JPH01243996A - マクロライド化合物の製造法 - Google Patents
マクロライド化合物の製造法Info
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- JPH01243996A JPH01243996A JP7042888A JP7042888A JPH01243996A JP H01243996 A JPH01243996 A JP H01243996A JP 7042888 A JP7042888 A JP 7042888A JP 7042888 A JP7042888 A JP 7042888A JP H01243996 A JPH01243996 A JP H01243996A
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
この発明は、マクロライド化合物の新規な製造法に関す
るものであり、さらに詳しくはミルベマイシン類および
その類縁体の製造法に関するものである。ミルベマイシ
ンは、一連のマクロライド化合物であって、特開昭５０
−２９７４２号公報、同５６−３２４８１号公報等によ
シ公知の、下記式（ＩＩ）の化合物である。
るものであり、さらに詳しくはミルベマイシン類および
その類縁体の製造法に関するものである。ミルベマイシ
ンは、一連のマクロライド化合物であって、特開昭５０
−２９７４２号公報、同５６−３２４８１号公報等によ
シ公知の、下記式（ＩＩ）の化合物である。
式中、ＷおよびＸは水素原子を示し、Ｙはメチル基、エ
チル基またはイソプロピル基を示し、それぞれミルベマ
イシンＡ３． ミルベマイシンＡ４およびミルベマイ
シンＤと称されている。
チル基またはイソプロピル基を示し、それぞれミルベマ
イシンＡ３． ミルベマイシンＡ４およびミルベマイ
シンＤと称されている。
ＷおよびＸが水素原子を示し、Ｘが５ｅｃ−ブチル基で
ある化合物は、特開昭５４−Ｌ４５６９９ 号公報等に
記載されたミルベマイシン類縁体である。
ある化合物は、特開昭５４−Ｌ４５６９９ 号公報等に
記載されたミルベマイシン類縁体である。
Ｙが水素原子であυ、Ｗが４７−（α−Ｌ−オレアンド
ロシル）−α−Ｌ−オレアンドロシロキシ基であシ、セ
してＹがイソプロピル基または５ｅｃ−ブチル基である
化合物は、特開昭５４−６１１９８号公報に記載された
化合物であシ、それぞれ２２．２３−ジヒドロアベルメ
クチンＢｌａおよびＢｉｂと称されている。また、Ｗが
水素原子であり、Ｘが水酸基であり、セしてＹが１−メ
チル−１−プロペニル基、１−メチル−１−ブテニル基
または１．３−ジメチル−１−ブテニル基である化合物
は、特開昭６１−１０５８９号公報に記載された化合物
であシ、ＬＬ−Ｆ−２８２４９として知られている。Ｘ
がオキソ基であシ、そしてＹが１−メチル−１−プロペ
ニル基、１−メチル−１−ブテニル基または１．３−ジ
メチル−１−プテニル基である化合物は、特開昭６１−
２８０４９６号公報に記載された化合物である。これら
の化合物は、いずれも殺虫、殺ダニおよび駆虫活性を有
することが知られている。
ロシル）−α−Ｌ−オレアンドロシロキシ基であシ、セ
してＹがイソプロピル基または５ｅｃ−ブチル基である
化合物は、特開昭５４−６１１９８号公報に記載された
化合物であシ、それぞれ２２．２３−ジヒドロアベルメ
クチンＢｌａおよびＢｉｂと称されている。また、Ｗが
水素原子であり、Ｘが水酸基であり、セしてＹが１−メ
チル−１−プロペニル基、１−メチル−１−ブテニル基
または１．３−ジメチル−１−ブテニル基である化合物
は、特開昭６１−１０５８９号公報に記載された化合物
であシ、ＬＬ−Ｆ−２８２４９として知られている。Ｘ
がオキソ基であシ、そしてＹが１−メチル−１−プロペ
ニル基、１−メチル−１−ブテニル基または１．３−ジ
メチル−１−プテニル基である化合物は、特開昭６１−
２８０４９６号公報に記載された化合物である。これら
の化合物は、いずれも殺虫、殺ダニおよび駆虫活性を有
することが知られている。
本発明者等は、これらミルベマイシン類の新規類縁体の
探索について鋭意努力し念結果、上記ミルベマイシン類
を、微生物またはそれが産生ずる酵素を用いて変換する
ことによシ、新規ミルベマイシン類が生産されることを
見出して本発明を完成した。
探索について鋭意努力し念結果、上記ミルベマイシン類
を、微生物またはそれが産生ずる酵素を用いて変換する
ことによシ、新規ミルベマイシン類が生産されることを
見出して本発明を完成した。
本発明によれば、下記の一般式（１）で表わされる化合
物を基質とし、このものを下記の一般式（ｔｌで表わさ
れる化合物忙変換しうる、アミコラータ属、アプシデイ
ア属またはカニンガメラ属に属する微生物を、一般式（
ＩＩ）で表わされる化合物を基質として含有する培地中
で培養するか、または、これらの微生物の培養菌体もし
くは酵素抽出液を一般式（夏）で表わされる化合物と接
触させることによシ、一般弐〇）で表わされる化合物を
製造することができる。
物を基質とし、このものを下記の一般式（ｔｌで表わさ
れる化合物忙変換しうる、アミコラータ属、アプシデイ
ア属またはカニンガメラ属に属する微生物を、一般式（
ＩＩ）で表わされる化合物を基質として含有する培地中
で培養するか、または、これらの微生物の培養菌体もし
くは酵素抽出液を一般式（夏）で表わされる化合物と接
触させることによシ、一般弐〇）で表わされる化合物を
製造することができる。
（式中、Ｘは水素原子、水酸基またはオキソ基を示し、
Ｙは、Ｘが水素原子のときは、メチル基、エチル基、イ
ソプロピル基、 ５ｅｅ−ブチル基、１−メチル−１
−プロペニル基、１−メチルー１−ブテニル基または１
．３−ジメチル−１−ブテニル基を示し、そしてＸが水
酸基またけオキソ基のときは、１−メチル−１−プロペ
ニル基、１−メチル−１−ブテニル基または１．３−ジ
メチル−１−ブテニル基を示し、２は水酸基またはヒド
ロキシイミノ基を示す。）Ｃ式中、Ｘ、Ｙおよび２は前
記と同意義を示す。）。
Ｙは、Ｘが水素原子のときは、メチル基、エチル基、イ
ソプロピル基、 ５ｅｅ−ブチル基、１−メチル−１
−プロペニル基、１−メチルー１−ブテニル基または１
．３−ジメチル−１−ブテニル基を示し、そしてＸが水
酸基またけオキソ基のときは、１−メチル−１−プロペ
ニル基、１−メチル−１−ブテニル基または１．３−ジ
メチル−１−ブテニル基を示し、２は水酸基またはヒド
ロキシイミノ基を示す。）Ｃ式中、Ｘ、Ｙおよび２は前
記と同意義を示す。）。
本発明の方法は、一般式（１）の化合物の微生物による
水酸化に関するものである。本発明の方法において、１
２位に結合した２８位のメチル基のみ水酸化され、４位
、１４位、２４位に結合したメチル基および２５位に結
合したＹ基は水酸化を受けない。また、３位、８位、１
０位、１４位の二重結合およびＹ基が１−メチル−１−
プロペニル基、１−メチル−１−ブテニル基または１．
３−ジメチル−１−ブテニル基である場合の３１位の二
重結合は、いずれもエポキシ化などの酸化を受けない。
水酸化に関するものである。本発明の方法において、１
２位に結合した２８位のメチル基のみ水酸化され、４位
、１４位、２４位に結合したメチル基および２５位に結
合したＹ基は水酸化を受けない。また、３位、８位、１
０位、１４位の二重結合およびＹ基が１−メチル−１−
プロペニル基、１−メチル−１−ブテニル基または１．
３−ジメチル−１−ブテニル基である場合の３１位の二
重結合は、いずれもエポキシ化などの酸化を受けない。
本発明の方法の出発物質である一般式（ｆ）の化合物の
うち、Ｘが水素原子であり、そして２がヒドロキシイミ
ノ基である化合物は特開昭５９−１０８７８５号公報に
ょシ公知である。
うち、Ｘが水素原子であり、そして２がヒドロキシイミ
ノ基である化合物は特開昭５９−１０８７８５号公報に
ょシ公知である。
本発明の方法において用いられる微生物は、アミコラー
タ属（ｇｅｎｕｓ Ａｍｙｃｏｌａｔａ ）、アプシデ
イア属（ｇｅｎｕｓ Ａｂｓｉｄｉａ ）、またはカニ
ンガメラ属（ｇｅｎｕｓ Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌ
ａ ）に属する微生物であって、一般式（１）の化合物
を一般式（ｒ）の化合物へ変換し得る微生物である。ア
ミコラータ属は、以前はノカルデイア属に分類されてい
たが、菌体成分の相違によ）、現在はノカルデイア属か
ら独立して、それぞれ新しい属を形成している（Ｉｎｔ
ｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｙｓ
ｔｅｍａｔｉｃ Ｂａｃｔｅｒ −ｉｏｌｏｇｙ、 Ｖ
ｏｌ、 ３６． Ｎｏ、１． ｐ、 ２Ｌ １９８６
）。
タ属（ｇｅｎｕｓ Ａｍｙｃｏｌａｔａ ）、アプシデ
イア属（ｇｅｎｕｓ Ａｂｓｉｄｉａ ）、またはカニ
ンガメラ属（ｇｅｎｕｓ Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌ
ａ ）に属する微生物であって、一般式（１）の化合物
を一般式（ｒ）の化合物へ変換し得る微生物である。ア
ミコラータ属は、以前はノカルデイア属に分類されてい
たが、菌体成分の相違によ）、現在はノカルデイア属か
ら独立して、それぞれ新しい属を形成している（Ｉｎｔ
ｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｙｓ
ｔｅｍａｔｉｃ Ｂａｃｔｅｒ −ｉｏｌｏｇｙ、 Ｖ
ｏｌ、 ３６． Ｎｏ、１． ｐ、 ２Ｌ １９８６
）。
本発明の方法において用いられ、アミコラータ属に属す
る菌としては、たとえば、アミコラータ、オートトロフ
ィカ（Ａ、 ａｕｔｏｔｒｏｐｈｉｃａ ） をあげ
ることができる。その代表的なものは、通商産業省工業
技術院微生物工業技術研究所に寄託されておシ、微工研
菌寄第６１８２号の寄託番号が付与されている。この寄
託菌は、寄託当時はＮｏｃａｒｄｉａ ｓｐ、 ５ＡＮ
Ｋ ６２８８１と称されておシ、その菌学的性質は特開
昭５８−８９１９１号公報に記載されている。
る菌としては、たとえば、アミコラータ、オートトロフ
ィカ（Ａ、 ａｕｔｏｔｒｏｐｈｉｃａ ） をあげ
ることができる。その代表的なものは、通商産業省工業
技術院微生物工業技術研究所に寄託されておシ、微工研
菌寄第６１８２号の寄託番号が付与されている。この寄
託菌は、寄託当時はＮｏｃａｒｄｉａ ｓｐ、 ５ＡＮ
Ｋ ６２８８１と称されておシ、その菌学的性質は特開
昭５８−８９１９１号公報に記載されている。
本発明の方法において用いられる微生物の種類と、その
代表的な菌株であって公的な菌株分譲機関に保存された
菌株はつぎのとおりである。
代表的な菌株であって公的な菌株分譲機関に保存された
菌株はつぎのとおりである。
Ａｍｙｃｏｌａｔａ ａｕｔｏｔｒｏｐｈｉｃａ ＦＥ
ＲＭ Ｐ−６１８２Ａｂｓｉｄｉａ ｃｏｅｒｕｌｅａ
ＩＦＯ４４２３Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａ ｅｃ
ｈｉｎｕｌａｔａ ＡＴＣＣ９２４４これらの微生物の
うちでＡｍｙｃｏｌａｔａ ａｕｔｏｔｒｏｐｈｉｃａ
ＦＥＲＭ Ｐ−６１８２は本発明の方法に最も好ましい
。
ＲＭ Ｐ−６１８２Ａｂｓｉｄｉａ ｃｏｅｒｕｌｅａ
ＩＦＯ４４２３Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａ ｅｃ
ｈｉｎｕｌａｔａ ＡＴＣＣ９２４４これらの微生物の
うちでＡｍｙｃｏｌａｔａ ａｕｔｏｔｒｏｐｈｉｃａ
ＦＥＲＭ Ｐ−６１８２は本発明の方法に最も好ましい
。
本発明の方法は、種々の態様で実施することが出来る、
たとえば、（１）微生物を培養した培地中で基質である
式（Ｉ）の化合物を接触させる方法、（２）微生物を培
養した培地から菌体を集め、これに式（１）の化合物を
接触させる方法、１３＋ 菌体がら調製された無細胞抽
出物を式（１）の化合物と接触させる方法等をあげるこ
とができる。
たとえば、（１）微生物を培養した培地中で基質である
式（Ｉ）の化合物を接触させる方法、（２）微生物を培
養した培地から菌体を集め、これに式（１）の化合物を
接触させる方法、１３＋ 菌体がら調製された無細胞抽
出物を式（１）の化合物と接触させる方法等をあげるこ
とができる。
変換菌の培養は、通常微生物が利用出来る栄養物を含有
する培地中で培養することにょシ行なわれる。栄養源と
しては、一般の放線菌の培養に使用される公知のものを
使用することが出来る。
する培地中で培養することにょシ行なわれる。栄養源と
しては、一般の放線菌の培養に使用される公知のものを
使用することが出来る。
たとえば、炭素源としては、グルコース、シュクロース
、マルトース、乳糖、澱粉、グリセリン、水飴、糖衣、
大豆油等が使用される。
、マルトース、乳糖、澱粉、グリセリン、水飴、糖衣、
大豆油等が使用される。
また、窒素源としては、大豆粉、小麦はい芽、肉粉、魚
粉、肉エキス、ペプトン、コーンステイープリカー、乾
燥酵母、硝酸アンモニウムなどのアンモニウム塩等が使
用される。その他、必要に応じて、食塩、塩化カリウム
、炭酸カルシウム、燐酸塩等の無機塩のほか、菌の発育
を助け、前記の水酸化能を有する酵素の生産を促進する
添加物等を適宜組み合わせて使用することが出来る。
粉、肉エキス、ペプトン、コーンステイープリカー、乾
燥酵母、硝酸アンモニウムなどのアンモニウム塩等が使
用される。その他、必要に応じて、食塩、塩化カリウム
、炭酸カルシウム、燐酸塩等の無機塩のほか、菌の発育
を助け、前記の水酸化能を有する酵素の生産を促進する
添加物等を適宜組み合わせて使用することが出来る。
培養は好気的条件下で行なわれ、培養温度は２０−４０
℃、好適には２６−３５℃である。
℃、好適には２６−３５℃である。
（１）法は、式（Ｉ）の化合物を添加して培養すること
によシ行なわれる。添加の時期は、使用する変換菌の至
適培養条件、特に培養装置、培地組成、培養温度等によ
シ異なるが、変換菌の水酸化能が高まり始める時期がよ
く、通常は変換菌の培養開始後１−５日経過した時点が
好ましい。
によシ行なわれる。添加の時期は、使用する変換菌の至
適培養条件、特に培養装置、培地組成、培養温度等によ
シ異なるが、変換菌の水酸化能が高まり始める時期がよ
く、通常は変換菌の培養開始後１−５日経過した時点が
好ましい。
原料化合物、すなわち基質の添加量は、培地に対して０
．０１−５．０チ、好ましくは０．０２５−２．０チで
ある。
．０１−５．０チ、好ましくは０．０２５−２．０チで
ある。
原料化合物添加後の培養は、好気的条件下、上記の培養
温度で行なわれる。培養期間は、原料化合物の添加後１
−８日程度である。
温度で行なわれる。培養期間は、原料化合物の添加後１
−８日程度である。
（２）法は、上記（１）の方法によシ変換菌を少量の基
質の存在下で培養し、変換菌の水酸化能が最大となるま
で培養するととＫよシ行なわれる。
質の存在下で培養し、変換菌の水酸化能が最大となるま
で培養するととＫよシ行なわれる。
すなわち、水酸化能は培地の種類、温度等によって異な
るが、通常は培養開始後２−３日で最大となるので、こ
の時点で培養を終了する。
るが、通常は培養開始後２−３日で最大となるので、こ
の時点で培養を終了する。
集菌は培養物を遠心分離、濾過等の方法に付すことによ
って行なわれる。集菌された変換菌菌体は、通常、生理
食塩水、緩衝液等で洗浄して使用するのが好ましい。こ
のようにして得られた変換菌菌体を原料化合物と接触さ
せるには、通常は水性媒体中、例えばｐＨ５−９の燐酸
緩衝液中で行なわれる。接触による反応は、通常２〇−
４５℃、好適には２５−３５でで行なわれる。
って行なわれる。集菌された変換菌菌体は、通常、生理
食塩水、緩衝液等で洗浄して使用するのが好ましい。こ
のようにして得られた変換菌菌体を原料化合物と接触さ
せるには、通常は水性媒体中、例えばｐＨ５−９の燐酸
緩衝液中で行なわれる。接触による反応は、通常２〇−
４５℃、好適には２５−３５でで行なわれる。
基質の濃度は、通常培地に対して０．０１−５．０％で
ある。反応時間は、基質濃度、反応温度等によるが、通
常は１−５日位である。
ある。反応時間は、基質濃度、反応温度等によるが、通
常は１−５日位である。
（３）法での無細胞抽出液は、上記の方法で得られた変
換菌菌体に物理的又は化学的手法を適用し、たとえば、
磨砕、超音波処理等によって菌体破砕物として、または
有機溶媒、界面活性剤、酵素処理等によって菌体溶解液
として得られる。
換菌菌体に物理的又は化学的手法を適用し、たとえば、
磨砕、超音波処理等によって菌体破砕物として、または
有機溶媒、界面活性剤、酵素処理等によって菌体溶解液
として得られる。
このようにして得られた無細胞抽出液を原料化合物と接
触させるには、上記の変換菌菌体と接触させる方法と同
様にして行なわれる。
触させるには、上記の変換菌菌体と接触させる方法と同
様にして行なわれる。
変換反応終了後、目的化合物は生成物から既知の方法で
採取、分離、精製することができる。
採取、分離、精製することができる。
たとえば、得られた生成物を濾過し、得られた濾液を酢
酸エチルのような、水と混和し忙くぃ有機溶媒で抽出し
、抽出液から溶媒を留去したのち、得られた粗目的化合
物をシリカゲル、アルミナ等を用いたカラムクロマトグ
ラフィーに付し、適切な溶離剤で溶出することによって
分離、精製することができる。
酸エチルのような、水と混和し忙くぃ有機溶媒で抽出し
、抽出液から溶媒を留去したのち、得られた粗目的化合
物をシリカゲル、アルミナ等を用いたカラムクロマトグ
ラフィーに付し、適切な溶離剤で溶出することによって
分離、精製することができる。
式（Ｉ）の化合物の出発原料である天然のミルベマイシ
ン類は、発酵生産物であって、多数の類縁体が糧々の割
合で生産され、そして、各類縁体は単離された後にまた
は混合物のままで反応に付される。それゆえ、式（１）
の化合物は単一化合物もしくはそれらの混合物の何れで
もあシうる。
ン類は、発酵生産物であって、多数の類縁体が糧々の割
合で生産され、そして、各類縁体は単離された後にまた
は混合物のままで反応に付される。それゆえ、式（１）
の化合物は単一化合物もしくはそれらの混合物の何れで
もあシうる。
従って、式（１）の化合物も単一化合物もしくはそれら
の混合物として生産されうる。
の混合物として生産されうる。
式（Ｉ）の化合物は、それ自体殺虫、殺ダニおよび駆虫
活性を有し、または殺虫、殺ダニおよび駆虫活性を、有
する他の化合物の合成中間体として有用である。
活性を有し、または殺虫、殺ダニおよび駆虫活性を、有
する他の化合物の合成中間体として有用である。
弐〇）化合物は、果樹、野菜及び花きに寄生するナミハ
ダニ（Ｔｅｔｒａｎｙｃｈｕｓ ’） 、 ’Ｊ ｙ
：１７” ハｐ” 二（Ｐａｎｏｎｙｃｈｕｓ ）お
よびサビダニ等の成虫、 幼虫及び卵、動物に寄生する
マダニ科（Ｉｘｏｄｉｄａｅ ）、ワクモ科（Ｄｅｒｍ
ａｎｙｓｓｉｄａｅ ）およびヒゼンダニ科（５ａｒｃ
ｏｐｔｉｄａｅ ）等に対して優れた殺ダニ活性を有し
ている。
ダニ（Ｔｅｔｒａｎｙｃｈｕｓ ’） 、 ’Ｊ ｙ
：１７” ハｐ” 二（Ｐａｎｏｎｙｃｈｕｓ ）お
よびサビダニ等の成虫、 幼虫及び卵、動物に寄生する
マダニ科（Ｉｘｏｄｉｄａｅ ）、ワクモ科（Ｄｅｒｍ
ａｎｙｓｓｉｄａｅ ）およびヒゼンダニ科（５ａｒｃ
ｏｐｔｉｄａｅ ）等に対して優れた殺ダニ活性を有し
ている。
サラに、ヒツジバエ（Ｏｅｓｔｒｕｓ）、キンハエ（Ｌ
ｕｃｉｌｉａ ）、ウシバエ（Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ ）
、ウマバエ（Ｇａｕｔｒｏｐｈｉｌｕｓ ）等、 およ
びノミ、シラミ等の動物や鳥類の外部寄生虫；ゴキブリ
、イエバエ等の衛生害虫；その他、アブラムシ類、鱗し
目幼虫等の各種農園芸害虫に対して活性を有している。
ｕｃｉｌｉａ ）、ウシバエ（Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ ）
、ウマバエ（Ｇａｕｔｒｏｐｈｉｌｕｓ ）等、 およ
びノミ、シラミ等の動物や鳥類の外部寄生虫；ゴキブリ
、イエバエ等の衛生害虫；その他、アブラムシ類、鱗し
目幼虫等の各種農園芸害虫に対して活性を有している。
さらにまた、土壌中のネコプセンチュウ（Ｍｅｌｏｉｄ
ｏｇｙｎｅ ）、マツノザイセンチュウ（Ｂｕｒ −５
ａｐｈｅｌｅｎｃｈｕｓ ）、ネダ＝ （Ｒｈｉｚｏｇ
ｌｙｐｈｕｓ ）等に対しても活性を有している。
ｏｇｙｎｅ ）、マツノザイセンチュウ（Ｂｕｒ −５
ａｐｈｅｌｅｎｃｈｕｓ ）、ネダ＝ （Ｒｈｉｚｏｇ
ｌｙｐｈｕｓ ）等に対しても活性を有している。
また、式（１）の化合物は、植物に害を与える昆虫、特
に植物を摂取することによって害を与える昆虫に対して
も活性を有している。
に植物を摂取することによって害を与える昆虫に対して
も活性を有している。
さらにまた、式（■）の化合物は、動物及び人間の駆虫
剤として、優れた殺寄生虫活性を有している。とくに、
豚、羊、山羊、牛、馬、犬、猫および鶏のような家畜、
家禽類およびペットに感染する線虫に対しても有効であ
る。
剤として、優れた殺寄生虫活性を有している。とくに、
豚、羊、山羊、牛、馬、犬、猫および鶏のような家畜、
家禽類およびペットに感染する線虫に対しても有効であ
る。
式（１）の化合物を農園芸用に使用するときけ、粉剤、
水利剤、乳剤等のこの分野で周知の製剤に調製して使用
される。必要に応じて、水で希釈されて使用されるとき
は、有効成分の濃度は、およそ１−１０ ｐｐｍ程度で
ある。
水利剤、乳剤等のこの分野で周知の製剤に調製して使用
される。必要に応じて、水で希釈されて使用されるとき
は、有効成分の濃度は、およそ１−１０ ｐｐｍ程度で
ある。
式（■）の化合物を動物用駆虫剤に使用するときは、粉
剤、錠剤、カプセル、注射剤等のこの分野で周知の製剤
に調製して使用される。経口的に投与されるときは、投
与量は、およそ体重１−あたシ００１−１００ ｍｙ、
好適には０５−５０１１９程度である。
剤、錠剤、カプセル、注射剤等のこの分野で周知の製剤
に調製して使用される。経口的に投与されるときは、投
与量は、およそ体重１−あたシ００１−１００ ｍｙ、
好適には０５−５０１１９程度である。
次に、本発明を実施例によって更に具体的に説明する。
実施例１゜
下記の組成の培地１００ｇ／を含有する５００ｇ７容三
角フラスコ２０本に、アミコラータ、オートトロフィカ
（Ａ、 ａｕｔｏｔｒｏｐｈｉｃａ ： 微工研菌寄
第６１８２号）を植菌し、２８で、 ２００ｒｐｍで
振とり培養した。２日後に、ミルベマイシンＡ４（式ｇ
：ｘ＝水素原子、Ｙ＝エチル基、２＝水酸基）をその５
チジオキサン溶液を用いて、最終濃度で０．０２５％Ｉ
Ｃなるように添加し、更にＴ日間２８で、２０Ｏｒｐｍ
で培養した。
角フラスコ２０本に、アミコラータ、オートトロフィカ
（Ａ、 ａｕｔｏｔｒｏｐｈｉｃａ ： 微工研菌寄
第６１８２号）を植菌し、２８で、 ２００ｒｐｍで
振とり培養した。２日後に、ミルベマイシンＡ４（式ｇ
：ｘ＝水素原子、Ｙ＝エチル基、２＝水酸基）をその５
チジオキサン溶液を用いて、最終濃度で０．０２５％Ｉ
Ｃなるように添加し、更にＴ日間２８で、２０Ｏｒｐｍ
で培養した。
培地組成
グルコース １．０チ
酵母エキス ０．３％
麦芽エキス ０．３％
ペプトン ０．５チ
（ｐＨ無修正）
培養終了後１反応液を酢酸エチル１１で３回抽出し、抽
出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち濃縮した。残
さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２
８−ヒドロキシミルベマイシンＡａ （式１：Ｘ＝水
素原子、Ｙ＝エチル基、２＝水酸基）を３２ Ｎ （収
車６．２チ）得た。
出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち濃縮した。残
さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２
８−ヒドロキシミルベマイシンＡａ （式１：Ｘ＝水
素原子、Ｙ＝エチル基、２＝水酸基）を３２ Ｎ （収
車６．２チ）得た。
質量スペクトル（ｍ／ｚ） ： ｓｓｓ（Ｍ＋）、 ５
４０゜５２２、４３０．４１２．３３０．２６４．２４
５．１９５゜核磁気共鳴スペクトルδ（ＣＤＣｌ、 ）
ｐｐｍ ：０．８３（ｄ 、 ３Ｈ，Ｃ５ｏＨｓ 、
Ｊ＝６．５Ｈｚ ’） ０．９９（ｔ 、 ３Ｈ。
４０゜５２２、４３０．４１２．３３０．２６４．２４
５．１９５゜核磁気共鳴スペクトルδ（ＣＤＣｌ、 ）
ｐｐｍ ：０．８３（ｄ 、 ３Ｈ，Ｃ５ｏＨｓ 、
Ｊ＝６．５Ｈｚ ’） ０．９９（ｔ 、 ３Ｈ。
Ｃ３２Ｈｓ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）１．５５（ｓ、 ３Ｈ，
Ｃ２９Ｈｓ）１．８７（ｓ、 ３Ｈ，Ｃ２６Ｈ５）
１０８（ｔｄ、 ＩＨ，Ｃ２５Ｈ。
Ｃ２９Ｈｓ）１．８７（ｓ、 ３Ｈ，Ｃ２６Ｈ５）
１０８（ｔｄ、 ＩＨ，Ｃ２５Ｈ。
Ｊ＝９．３Ｈｚ、 ２．１ｌＨｚ）３．２７（Ｑ、 Ｉ
Ｈ，Ｃ２Ｈ，Ｊ＝−２，４Ｈｚ’）３ＪＯ（ｄｄ、 Ｉ
Ｈ，Ｃ２６Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ、 ８．１Ｈｚ）１５
２〜３．６３ （ｍ−２Ｈ−Ｃ２６Ｈｅ Ｃ１７Ｈ）
１９ Ｂ （ｄ ＋’ Ｈ＝ Ｃ６Ｉ（−Ｊ ＝１１
ＨＺ ） ４１６ （Ｓ ＊ Ｉ Ｈ、Ｃ７０Ｈ）
４．２９ （ｂｒ、 ｓ 、 ＩＨ，Ｃ３Ｈ） ４．
６９ （ｄ、 ＩＨ，Ｃ２７Ｈ。
Ｈ，Ｃ２Ｈ，Ｊ＝−２，４Ｈｚ’）３ＪＯ（ｄｄ、 Ｉ
Ｈ，Ｃ２６Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ、 ８．１Ｈｚ）１５
２〜３．６３ （ｍ−２Ｈ−Ｃ２６Ｈｅ Ｃ１７Ｈ）
１９ Ｂ （ｄ ＋’ Ｈ＝ Ｃ６Ｉ（−Ｊ ＝１１
ＨＺ ） ４１６ （Ｓ ＊ Ｉ Ｈ、Ｃ７０Ｈ）
４．２９ （ｂｒ、 ｓ 、 ＩＨ，Ｃ３Ｈ） ４．
６９ （ｄ、 ＩＨ，Ｃ２７Ｈ。
Ｊ＝１４．５Ｈｚ ） ４．７１ （ｄ、 ＩＨ，Ｃ
２７Ｈ，Ｊ＝１４．５Ｈ１）５．００ （ｔ、 ＩＨ，
Ｃ１５Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ ） ５．３０〜５．４４
（ｍ、 ３Ｈ，Ｃ５Ｈ，Ｃ１１Ｈ，Ｃｌ９Ｈ） ５．
８〜６．２５（ｍ。
２７Ｈ，Ｊ＝１４．５Ｈ１）５．００ （ｔ、 ＩＨ，
Ｃ１５Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ ） ５．３０〜５．４４
（ｍ、 ３Ｈ，Ｃ５Ｈ，Ｃ１１Ｈ，Ｃｌ９Ｈ） ５．
８〜６．２５（ｍ。
２Ｈ，Ｃ９Ｈ，Ｃｌ０Ｈ’）
実施例り
実施例１の方法に従って、ミルベマイシンＡ４を基質と
し、微生物としてＡｂｓｉｄｉａ ｃｏｅｒｕｌｅａ
ｒＦ。
し、微生物としてＡｂｓｉｄｉａ ｃｏｅｒｕｌｅａ
ｒＦ。
４４２３を用いて２Ｂ−ヒドロキシミルベマイシンＡ４
を０．５〜５．０％の変換高で得た。
を０．５〜５．０％の変換高で得た。
実施例λ
実施例１と同一の組成の培地１００ｓＺを含有する５０
０ ｓｔ容三角フラスコ２０本に、アミコラータ、オー
トトロフィカ（Ａ、 ａｕｔｏｔｒｏｐｈｉｃａ ：微
工研菌寄 第６１８２号）を植菌し、２８″ｃ、 ２
００ｒｐｍで振とり培養した。２８後ｋ、 ミルベマイ
シンＡ３ （式１：Ｘ＝水素厘子、Ｙ＝メチル基、２＝
水酸基）をその５チジオキサン溶液を用いて、最終濃度
で０．０２５ ％になるように添加し、更＆ｌＣ？日間
２８℃、２ＧＯｒｐｍで培養した。
０ ｓｔ容三角フラスコ２０本に、アミコラータ、オー
トトロフィカ（Ａ、 ａｕｔｏｔｒｏｐｈｉｃａ ：微
工研菌寄 第６１８２号）を植菌し、２８″ｃ、 ２
００ｒｐｍで振とり培養した。２８後ｋ、 ミルベマイ
シンＡ３ （式１：Ｘ＝水素厘子、Ｙ＝メチル基、２＝
水酸基）をその５チジオキサン溶液を用いて、最終濃度
で０．０２５ ％になるように添加し、更＆ｌＣ？日間
２８℃、２ＧＯｒｐｍで培養した。
培養終了後、反応液を酢酸エチル１１で３回抽出し、抽
出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち濃縮した。残
さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２
８− ヒドロキシミルベマイシンＡ３ （式１：Ｘ＝水
素原子、Ｙ＝メチル基、２＝水酸基）を１１．０ｓ１９
（収率２．１１％）を得、またミルベマイシンＡ３を４
４１η （回収率８９，４チ）回収した。
出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち濃縮した。残
さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２
８− ヒドロキシミルベマイシンＡ３ （式１：Ｘ＝水
素原子、Ｙ＝メチル基、２＝水酸基）を１１．０ｓ１９
（収率２．１１％）を得、またミルベマイシンＡ３を４
４１η （回収率８９，４チ）回収した。
質量スペクトル（ｍ／ｚ’） ５４４（Ｍ”） ４１
６．３９８゜３３０、２５０．２３１ 、１８１ 、１
６７、１５３核磁気共鳴スペクトルδＣＣＤＣｌ３ ）
ｐｐｍ ： ＯＪ ４（ｄ、３Ｈ，Ｃ３（ＩＨｘ、Ｊ＝
６．４）ｉｚ） １．１５（ｄ、３Ｈ。
６．３９８゜３３０、２５０．２３１ 、１８１ 、１
６７、１５３核磁気共鳴スペクトルδＣＣＤＣｌ３ ）
ｐｐｍ ： ＯＪ ４（ｄ、３Ｈ，Ｃ３（ＩＨｘ、Ｊ＝
６．４）ｉｚ） １．１５（ｄ、３Ｈ。
Ｃ５１Ｈ３＋ Ｊ”６ＡＨ１’） １．５５ （Ｓ
＊ ３Ｈ１Ｃ２９Ｈ’）１．８７（ｓ、３Ｈ，Ｃ２６Ｈ
５） １２２〜３．３２（ｍ、２Ｈ。
＊ ３Ｈ１Ｃ２９Ｈ’）１．８７（ｓ、３Ｈ，Ｃ２６Ｈ
５） １２２〜３．３２（ｍ、２Ｈ。
Ｃ２Ｈ＃Ｃ２５Ｈ）：Ｌ４０（ｄｄ、ＩＨ，Ｃ２６Ｈ，
Ｊ＝１０．５Ｈｚ。
Ｊ＝１０．５Ｈｚ。
＆ＩＨｚ） ＄５５（ｄｄ、 ＩＨ，Ｃ２８Ｈ，Ｊ
：１Ｇ、５Ｈｚ。
：１Ｇ、５Ｈｚ。
５．６Ｈｚ）３．５２〜３．６５（ｍ、ＩＨ，Ｃ１７Ｈ
） ３．９５（ｄ 、Ｉ Ｈ＊ Ｃ６Ｈ、Ｊ ” ６
．ＯＨＺ ） ４−２９ （ｄ 、Ｉ Ｈ、Ｃ５Ｈ。
） ３．９５（ｄ 、Ｉ Ｈ＊ Ｃ６Ｈ、Ｊ ” ６
．ＯＨＺ ） ４−２９ （ｄ 、Ｉ Ｈ、Ｃ５Ｈ。
Ｊ＝６．０Ｈｚ） ４．７０（ｍ、２Ｈ，Ｃ２７Ｈ）
５．０４（ｍ、ＩＨ。
５．０４（ｍ、ＩＨ。
Ｃ１５Ｈ） ５．２８〜５．４５ （ｍ、 ３Ｈ，Ｃ
ｓＨ，Ｃ１１Ｈ，Ｃｌ９Ｈ）５．８１〜５．９６ （ｍ
、 ２Ｈ，Ｃ９Ｈ，Ｃｌ０Ｈ）実施例４゜ 実施例１と同一の組成の培地１００ｄを含有する５００
ｄ容三角フラスコ１本に、カニンガメラ。
ｓＨ，Ｃ１１Ｈ，Ｃｌ９Ｈ）５．８１〜５．９６ （ｍ
、 ２Ｈ，Ｃ９Ｈ，Ｃｌ０Ｈ）実施例４゜ 実施例１と同一の組成の培地１００ｄを含有する５００
ｄ容三角フラスコ１本に、カニンガメラ。
エキヌラータ（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａ ｅｃｈ
ｉｎｕｌａｔａ ＡＴＣＣ９２４４）を植菌し、２６℃
＋ ２２Ｏｒｐｍで振とう培養した。
ｉｎｕｌａｔａ ＡＴＣＣ９２４４）を植菌し、２６℃
＋ ２２Ｏｒｐｍで振とう培養した。
２日後に、ＬＬ−Ｆ ２８２４９ｔｘ （式璽：Ｘ＝Ｚ
＝水酸基、Ｙ＝１．３−ジメチル−１−ブテニル基）を
その５％ジオキサン溶液を用いて最終濃度で０．０５％
になるように添加し、更に５日間２６℃、２２０ｒｐｍ
で培養した。培養終了後、反応液を吸引濾過し、菌体と
濾液とに分けた。、濾液を酢酸エチル１００ｇ＋／で３
回抽出し、抽出液を無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥した
のち濃縮した。菌体を８０チメタノール水溶液５０窮／
で２回抽出し、メタノールを蒸発させた後、濾液と同様
に酢酸エチルで抽出し、濃縮した。菌体と濾液とからの
抽出物を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（メル
ク社製、Ａｒｔ ５７ｊ４．２０ ｘ ２００１．厚さ
０．５Ｕ、酢酸エチルで展開）で精製し、２８−ヒドロ
キ／ ＬＬ−Ｆ２８２４９ （１（式１ ：ｘ＝ｚ＝水
酸基、Ｙ ＝ １．３−ジメチル−１−ブテニル基）を
３．４Ｍｇ（収率６．６％）得た。
＝水酸基、Ｙ＝１．３−ジメチル−１−ブテニル基）を
その５％ジオキサン溶液を用いて最終濃度で０．０５％
になるように添加し、更に５日間２６℃、２２０ｒｐｍ
で培養した。培養終了後、反応液を吸引濾過し、菌体と
濾液とに分けた。、濾液を酢酸エチル１００ｇ＋／で３
回抽出し、抽出液を無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥した
のち濃縮した。菌体を８０チメタノール水溶液５０窮／
で２回抽出し、メタノールを蒸発させた後、濾液と同様
に酢酸エチルで抽出し、濃縮した。菌体と濾液とからの
抽出物を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（メル
ク社製、Ａｒｔ ５７ｊ４．２０ ｘ ２００１．厚さ
０．５Ｕ、酢酸エチルで展開）で精製し、２８−ヒドロ
キ／ ＬＬ−Ｆ２８２４９ （１（式１ ：ｘ＝ｚ＝水
酸基、Ｙ ＝ １．３−ジメチル−１−ブテニル基）を
３．４Ｍｇ（収率６．６％）得た。
またＬＬ−Ｆ２８２４９αを８＊（回収率１６％）回収
した。
した。
質量スペクトル（ｍ／ｚ）６２８．６１０．５９２．４
１１２゜４６４、３６８．３３０．２３６．１６７、１
５１ 、９５核磁気共鳴スペクトルａ （ＣＤＣ１３−
１−Ｄ２０ ）ｐｐｍ ：３−２７ （ｑ＋ ＩＨ１Ｃ
２Ｈ９Ｊ＝２．ＡＨｚ ） ３．３９ （ｄｄ ｌＩ
Ｈ９Ｃ２８Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ、８．１Ｈｚ）
３．５４（ｄｄ、ＩＨ。
１１２゜４６４、３６８．３３０．２３６．１６７、１
５１ 、９５核磁気共鳴スペクトルａ （ＣＤＣ１３−
１−Ｄ２０ ）ｐｐｍ ：３−２７ （ｑ＋ ＩＨ１Ｃ
２Ｈ９Ｊ＝２．ＡＨｚ ） ３．３９ （ｄｄ ｌＩ
Ｈ９Ｃ２８Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ、８．１Ｈｚ）
３．５４（ｄｄ、ＩＨ。
Ｃ２６Ｈｓ Ｊ＝１０．５Ｈｚ ？ ５．２Ｈｚ ）
３．６５ （ｒｎ、 Ｉ Ｈ＋Ｃ１７Ｈ）３．７４（
ｄ、ＩＨ９Ｃ２５Ｈ９Ｊ＝１０．９Ｈ２）３．８０ （
ｄ、 ＩＨ，Ｃ２３Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ ） ３．９
５ （ｄ、 ＩＨ。
３．６５ （ｒｎ、 Ｉ Ｈ＋Ｃ１７Ｈ）３．７４（
ｄ、ＩＨ９Ｃ２５Ｈ９Ｊ＝１０．９Ｈ２）３．８０ （
ｄ、 ＩＨ，Ｃ２３Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ ） ３．９
５ （ｄ、 ＩＨ。
Claims (1)
- （１）下記の一般式（II）で表わされる化合物を基質と
し、このものを下記の一般式（ I ）で表わされる化合
物に変換しうる、アミコラータ属、アプシデイア属また
はカニンガメラ属に属する微生物を、一般式（II）で表
わされる化合物を基質として含有する培地中で培養する
か、又は、これ等の微生物の培養菌体もしくは酵素抽出
液を一般式（II）で表わされる化合物と接触させて一般
式（ I ）で表わされる化合物に変換し、ついで一般式
（ I ）で表わされる化合物を採取することを特徴とす
る一般式（ I ）で表わされる化合物の製造法：▲数式
、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｘは水素原子、水酸基またはオキソ基を示し、
Ｙは、Ｘが水素原子のときは、メチル基、エチル基、イ
ソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、１−メチル−１−プ
ロペニル基、１−メチル−１−ブテニル基または１、３
−ジメチル−１−ブテニル基を示し、そしてＸが水酸基
またはオキソ基のときは、１−メチル−１−プロペニル
基、１−メチル−１−ブテニル基または１、３−ジメチ
ル−１−ブチニル基を示し、Ｚは水酸基またはヒドロキ
シイミノ基を示す。）：▲数式、化学式、表等がありま
す▼（ I ） （式中、Ｘ、ＹおよびＺは前記と同意義を示す。）。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7042888A JP2752083B2 (ja) | 1988-03-24 | 1988-03-24 | マクロライド化合物の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7042888A JP2752083B2 (ja) | 1988-03-24 | 1988-03-24 | マクロライド化合物の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01243996A true JPH01243996A (ja) | 1989-09-28 |
| JP2752083B2 JP2752083B2 (ja) | 1998-05-18 |
Family
ID=13431200
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7042888A Expired - Fee Related JP2752083B2 (ja) | 1988-03-24 | 1988-03-24 | マクロライド化合物の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2752083B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02311480A (ja) * | 1989-05-17 | 1990-12-27 | Beecham Group Plc | 新規化合物および薬剤として有用な化合物の製法 |
-
1988
- 1988-03-24 JP JP7042888A patent/JP2752083B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02311480A (ja) * | 1989-05-17 | 1990-12-27 | Beecham Group Plc | 新規化合物および薬剤として有用な化合物の製法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2752083B2 (ja) | 1998-05-18 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |