参照）。クロニジンのような従来のα₂作動剤のこのような局所投与が、鎮静および降圧のような全身性副作用を招くことが知られており、それ故、眼神経保護剤としての剤の使用が制限され得る。更に、同様に譲渡された同時係属出願０８／４９６２９２（１９９５年６月２８日出願）には、ある種の非選択的α₂アドレナリン剤を神経傷害の処置に使用することが開示および特許請求されている。その内容全体を引用により本発明の一部とする。

本発明化合物は、サルに少なくとも３％の用量で局所投与後、鎮静および心血管作用を起こさない。すなわち、そのような化合物の神経保護濃度を、ヒトにおいて、副作用を伴わずに達成し得る。実際、次に説明するように、実施例Ｂ−９（ｂ）の化合物が、前記Ｙolesらの較正ラット視神経損傷モデルにおいて神経保護作用を示すことがわかった。第４表参照。

この神経保護レベルは、標準α₂アドレナリン受容体作動剤ブリモニジンおよび神経保護剤ＭＫ８０１の従来の研究においてわかっている効果に匹敵する。

実施例Ｗ
本発明化合物が有用である疾患のもう一つの例は、神経障害性疼痛を包含する疼痛の緩和であり、望ましくない副作用を伴わずに疼痛を緩和できるので有利である。クロニジン（３種のα₂受容体すべてを活性化する作動剤）が、慢性炎症の処置のために臨床的に用いられているが、クロニジンは鎮静および心血管副作用を起こす故に、そのような適用における使用が制限されている。本発明化合物は、臨床的活性に相当し得ることが知られた神経障害性疼痛齧歯類モデルにおいて、クロニジンおよびブリモニジンに匹敵した（例えば、Ｋim，Ｓ．およびＣhung，Ｊ．“Ａｎ experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat．”Ｐain ５０、第３５５−３６３頁（１９９２）参照）。二脊髄神経を結紮すると、動物は、接触のような通常は痛くない刺激に対して感受性を示すようになる。この感受性（異痛と称される）を回復するα₂化合物の活性を、クモ膜下腔内または腹腔内投与の３０分後に評価した。各化合物の鎮静作用も、活動室を用いて評価した。

本発明化合物、例えばＮ−１は、非常に高用量でも鎮静を起こすことなく異痛を軽減することができる。一方、クロニジンおよびブリモニジンは、抗異痛用量よりもごくわずかに高い用量で鎮静を起こす。第５表および第６表参照。

上記実施例の結果からわかるように、α₂アドレナリン受容体薬物に共通する副作用はα２Ａサブタイプが仲介しており、抗高眼圧作用および他の薬理作用はα２Ａ以外のサブタイプが仲介し得る。すなわち、α２Ａサブタイプにおける活性の低い種々の構造のα₂アドレナリン受容体化合物は、用量を制限する副作用を伴うことなくＩＯＰ低下し、他の処置活性を示す。

本発明の特定の態様を説明したが、多くの明らかな変更が可能であるので、本発明はそれらに制限されることはないと当然理解され、また、特許請求の範囲に包含されるような変更はいずれも本発明に包含することを意図する。

Claims

２Ａアドレナリン受容体サブタイプと比較してα２Ｂまたはα２Ｂ／α２Ｃアドレナリン受容体サブタイプにおいて選択的な作動剤活性を示す化合物であって、式：

［式中、点線は、その部分の結合が二重結合であり得ることを意味し；ＲはＨまたは低級アルキルであり；ＸはＳまたはＣ(Ｈ)Ｒ¹であり、Ｒ¹はＨまたは低級アルキルであるか、またはＸがＳである場合もしくはＸと環：

との間の結合が二重結合である場合はＲ¹は存在せず；ＹはＯ、Ｎ、Ｓ、(ＣＲ¹ _x)_y（ただし、ｙは１〜３の整数）、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｙ¹ＣＨ₂−（ただし、Ｙ¹はＯ、ＮまたはＳ）であり；ｘは１または２の整数であり、Ｒ²、Ｒ³またはＲ⁴が不飽和の炭素原子に結合している場合はｘは１であり、Ｒ²、Ｒ³またはＲ⁴が飽和の炭素原子に結合している場合はｘは２であり；Ｒ²はＨ、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシであるか、または、飽和炭素原子に結合している場合は、Ｒ₂はオキソであってもよく；Ｒ₃およびＲ₄はそれぞれ、Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシもしくはフェニルであるか、または共同で−(Ｃ(Ｒ²)_x)_z−；−Ｙ¹(Ｃ(Ｒ²)_x)_z’−；−Ｙ¹(Ｃ(Ｒ²)_x)_yＹ¹−；−(Ｃ(Ｒ²)_x)−Ｙ¹−(Ｃ(Ｒ²)_x)−；−(Ｃ(Ｒ²)_x)−Ｙ¹−(Ｃ(Ｒ²)_x)−(Ｃ(Ｒ²)_x)−および−Ｙ¹−(Ｃ(Ｒ²)_x)−Ｙ¹−(Ｃ(Ｒ²)_x)−であり、ｚは３〜５の整数であり、ｚ’は２〜４の整数であり、ｘおよびｙは上記と同意義であり、これら二価の部分は何れかの末端がＲ³またはＲ⁴の何れかに連結し得、縮合環構造：

を形成し、このように形成した環は完全に不飽和であるか、部分的に不飽和であるか、または完全に飽和していてよいが、ただし、環の炭素は４より多い原子価を有さず、窒素は３より大きい原子価を有さず、ＯおよびＳは２より大きい原子価を有さない。］
で示される化合物および薬学的に許容し得るその塩。
式：

で示される請求項１記載の化合物。
ＸがＣ(Ｈ)Ｒ¹である請求項２記載の化合物。
Ｒ¹がＨである請求項３記載の化合物。
Ｒ²がＨであり、

がフラニル基である請求項４記載の化合物。
Ｒ³とＲ⁴とが共同で(ＣＨ)₄である請求項５記載の化合物。
Ｒ³がＨであり、Ｒ⁴がｔ−ブチルである請求項５記載の化合物。
Ｒ³およびＲ⁴がＨである請求項５記載の化合物。
Ｒ³がＨであり、Ｒ⁴がメチルまたはエチルである請求項５記載の化合物。
Ｒ²がＨであり、

がチエニル基である請求項４記載の化合物。
Ｒ³とＲ⁴とが共同で(ＣＨ₂)₄である請求項１０記載の化合物。
Ｒ³がフェニルであり、Ｒ⁴がＨである請求項１０記載の化合物。
Ｒ³とＲ⁴とが共同で(ＣＨ₂)₃Ｓである請求項１０記載の化合物。
Ｒ³およびＲ⁴がＨである請求項１０記載の化合物。
Ｒ³とＲ⁴とが共同で(ＣＨ)₄である請求項１０記載の化合物。
Ｒ³がＨであり、Ｒ⁴がメチルである請求項１０記載の化合物。
Ｒ³がブロモであり、Ｒ⁴がＨである請求項１０記載の化合物。
がシクロヘキシル基である請求項４記載の化合物。
Ｒ²がＨであり、Ｒ³とＲ⁴とが共同で(ＣＨ)₄である請求項１８記載の化合物。
Ｒ²がＨであり、Ｒ³とＲ⁴とが共同で(ＣＨ)₂Ｓである請求項１８記載の化合物。
Ｒ²がＨであり、Ｒ³とＲ⁴とが共同で(ＣＨ₂)₄である請求項１８記載の化合物。
Ｒ²がジメチルであり、Ｒ³とＲ⁴とが共同で(ＣＨ)₄である請求項１８記載の化合物。
Ｙが−ＣＨ₂ＣＨ(ＣＨ₃)−であり、Ｒ²が水素またはオキソであり、Ｒ³とＲ⁴とが共同で(ＣＨ)₄である請求項１８記載の化合物。
Ｒ²がオキソであり、Ｒ³とＲ⁴とが共同でＳ(ＣＨ)₂である請求項１８記載の化合物。
Ｙが−ＣＨ₂Ｃ(ＣＨ₃)₂−であり、Ｒ²が水素またはオキソであり、Ｒ³とＲ⁴とが共同で(ＣＨ)₄である請求項１８記載の化合物。
Ｒ²がオキソであり、Ｒ³とＲ⁴とが共同で(ＣＨ)₄である請求項１８記載の化合物。
Ｒ²がオキソであり、Ｒ³とＲ⁴とが共同で(ＣＨ)₂Ｃ(ＯＣＨ₃)ＣＨである請求項１８記載の化合物。
がシクロペンチル基である請求項４記載の化合物。
Ｒ²がＨであり、Ｒ³とＲ⁴とが共同で(ＣＨ)₄である請求項２８記載の化合物。
Ｒ²が水素であり、Ｒ³とＲ⁴とが共同で(ＣＨ₂)₃である請求項２８記載の化合物。
がベンジル基である請求項４記載の化合物。
Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴がＨである請求項３１記載の化合物。
式：

［式中、ＹはＳまたはＯである。］
で示される請求項１記載の化合物。
ＸがＣ(Ｈ)Ｒ¹であり、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴がＨである請求項３３記載の化合物。
ＹがＯである請求項３４記載の化合物。
ＹがＳである請求項３５記載の化合物。
式：

で示される請求項１記載の化合物。
Ｒ³およびＲ⁴が共同で(ＣＨ)₄である請求項３７記載の化合物。
Ｙ¹がＯである請求項３８記載の化合物。
Ｒ²がオキソである請求項３９記載の化合物。
ＸがＣＨである請求項４０記載の化合物。
ＸがＣＨ₂である請求項４０記載の化合物。
Ｒ²の一方がヒドロキシであり、他方がＨである請求項３９記載の化合物。
Ｒ²がＨである請求項３９記載の化合物。
Ｙ¹がＳである請求項３８記載の化合物。
ＸがＣＨ₂である請求項４５記載の化合物。
Ｒ²がオキソである請求項４６記載の化合物。
Ｒ²がＨである請求項４６記載の化合物。
ＸがＣＨであり、Ｒ²がオキソである請求項４５記載の化合物。
Ｙが(ＣＨ₂)₃である請求項３記載の化合物。
ＸがＣＨであり、Ｒ²がオキソである請求項５０記載の化合物。
ＸがＣＨ₂であり、Ｒ²がＨである請求項５０記載の化合物。
ＸがＳであり、

がフェニルである請求項２記載の化合物。
Ｒ¹がメチルであり、

がフラニルである請求項３記載の化合物。
ＹがＣＨ₂(ＣＲ¹ ₂)₂であり、Ｒ¹が水素またはメチルである請求項４記載の化合物。
Ｒ²がＨである請求項５５記載の化合物。
Ｒ²がオキソである請求項５５記載の化合物。
ＲがＣＨ₃であり、

がフェニル基であり、Ｒ³とＲ⁴とが共同でＯ(ＣＲ₂)₂Ｏである請求項３記載の化合物。
ＸがＣＨであり、

がシクロペンチル基であり、Ｒ²がオキソである請求項２記載の化合物。
式：

で示される化合物。
式：

［式中、Ｘが波線で示される二つの環位置の一方に結合し、他方の位置は水素で占められ、二つの二重結合が同じ環原子に位置し得ない。］
で示されるように、Ｙが(Ｒ¹ _x)₂であり、Ｒ³＋Ｒ⁴が(Ｃ(Ｒ²)_x)₄である請求項１記載の化合物。
式：

［式中、(Ｒ²)_xが水素またはオキソである。］
で示される請求項６１記載の化合物。
式：

で示される構造を有する請求項６１記載の化合物。
式：

で示される構造を有する請求項６２記載の化合物。
式：

［式中、ＣＨＲ¹基が波線で示される二つの環位置の一方に結合し、他方の位置は水素で占められ、二つの二重結合が同じ環原子に位置し得ない。］
で示されるように、Ｒが水素であり、Ｒ³＋Ｒ⁴が−(Ｃ(Ｒ²)_x)−Ｎ−(Ｃ(Ｒ²)_x)−(Ｃ(Ｒ²)_x)−であり、ＸがＣＨＲ¹である請求項２記載の化合物。
式：

で示され、(Ｒ²)_xが水素またはオキソである請求項６５記載の化合物。
式：

で示され、(Ｒ²)_xが水素またはオキソである請求項６５記載の化合物。
式：

［式中、ＸおよびＸ’は、Ｎ、ＯおよびＣから成る群から選択し、ＸおよびＸ’の少なくとも一方がＮである。］
で示されるように、Ｒ³＋Ｒ⁴は−Ｙ¹−(Ｃ(Ｒ²)_x)−(Ｃ(Ｒ²)_x)−Ｙ¹−および−Ｙ¹(Ｃ(Ｒ²)_x)−(Ｃ(Ｒ²)_x)−(Ｃ(Ｒ²)_x)−から成る群から選択し、Ｙ¹がＮまたはＯまたはＳである請求項１記載の化合物。
式：

［式中、(Ｒ²)_xが水素またはオキソである。］
で示される請求項６８記載の化合物。
式：

［式中、(Ｒ²)_xが水素またはオキソである。］
で示される請求項６８記載の化合物。
α２Ａアドレナリン受容体サブタイプと比較してα２Ｂもしくはα２Ｂ／２Ｃアドレナリン受容体またはα２Ｂおよびα２Ｃアドレナリン受容体サブタイプにおいて選択的作動剤活性を示す、式：

で示される化合物および薬学的に許容し得るその塩。
鎮静または心血管副作用無く緑内障を治療または予防するために、有効量の活性化合物を含有する医薬組成物を、ヒトを包含するホスト哺乳動物に投与する方法であって、化合物はアドレナリン活性を有し、α２Ａアドレナリン受容体サブタイプと比較してα２Ｂアドレナリン受容体サブタイプまたはα２Ｂ／α２Ｃアドレナリン受容体サブタイプにおいて選択的な作動剤である方法。
活性化合物は、標準完全作動剤と比較して、α２Ａアドレナリン受容体サブタイプにおけるよりもα２Ｂまたはα２Ｃアドレナリン受容体サブタイプにおいて少なくとも約０．３大きい活性を示し、α２Ａアドレナリン受容体サブタイプにおける活性が≦０．４である請求項７２記載の方法。
活性化合物は、α２Ａアドレナリン受容体におけるよりもα２Ｂまたはα２Ｃアドレナリン受容体サブタイプにおいて少なくとも１０倍活性である請求項７２記載の方法。
１日１回または１日２回の用量として約０．００１〜５重量％の活性化合物をホスト哺乳動物に局所投与する請求項７４記載の方法。
１日１回または１日２回の用量として約０．０１〜３重量％の活性化合物をホスト哺乳動物に局所投与する請求項７５記載の方法。
活性化合物はα２Ａアドレナリン受容体サブタイプにおいて活性を示さない請求項７２記載の方法。
活性化合物はα２Ａおよびα２Ｃアドレナリン受容体サブタイプにおいて活性を示さない請求項７２記載の方法。
鎮静または心血管副作用無く高眼圧を処置するために、有効量の活性化合物を含有する医薬組成物を、ヒトを包含するホスト哺乳動物に投与する方法であって、化合物はアドレナリン活性を有し、α２Ａアドレナリン受容体サブタイプと比較してα２Ｂまたはα２Ｂ／α２Ｃアドレナリン受容体サブタイプにおいて選択的な作動剤である方法。
活性化合物は、標準完全作動剤と比較して、α２Ａアドレナリン受容体サブタイプにおけるよりもα２Ｂまたは２Ｃアドレナリン受容体サブタイプにおいて少なくとも約０．３大きい活性を示し、α２Ａアドレナリン受容体サブタイプにおける活性が≦０．４である請求項７９記載の方法。
１日１回または１日２回の用量として約０．００１〜５重量％の活性化合物をホスト哺乳動物に局所投与する請求項８０記載の方法。
１日１回または１日２回の用量として約０．０１〜３．０重量％の活性化合物をホスト哺乳動物に局所投与する請求項８１記載の方法。
活性化合物はα２Ａアドレナリン受容体サブタイプにおいて活性を示さない請求項７９記載の方法。
活性化合物はα２Ａおよびα２Ｃアドレナリン受容体サブタイプにおいて活性を示さない請求項７９記載の方法。
α２Ａアドレナリン受容体サブタイプと比較してα２Ｂアドレナリン受容体サブタイプまたはα２Ｂ／α２Ｃアドレナリン受容体サブタイプを選択的に作動することによって、心血管および鎮静副作用無く眼圧を低下するよう哺乳動物を処置する方法。
選択的α２Ｂまたはα２Ｂ／α２Ｃ受容体サブタイプ作動剤を処置有効量で投与することによって、α２Ａアドレナリン受容体サブタイプを作動すること無くα２Ｂアドレナリン受容体サブタイプまたはα２Ｂ／α２Ｃアドレナリン受容体サブタイプを選択的に作動する方法。
α２Ａ受容体サブタイプよりもα２Ｂまたはα２Ｂ／α２Ｃ受容体サブタイプを選択的に活性化するαアドレナリン作動剤。
活性化合物は、式：

［式中、点線は、その部分の結合が二重結合であり得ることを意味し；ＲはＨまたは低級アルキルであり；ＸはＳまたはＣ(Ｈ)Ｒ¹であり、Ｒ¹はＨまたは低級アルキルであるか、またはＸがＳである場合もしくはＸと環：

との間の結合が二重結合である場合はＲ¹は存在せず；ＹはＯ、Ｎ、Ｓ、(ＣＲ¹ _x)_y（ただし、ｙは１〜３の整数）、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｙ¹ＣＨ₂−（ただし、Ｙ¹はＯ、ＮまたはＳ）であり；ｘは１または２の整数であり、Ｒ²、Ｒ³またはＲ⁴が不飽和の炭素原子に結合している場合はｘは１であり、Ｒ²、Ｒ³またはＲ⁴が飽和の炭素原子に結合している場合はｘは２であり；Ｒ²はＨ、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシであるか、または、飽和炭素原子に結合している場合は、Ｒ₂はオキソであってもよく；Ｒ₃およびＲ₄はそれぞれ、Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシもしくはフェニルであるか、または共同で−(Ｃ(Ｒ²)_x)_z−；−Ｙ¹(Ｃ(Ｒ²)_x)_z’−；−Ｙ¹(Ｃ(Ｒ²)_x)_yＹ¹−；−(Ｃ(Ｒ²)_x)−Ｙ¹−(Ｃ(Ｒ²)_x)−；−(Ｃ(Ｒ²)_x)−Ｙ¹−(Ｃ(Ｒ²)_x)−(Ｃ(Ｒ²)_x)−および−Ｙ¹−(Ｃ(Ｒ²)_x)−Ｙ¹−(Ｃ(Ｒ²)_x)−であり、ｚは３〜５の整数であり、ｚ’は２〜４の整数であり、ｘおよびｙは上記と同意義であり、これら二価の部分は何れかの末端がＲ³またはＲ⁴の何れかに連結し得、縮合環構造：

を形成し、このように形成した環は完全に不飽和であるか、部分的に不飽和であるか、または完全に飽和していてよいが、ただし、環の炭素は４より多い原子価を有さず、窒素は３より大きい原子価を有さず、ＯおよびＳは２より大きい原子価を有さない。］
で示される化合物、あるいは式：

［式中、Ｗは、式：

｛式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸はＨおよび低級アルキルからなる群から選択されるが、ただし、Ｒ⁵とＲ⁶、または、Ｒ⁶とＲ⁷のうちの少なくとも一方はＯＣ(Ｒ⁹)Ｃ(Ｒ⁹)Ｎ(Ｒ)であって、

と縮合環を形成し、Ｒ⁹はＨ、低級アルキルまたはオキソである。｝
で示される基、および式：

｛式中、Ｒ¹⁰はＨ、低級アルキル、フェニルまたは低級アルキル置換フェニルである。｝
で示される基から成る群から選択する二環基であり、ＺはＯまたはＮＨである。］
で示される化合物から成る群から選択する請求項７２、７９、８５または９１記載の方法。
緑内障を治療または予防するために、アドレナリン活性を有する有効量の活性化合物を含有する医薬組成物を、ヒトを包含するホスト哺乳動物に投与する方法であって、活性化合物はα２Ａ受容体サブタイプと比較してα２Ｂまたはα２Ｂ／α２Ｃ受容体サブタイプにおいて選択的な作動剤であるという生物学的性質を有し、この選択性は、天然に各サブタイプを発現する細胞または１種のサブタイプを導入した細胞を用いるアッセイにおいて測定するものであり、受容体はヒトまたは同様の薬品作用を示すことのわかっている種に由来するものであり、このアッセイにおいて、α２Ａ受容体サブタイプにおける標準化合物と比較した活性化合物の活性よりも、α２Ｂまたはα２Ｃ受容体サブタイプにおける標準化合物と比較した活性化合物の活性の方が少なくとも０．３大きく、α２Ａ受容体サブタイプにおける活性化合物の活性が≦０．４であり、および／またはα２Ａ受容体サブタイプにおけるよりもα２Ｂまたはα２Ｃ受容体サブタイプにおける活性化合物の活性が少なくとも約１０倍の高い方法。
１日当たり約０．００１〜５重量％の活性化合物をホスト哺乳動物に局所投与する請求項８９記載の方法。
筋痙攣、例えば排尿過多、下痢、尿量増加、禁断症候群、疼痛、例えば神経障害性疼痛、神経変性疾患、例えば視神経障害、脊髄虚血および卒中、記憶および認識力欠損、注意力欠損疾患、精神病、例えば躁病、不安、抑鬱、高血圧、鬱血性心不全、心臓虚血、および鼻充血を、鎮静または心血管副作用無く治療または予防するために、処置有効量の活性化合物を含有する医薬組成物を、ヒトを包含するホスト哺乳動物に投与する方法であって、活性化合物はアドレナリン活性を有し、α２Ａアドレナリン受容体サブタイプと比較してα２Ｂまたはα２Ｂ／α２Ｃアドレナリン受容体サブタイプにおいて選択的な作動剤である方法。
筋痙攣、例えば排尿過多、下痢、尿量増加、禁断症候群、疼痛、例えば神経障害性疼痛、神経変性疾患、例えば視神経障害、脊髄虚血および卒中、記憶および認識力欠損、注意力欠損疾患、精神病、例えば躁病、不安、抑鬱、高血圧、鬱血性心不全、心臓虚血、および鼻充血を、鎮静または心血管副作用無く処置するために、アドレナリン活性を有する活性化合物を有効量含有する医薬組成物を、ヒトを包含するホスト哺乳動物に投与する方法であって、活性化合物はα２Ａ受容体サブタイプと比較してα２Ｂまたはα２Ｂ／α２Ｃ受容体サブタイプにおいて選択的な作動剤であるという生物学的性質を有し、この選択性は、天然に各サブタイプを発現する細胞または１種のサブタイプを導入した細胞を用いるアッセイにおいて測定するものであり、受容体はヒトまたは同様の薬品作用を示すことのわかっている種に由来するものであり、このアッセイにおいて、α２Ａ受容体サブタイプにおける標準化合物と比較した活性化合物の活性よりも、α２Ｂまたはα２Ｃ受容体サブタイプにおける標準化合物と比較した活性化合物の活性の方が、少なくとも０．３大きく、α２Ａ受容体における活性化合物の活性が≦０．４であり、および／またはα２Ａ受容体サブタイプにおけるよりもα２Ｂまたはα２Ｃ受容体サブタイプにおける活性化合物の活性が少なくとも約１０倍の高い方法。
筋痙攣、例えば排尿過多、下痢、尿量増加、禁断症候群、疼痛、例えば神経障害性疼痛、神経変性疾患、例えば視神経障害、脊髄虚血および卒中、記憶および認識力欠損、注意力欠損疾患、精神病、例えば躁病、不安、抑鬱、高血圧、鬱血性心不全、心臓虚血、および鼻充血を、鎮静または心血管副作用無く処置するために、アドレナリン活性を有する活性化合物を有効量含有する医薬組成物を、ヒトを包含するホスト哺乳動物に投与する方法であって、活性化合物はα２Ａ受容体サブタイプと比較してα２Ｂまたはα２Ｂ／α２Ｃ受容体サブタイプにおいて選択的な作動剤であるという生物学的性質を有し、この選択性は、試験化合物によるα２Ａおよびα２Ｃ受容体サブタイプの活性化をブリモニジンと比較し、α２Ｂ受容体サブタイプの活性化をオキシメタゾリンと比較するＲＳＡＴアッセイにおいて測定するものであり、このアッセイにおいてα２Ａ、α２Ｂおよびα２Ｃ受容体サブタイプはＮＩＨ−３Ｔ３細胞において発現し、このアッセイにおいて、α２Ａ受容体サブタイプにおけるブリモニジンと比較した活性化合物の活性よりも、α２Ｃ受容体サブタイプにおけるブリモニジンと比較した活性化合物の活性、またはα２Ｂ受容体サブタイプにおけるオキシメタゾリンと比較した活性化合物の活性の方が、少なくとも０．３大きく、α２Ａ受容体サブタイプにおける活性化合物の活性が≦０．４であり、および／またはα２Ａ受容体サブタイプにおけるよりもα２Ｂまたはα２Ｃ受容体サブタイプにおける活性化合物の活性が少なくとも約１０倍の高い方法。
活性化合物は、α２Ａアドレナリン受容体サブタイプにおけるよりもα２Ｂまたはα２Ｃアドレナリン受容体サブタイプにおいて少なくとも１００倍活性である請求項７４記載の方法。