JPH01242582A - キノロンカルボン酸化合物ｉ型結晶の製造法 - Google Patents
キノロンカルボン酸化合物ｉ型結晶の製造法Info
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- JPH01242582A JPH01242582A JP6580588A JP6580588A JPH01242582A JP H01242582 A JPH01242582 A JP H01242582A JP 6580588 A JP6580588 A JP 6580588A JP 6580588 A JP6580588 A JP 6580588A JP H01242582 A JPH01242582 A JP H01242582A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
・ の１
本発明は合成抗菌剤であるキノロンカルボン酸化合物工
型結晶の製造法に関する。更に詳しくは［化学名：（±
）−１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩］ で示される合成抗菌剤の結晶形の安定性に優れたキノロ
ンカルボン酸化合物Ｉ型結晶の製造法に関する。
型結晶の製造法に関する。更に詳しくは［化学名：（±
）−１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩］ で示される合成抗菌剤の結晶形の安定性に優れたキノロ
ンカルボン酸化合物Ｉ型結晶の製造法に関する。
従迷４ｕ石１
本発明の式（Ｉ）で示される化合物は特公昭６２−５６
１５１号に開示されている公知化合物である。しかしな
がら、この化合物に関する結晶多形については全く知ら
れていない。
１５１号に開示されている公知化合物である。しかしな
がら、この化合物に関する結晶多形については全く知ら
れていない。
Ｉｌ ｆ ″ −と
本発明者らは、式（Ｉ）で示される化合物の結晶多形に
ついて鋭意研究した結果、晶析条件の変化により結晶多
形が存在することを見い出すと共に、それらの中で結晶
形の安定性に最も優れ製剤化にも有用なＩ型結晶を見い
出し、本発明を完成したものである。
ついて鋭意研究した結果、晶析条件の変化により結晶多
形が存在することを見い出すと共に、それらの中で結晶
形の安定性に最も優れ製剤化にも有用なＩ型結晶を見い
出し、本発明を完成したものである。
、 −の−
式（Ｉ）で示される化合物の一般的な製造法としては、
特公昭６２−５６１５１号により、１−エチル−６，７
，８−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸と２−メチルピペラジンを常法
に従って反応させ、式（Ｉ）で示される化合物の塩基を
得、次いでこれを塩酸塩とした後、当該塩酸塩を水から
再結晶して製造する方法が知られている。
特公昭６２−５６１５１号により、１−エチル−６，７
，８−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸と２−メチルピペラジンを常法
に従って反応させ、式（Ｉ）で示される化合物の塩基を
得、次いでこれを塩酸塩とした後、当該塩酸塩を水から
再結晶して製造する方法が知られている。
本発明者らは、水からの再結晶時の多形の生成について
鋭意検討した結果、結晶多形には、Ｉ型（無水物）、■
型（２水和物）及び■型（■型の脱水物である無水物）
の３種が存在し、いずれも粉末Ｘ線回折図は異なった回
折ピークを示すことを見い出した。
鋭意検討した結果、結晶多形には、Ｉ型（無水物）、■
型（２水和物）及び■型（■型の脱水物である無水物）
の３種が存在し、いずれも粉末Ｘ線回折図は異なった回
折ピークを示すことを見い出した。
式（Ｉ）で示される化合物の製剤化に関する安定性を検
討する為、これらの多形の物理的性質及び結晶形の転移
について調べた結果、■型が安定性に最も優れ製剤化に
有用な結晶形であることを発見した。
討する為、これらの多形の物理的性質及び結晶形の転移
について調べた結果、■型が安定性に最も優れ製剤化に
有用な結晶形であることを発見した。
即ち、■型は極めて安定な結晶形で転移は認められなか
ったが、■型及び■型は室温で容易に他の結晶形に転移
することがわかった。
ったが、■型及び■型は室温で容易に他の結晶形に転移
することがわかった。
又、■型から他の結晶形へ転移する場合、あるいは■型
が■型へ転移する場合、結晶水の脱吸着がおこり含水量
が一定となりにくいこともわかった。この結晶形の転移
及び含水量の不安定性は製剤化上極めて問題となる点で
ある。
が■型へ転移する場合、結晶水の脱吸着がおこり含水量
が一定となりにくいこともわかった。この結晶形の転移
及び含水量の不安定性は製剤化上極めて問題となる点で
ある。
本発明者らは■型結晶を効率よく確実に製造することを
目的として鋭意研究を重ねた結果、再結晶時の晶析条件
をコントロールすることにより、Ｉ型結晶のみを製造す
ることに成功した。
目的として鋭意研究を重ねた結果、再結晶時の晶析条件
をコントロールすることにより、Ｉ型結晶のみを製造す
ることに成功した。
本発明に係るＩ型結晶の製造方法によれば、まず、式（
Ｉ）で示される化合物を水に加熱溶解せしめ、４０″以
上の温度で結晶を析出させ、好ましくは４０″以上の温
度でＩ型結晶の種晶を添加することにより、もしくは４
０＠以上の温度で工型結晶の種晶及びエタノールを添加
することにより、他の結晶形の混在しないＩ型結晶のみ
を収率よく得ることができる。
Ｉ）で示される化合物を水に加熱溶解せしめ、４０″以
上の温度で結晶を析出させ、好ましくは４０″以上の温
度でＩ型結晶の種晶を添加することにより、もしくは４
０＠以上の温度で工型結晶の種晶及びエタノールを添加
することにより、他の結晶形の混在しないＩ型結晶のみ
を収率よく得ることができる。
本発明の方法において、結晶を析出させる温度は極めて
重要であって、その析出温度は４０″以上とすることが
必要である。析出温度が４０’より低い場合、析出する
結晶はＩ型、■型の混合物となり、その混合比も不規則
で乾燥後に得られる結晶形は一定せず、目的とするＩ型
のみが得られない。もちろん再結晶溶媒への溶解ロスを
抑えるため、４０″以上の温度で結晶析出が実質的に終
了した後、更に低い温度に冷却し、ろ取することを何ら
制限するものではない。また、再結晶溶媒は水単独であ
ってもよいが、水にエタノールを混合することにより、
水本来の溶解度より溶解度を低下せしめること、あるい
はろ過操作、乾燥操作を容易にすることができ、その結
果、Ｉ型結晶のみを収率よく得ることができる。本発明
に係るＩ型結晶はＣｕ−にα線のＸ線による粉末Ｘ線回
折測定による回折角２θ＝６．１°に鋭い回折ピークを
示し、２θ＝４〜５°に回折ピークを認めない結晶構造
を有するものである。
重要であって、その析出温度は４０″以上とすることが
必要である。析出温度が４０’より低い場合、析出する
結晶はＩ型、■型の混合物となり、その混合比も不規則
で乾燥後に得られる結晶形は一定せず、目的とするＩ型
のみが得られない。もちろん再結晶溶媒への溶解ロスを
抑えるため、４０″以上の温度で結晶析出が実質的に終
了した後、更に低い温度に冷却し、ろ取することを何ら
制限するものではない。また、再結晶溶媒は水単独であ
ってもよいが、水にエタノールを混合することにより、
水本来の溶解度より溶解度を低下せしめること、あるい
はろ過操作、乾燥操作を容易にすることができ、その結
果、Ｉ型結晶のみを収率よく得ることができる。本発明
に係るＩ型結晶はＣｕ−にα線のＸ線による粉末Ｘ線回
折測定による回折角２θ＝６．１°に鋭い回折ピークを
示し、２θ＝４〜５°に回折ピークを認めない結晶構造
を有するものである。
次にＩ型、■型及び■型結晶の物理的性質と結晶形の転
移について調べた実験結果について説明する。
移について調べた実験結果について説明する。
なお、実験に用いた各結晶形は以下の方法により製造し
た。
た。
Ｉ型結晶：式（Ｉ）で示される化合物１ｇを水１５１に
加熱溶解し熱時ろ過後、６０″でＩ型結晶の種晶を添加
し、４０’ まで冷却した時点で、結晶がほぼ析出した
ことを目視で確認した後、室温で一昼夜撹拌した。次に
析出した結晶をろ取し、６０°で２４時間乾燥し、Ｉ型
結晶とした。
加熱溶解し熱時ろ過後、６０″でＩ型結晶の種晶を添加
し、４０’ まで冷却した時点で、結晶がほぼ析出した
ことを目視で確認した後、室温で一昼夜撹拌した。次に
析出した結晶をろ取し、６０°で２４時間乾燥し、Ｉ型
結晶とした。
■型結晶二式（Ｉ）で示される化合物１ｇを水３０ｍ１
に加熱溶解し熱時ろ過後、水冷下４時間放置した。次に
析出した結晶をろ取し、室温で２日間乾燥し、■型結晶
とした。
に加熱溶解し熱時ろ過後、水冷下４時間放置した。次に
析出した結晶をろ取し、室温で２日間乾燥し、■型結晶
とした。
■型結晶：■型結晶を６０″で３時間通気乾燥し、ｍ型
結晶とした。
結晶とした。
（＋）元素分析値及び水分
各結晶形の元素分析値及び水分を第１表に示す。
Ｉ型及びｍ型は無水物で■型は２分子の結晶水を含んで
いた。
いた。
（２ン粉末Ｘ線回折図
粉末Ｘ線回折装置（理学電機製、Ｃｕ−にα線使用）を
用いて測定した式（Ｉ）で示される化合物のＩ型、■型
及びｍ型結晶の粉末Ｘ線回折図を第１．第２及び第３図
に示す。図がら明らがなように■型は回折角２θ＝８．
１，８．１，１１゜８．１４．３．１９．４”に、■型
は２θ＝４゜４．８．８．１２．８，１４．４，１７．
６”に、ｍ型は２θ＝４．８．９．４，１１．６，１３
゜２．１４．４”に回折ピークを示し、特にそれぞれ６
．１°、４．４°、４．８°の特異的な回折ピークによ
り結晶形が確認できる。
用いて測定した式（Ｉ）で示される化合物のＩ型、■型
及びｍ型結晶の粉末Ｘ線回折図を第１．第２及び第３図
に示す。図がら明らがなように■型は回折角２θ＝８．
１，８．１，１１゜８．１４．３．１９．４”に、■型
は２θ＝４゜４．８．８．１２．８，１４．４，１７．
６”に、ｍ型は２θ＝４．８．９．４，１１．６，１３
゜２．１４．４”に回折ピークを示し、特にそれぞれ６
．１°、４．４°、４．８°の特異的な回折ピークによ
り結晶形が確認できる。
、（３）溶解度
各結晶形の３７°での溶解度を第２表に示す。
■型及びｍ型は１型に比べ、約２．５倍の溶解度を示し
た。
た。
第２表 各結晶形の溶解度
（４）結晶形の転移
各結晶形を２５’７５％ＲＨ及び４０°７５％ＲＨに３
０日間放置し、放置後の結晶形を粉末Ｘ線回折測定によ
り調べた結果を第３表に示す。■型に結晶形の変化は認
められなかったが、■型及び■型はＩ型及び■型の混合
物に転移していた。
０日間放置し、放置後の結晶形を粉末Ｘ線回折測定によ
り調べた結果を第３表に示す。■型に結晶形の変化は認
められなかったが、■型及び■型はＩ型及び■型の混合
物に転移していた。
第３表 湿度による結晶形の転移
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明する。
実施例１
式（Ｉ）で示される化合物２０ｇを水３００１に加熱溶
解し、ろ過する。ろ液を撹拌下４０°まで冷却し、更に
同温度にて２時間撹拌して結晶がほぼ析出したことを目
視で確認した後、更に２５゜まで冷却した。得られた結
晶をろ取し、６０６で２４時間乾燥したところ、白色結
晶１５ｇを得た。
解し、ろ過する。ろ液を撹拌下４０°まで冷却し、更に
同温度にて２時間撹拌して結晶がほぼ析出したことを目
視で確認した後、更に２５゜まで冷却した。得られた結
晶をろ取し、６０６で２４時間乾燥したところ、白色結
晶１５ｇを得た。
この白色結晶のＣｕ−にα線の粉末Ｘ線回折測定を行な
ったところ、回折角２θ＝Ｅ３． １’に鋭い回折ピー
クを示したが、２θ＝４〜５°に回折ピークは認めなか
った。この白色結晶はＩ型結晶であった。
ったところ、回折角２θ＝Ｅ３． １’に鋭い回折ピー
クを示したが、２θ＝４〜５°に回折ピークは認めなか
った。この白色結晶はＩ型結晶であった。
実施例２
式（Ｉ）で示される化合物２０ｇを水３００１に加熱溶
解し、ろ過する。ろ液を撹拌下、冷却を開始し、６０″
でＩ型結晶を種晶として投入する。
解し、ろ過する。ろ液を撹拌下、冷却を開始し、６０″
でＩ型結晶を種晶として投入する。
その後４０°まで冷却した時点で、結晶がほぼ析出した
ことを目視で確認した後、更に２５″まで冷却した。得
られた結晶をろ取し、６０″で２４時間乾燥したところ
白色結晶１５ｇを得た。この白色結晶は■型結晶であっ
た。
ことを目視で確認した後、更に２５″まで冷却した。得
られた結晶をろ取し、６０″で２４時間乾燥したところ
白色結晶１５ｇを得た。この白色結晶は■型結晶であっ
た。
実施例３
式（Ｉ）で示される化合物２０ｇを水３００１に加熱溶
解し、ろ過する。ろ液を撹拌下、冷却を開始し、６０″
でＩ型結晶を種晶として投入する。
解し、ろ過する。ろ液を撹拌下、冷却を開始し、６０″
でＩ型結晶を種晶として投入する。
その後１／２量のエタノールを徐々に加えた後、約４０
’ まで冷却し、更に同温度にて２時間撹拌して結晶が
析出したことを目視で確認した後、２５゜まで冷却した
。得られた結晶をろ取し、６０″で１２時間乾燥したと
ころ、白色結晶１５ｇを得た。
’ まで冷却し、更に同温度にて２時間撹拌して結晶が
析出したことを目視で確認した後、２５゜まで冷却した
。得られた結晶をろ取し、６０″で１２時間乾燥したと
ころ、白色結晶１５ｇを得た。
本結晶は実施例１と同様Ｉ型結晶であった。
参考例
実施例１のろ液を室温まで冷却しその後２４時間放置し
た。得られた結晶をろ取し、６０６で２４時間乾燥した
ところ、白色結晶Ｌｏｇを得た。
た。得られた結晶をろ取し、６０６で２４時間乾燥した
ところ、白色結晶Ｌｏｇを得た。
この白色結晶のＣｕ−にα線の粉末Ｘ線回折測定を行っ
たところ、回折角２θ＝４．８＠に鋭い回折ピークを認
めたが、２θ；６．１°にはわずかな回折ピークしか認
めなかった。
たところ、回折角２θ＝４．８＠に鋭い回折ピークを認
めたが、２θ；６．１°にはわずかな回折ピークしか認
めなかった。
この結晶をさらに約１週間室温に放置したところ、２０
＝４．４°に回折ピークが現われ経時的に大きくなった
。本結晶は多形の混合物であった。
＝４．４°に回折ピークが現われ経時的に大きくなった
。本結晶は多形の混合物であった。
第１図は、粉末Ｘ線回折装置で測定したＩ型結晶の粉末
Ｘ線回折図を、第２図は、粉末Ｘ線回折装置で測定した
■型結晶の粉末Ｘ線回折図を、第３図は、粉末Ｘ線回折
装置で測定した■型結晶の粉末Ｘ線回折図を、それぞれ
表わす。 特許出願人 北陸製薬株式会社
Ｘ線回折図を、第２図は、粉末Ｘ線回折装置で測定した
■型結晶の粉末Ｘ線回折図を、第３図は、粉末Ｘ線回折
装置で測定した■型結晶の粉末Ｘ線回折図を、それぞれ
表わす。 特許出願人 北陸製薬株式会社
Claims (3)
- （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるキノロンカルボン酸化合物を水に加熱溶解せ
しめ、４０゜以上の温度で結晶を析出させることを特徴
とするＣｕ−Ｋα線のＸ線によるＸ線回折測定による回
折角２θ＝６．１゜に鋭い回折ピークを示し、２θ＝４
〜５゜に回折ピークを認めない結晶構造を有する前記式
で示されるキノロンカルボン酸化合物 I 型結晶の製造
法。 - （２）４０゜以上の温度で前記式で示される I 型結晶
の種晶を入れて結晶を析出させることを特徴とする特許
請求の範囲第１項記載の製造法。 - （３）４０゜以上の温度で前記式で示される I 型結晶
の種晶及びエタノールを加えて、結晶を析出させること
を特徴とする特許請求の範囲第１項記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63065805A JP2676521B2 (ja) | 1988-03-22 | 1988-03-22 | キノロンカルボン酸化合物ｉ型結晶の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63065805A JP2676521B2 (ja) | 1988-03-22 | 1988-03-22 | キノロンカルボン酸化合物ｉ型結晶の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01242582A true JPH01242582A (ja) | 1989-09-27 |
| JP2676521B2 JP2676521B2 (ja) | 1997-11-17 |
Family
ID=13297612
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63065805A Expired - Lifetime JP2676521B2 (ja) | 1988-03-22 | 1988-03-22 | キノロンカルボン酸化合物ｉ型結晶の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2676521B2 (ja) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0661974A4 (en) * | 1991-11-27 | 1994-08-29 | Sepracor Inc | Methods and compositions for treating infection using optically pure (r)-lomefloxacin. |
| EP0614364A4 (en) * | 1991-11-27 | 1994-10-19 | Sepracor Inc | METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING INFECTIONS USING OPTICALLY PURE (S) -LOMEFLOXACIN. |
| US5985893A (en) * | 1994-11-18 | 1999-11-16 | Pharmacia & Upjohn Company | Physically stable solid form of a fluoroquinolone |
| WO2000052010A1 (de) * | 1999-02-26 | 2000-09-08 | Bayer Aktiengesellschaft | Kristallmodifikation d von 8-cyan-1-cyclopropyl-7- (1s, 6s- 2,8- diazabicyclo- [4.3.0] nonan -8-yl) -6-fluor -1,4- dihydro -4-oxo -3-c hinolincarbonsäure |
| JP2002530406A (ja) * | 1998-11-25 | 2002-09-17 | バイエル アクチェンゲゼルシャフト | ８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（１ｓ，６ｓ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の結晶変態ａ |
| JP2002530407A (ja) * | 1998-11-25 | 2002-09-17 | バイエル アクチェンゲゼルシャフト | ８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（１ｓ，６ｓ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の結晶変態ｂ |
| US6649762B1 (en) | 1999-02-26 | 2003-11-18 | Bayer Aktiengesellschaft | Crystal modification C of 8-cyano-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihyro-4-oxo-3-quinoline carboxylic |
-
1988
- 1988-03-22 JP JP63065805A patent/JP2676521B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0661974A4 (en) * | 1991-11-27 | 1994-08-29 | Sepracor Inc | Methods and compositions for treating infection using optically pure (r)-lomefloxacin. |
| EP0614364A4 (en) * | 1991-11-27 | 1994-10-19 | Sepracor Inc | METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING INFECTIONS USING OPTICALLY PURE (S) -LOMEFLOXACIN. |
| US5985893A (en) * | 1994-11-18 | 1999-11-16 | Pharmacia & Upjohn Company | Physically stable solid form of a fluoroquinolone |
| JP2002530406A (ja) * | 1998-11-25 | 2002-09-17 | バイエル アクチェンゲゼルシャフト | ８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（１ｓ，６ｓ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の結晶変態ａ |
| JP2002530407A (ja) * | 1998-11-25 | 2002-09-17 | バイエル アクチェンゲゼルシャフト | ８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（１ｓ，６ｓ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の結晶変態ｂ |
| JP2012236841A (ja) * | 1998-11-25 | 2012-12-06 | Bayer Animal Health Gmbh | ８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（１ｓ，６ｓ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の結晶変態ｂ |
| WO2000052010A1 (de) * | 1999-02-26 | 2000-09-08 | Bayer Aktiengesellschaft | Kristallmodifikation d von 8-cyan-1-cyclopropyl-7- (1s, 6s- 2,8- diazabicyclo- [4.3.0] nonan -8-yl) -6-fluor -1,4- dihydro -4-oxo -3-c hinolincarbonsäure |
| US6492391B1 (en) | 1999-02-26 | 2002-12-10 | Bayer Aktiengesellschaft | Crystal modification d of 8-cyano-1-cyclopropyl-7-(1s, 6s- 2,8-diazabicyclo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluoro-1,4- dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid |
| US6649762B1 (en) | 1999-02-26 | 2003-11-18 | Bayer Aktiengesellschaft | Crystal modification C of 8-cyano-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihyro-4-oxo-3-quinoline carboxylic |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2676521B2 (ja) | 1997-11-17 |
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