JPH01246287A - 新規なカンプトテシン誘導体およびその製造法 - Google Patents
新規なカンプトテシン誘導体およびその製造法Info
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- JPH01246287A JPH01246287A JP7342688A JP7342688A JPH01246287A JP H01246287 A JPH01246287 A JP H01246287A JP 7342688 A JP7342688 A JP 7342688A JP 7342688 A JP7342688 A JP 7342688A JP H01246287 A JPH01246287 A JP H01246287A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は医薬もしくはその中間体として有用なカンプト
テシンの２０位水酸基における高級脂肪酸とのエステル
誘導体およびその製造法に関するものである。
テシンの２０位水酸基における高級脂肪酸とのエステル
誘導体およびその製造法に関するものである。
カンプトテシンは、落葉喬木喜樹（ｃａｍｐｔｏｔｈｅ
ｃααｃｕｍｉｎａｔα）等から抽出、単離されるアル
カロイドで、強力な核酸合成阻害作用を有し、その作用
は迅速かつ可逆性を示すことが特徴であり、既存の抗ガ
ン剤と交叉耐性を示さないという独特な作用機作をもつ
抗腫瘍性の物質で、マウスＬ１２１０白血病、ラットの
ウォーカー２５６肉腫などの実験移植ガンに対し強力な
制ガン効果を示すことが認められているが、毒性作用を
有するために、医薬品としての有用性がおのずから制限
されているのが現状である。
ｃααｃｕｍｉｎａｔα）等から抽出、単離されるアル
カロイドで、強力な核酸合成阻害作用を有し、その作用
は迅速かつ可逆性を示すことが特徴であり、既存の抗ガ
ン剤と交叉耐性を示さないという独特な作用機作をもつ
抗腫瘍性の物質で、マウスＬ１２１０白血病、ラットの
ウォーカー２５６肉腫などの実験移植ガンに対し強力な
制ガン効果を示すことが認められているが、毒性作用を
有するために、医薬品としての有用性がおのずから制限
されているのが現状である。
そこでこのカンプトテシンをその誘導体に変えることに
よυ制ガン活性を保持しながら、毒性の低下を図る試み
が従来なされて米た。しかしながら、カンプトテシンの
各種有機溶剤に対する難溶性や、その構造中のへテロ環
に由来する親電子置換反応に対する抵抗性などの理由で
、誘導体に変換するにも、種々の障害があり、机上で企
画するほどに新規な誘導体を得ることは容易でないのが
実状である。
よυ制ガン活性を保持しながら、毒性の低下を図る試み
が従来なされて米た。しかしながら、カンプトテシンの
各種有機溶剤に対する難溶性や、その構造中のへテロ環
に由来する親電子置換反応に対する抵抗性などの理由で
、誘導体に変換するにも、種々の障害があり、机上で企
画するほどに新規な誘導体を得ることは容易でないのが
実状である。
カンプトテシンの２０位水酸基についての化−学的修飾
に関しては、単純なアシル（１（例えば、アセチル化、
ヘキサノイル化など）が知られている〔例えば、Ｊ、Ａ
ｙｎｅｒ、Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、、 ８８．３８８８（
１９６６）、Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、 １８．
１０８５ （１９７９）参照〕。
に関しては、単純なアシル（１（例えば、アセチル化、
ヘキサノイル化など）が知られている〔例えば、Ｊ、Ａ
ｙｎｅｒ、Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、、 ８８．３８８８（
１９６６）、Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、 １８．
１０８５ （１９７９）参照〕。
このようにして得られた修飾体には、制ガン活性は見ら
れない。また、種々の立体障害を有するアシル基、もし
くは、官能基を有するアシル基は通常の反応操作では導
入することが困難であり、従来、この２０位水酸基の化
学的修飾による生理活性や物理的性質の改善の試みは行
うことができない状況にあった。
れない。また、種々の立体障害を有するアシル基、もし
くは、官能基を有するアシル基は通常の反応操作では導
入することが困難であり、従来、この２０位水酸基の化
学的修飾による生理活性や物理的性質の改善の試みは行
うことができない状況にあった。
本発明者は、カンプトテシンの２０位における高級脂肪
酸エステルを合成することについて種々検討した結果、
カンプトテシンと高級脂肪酸とを適当な塩基物質の存在
下に、カルボジイミド型の縮合剤で処理することにより
高収率で目的とする２０位におけるエステルが得られる
ことを見出した。
酸エステルを合成することについて種々検討した結果、
カンプトテシンと高級脂肪酸とを適当な塩基物質の存在
下に、カルボジイミド型の縮合剤で処理することにより
高収率で目的とする２０位におけるエステルが得られる
ことを見出した。
すなわち、本発明は、新規化合物として、−数式（Ｉ）
（式中Ｒ１は炭素原子数１６〜２０の飽和もしくは不飽
和の高級脂肪酸のアシル基であシ、このアシル基は、置
換基として水酸基を有していてもよい）で表わされるカ
ンプトテシンの誘導体を提供するものであυ、また、そ
の製造法として、カンプトテシンと飽和もしくは不飽和
の高級脂肪酸とを塩基物質の存在下に、カルボジイミド
化合物を縮合剤として用いて処理してエステル化するこ
とを特徴とする一般式（ＩＩ）（式中、Ｒ２は飽和もし
くは不飽和の萬級脂肪酸のアシル基を示す）で表わされ
るカンプトテシン誘導体の製造法を提供するものである
。
和の高級脂肪酸のアシル基であシ、このアシル基は、置
換基として水酸基を有していてもよい）で表わされるカ
ンプトテシンの誘導体を提供するものであυ、また、そ
の製造法として、カンプトテシンと飽和もしくは不飽和
の高級脂肪酸とを塩基物質の存在下に、カルボジイミド
化合物を縮合剤として用いて処理してエステル化するこ
とを特徴とする一般式（ＩＩ）（式中、Ｒ２は飽和もし
くは不飽和の萬級脂肪酸のアシル基を示す）で表わされ
るカンプトテシン誘導体の製造法を提供するものである
。
上記の製造法において用いられる塩基物質としては、特
定されないが、特に、４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリ
ジンを用いるのが好ましＩ、１゜また、カルボジイミド
型化合物の縮合剤としてはエステル化に適する種々のタ
イプのものが知られているが、本発明の上記製造法にお
いても、特に特定はされないが、ジシクロへキシルカル
ボジイミドが、好ましく用いられる。
定されないが、特に、４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリ
ジンを用いるのが好ましＩ、１゜また、カルボジイミド
型化合物の縮合剤としてはエステル化に適する種々のタ
イプのものが知られているが、本発明の上記製造法にお
いても、特に特定はされないが、ジシクロへキシルカル
ボジイミドが、好ましく用いられる。
また、本発明者らは、上記製造法により得られた不飽和
の扁級脂肪酸のエステルを四散イヒオスミウムで処理し
、そのアシル基中の不飽和結合に対し、水酸基を導入し
て、水酸基を有する飽和脂肪酸のアシル基とし得ること
を見出した。
の扁級脂肪酸のエステルを四散イヒオスミウムで処理し
、そのアシル基中の不飽和結合に対し、水酸基を導入し
て、水酸基を有する飽和脂肪酸のアシル基とし得ること
を見出した。
すなわち、本発明は、さらに、−数式（Ｉ［０（式中、
Ｒ３は不飽和脂肪酸のアシル基を示す）で表わされるカ
ンプトテシン誘導体を四酸化オスミウムで処理すること
を特徴とする一般式（財）（式中、Ｒ４は、置換基とし
て水酸基を有する飽和脂肪酸のアシル基を示す）で表わ
されるカンプトテシン誘導体の製造法を提供するもので
ある。
Ｒ３は不飽和脂肪酸のアシル基を示す）で表わされるカ
ンプトテシン誘導体を四酸化オスミウムで処理すること
を特徴とする一般式（財）（式中、Ｒ４は、置換基とし
て水酸基を有する飽和脂肪酸のアシル基を示す）で表わ
されるカンプトテシン誘導体の製造法を提供するもので
ある。
通常、水酸基を有する脂肪酸のアシル基の導入には、そ
の水酸基に対する保護基の導入さらには、その保護基の
脱離という煩雑な工程を必要とするが、本発明に係る上
記の製造法によれば、簡便な操作をもって、高収率で目
的とする水酸基を有するアシル基を持つエステルを得る
ことができる。
の水酸基に対する保護基の導入さらには、その保護基の
脱離という煩雑な工程を必要とするが、本発明に係る上
記の製造法によれば、簡便な操作をもって、高収率で目
的とする水酸基を有するアシル基を持つエステルを得る
ことができる。
本発明に係る上記の方法によ軌アシル基中に、２重結合
を１個ないし３個有しているような脂肪酸とのエステル
誘導体についてその２重結合の個数に対応するモル数の
四酸化オスミウムを用いて反応させることによシ、対応
する２重結合の各位置に水酸基を導入することができる
。
を１個ないし３個有しているような脂肪酸とのエステル
誘導体についてその２重結合の個数に対応するモル数の
四酸化オスミウムを用いて反応させることによシ、対応
する２重結合の各位置に水酸基を導入することができる
。
本発明に係る前記式（Ｉ）で表わされるカンプトテシン
誘導体は、制ガン活性を有しておシ、また、カンプトテ
シンの２０位の水酸基を効率的に化学的に修飾する方法
を確立した本発明の方法は、多くの有望な既存の誘導体
に対しても適用が可能である。
誘導体は、制ガン活性を有しておシ、また、カンプトテ
シンの２０位の水酸基を効率的に化学的に修飾する方法
を確立した本発明の方法は、多くの有望な既存の誘導体
に対しても適用が可能である。
以下に実施例によυ本発明を更に詳細に説明するが、本
発明は、かかる実施例に特定されるものではない。
発明は、かかる実施例に特定されるものではない。
実施例１ ２０−０−オレオイルカンプトテシンカンプ
トテシン（１ｍｍｏｌ）とオレイン酸（１ｍｍｏｌ）ジ
シクロへキシルカルボジイミド（１ｍｍｏり及び４−Ｎ
、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を塩化メチレ
ンに溶解し、この混合物を室温で２４時間攪拌する。反
応混合物を減圧下に乾固し、残留物をフラッシュカラム
クロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン、酢酸エチル、メタノ
ール、４：５．５：［１５）により精製すると標記化合
物を固体として７６％の収率で得る。ｍ、ｐ、 ７８℃
ｌＮＭＲ（２００Ｍｇ 、 ＣＤＣｌｓ） ：δ１８５
（３Ｈ，ｔ 、 Ｊ＝１２５）、ｏ、’？５（３Ｈ，
ｔ、 Ｊ＝１５Ｈｚ）、１．２５（２０Ｈ，ｂｒｏａｄ
ｓｉ −ｎｇｌｅｔ ）、１．６ （２Ｈ，ｍ ）、
１．９（４Ｈ，ｍ）、２．３５ （２Ｈ，ｍ）、２．４
５ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝α２５Ｈｚ）、５．２５ （４
Ｈ，ｍ）、５．４＆５．７ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝ Ｉ
Ｈｚ）、７．２２（ＩＨ，＆）、７．６８（Ｉ Ｈ，ｔ
、 Ｊ ＝０．５Ｈｚ）、７．８５ （ＩＨ，ｔ、 Ｊ
＝１５Ｈｚ）、７．９５ （Ｉ Ｈ，ｄ、 Ｊ＝１５Ｈ
ｚ）、δ２ （Ｉ Ｈ，ｄ、 Ｊ＝０．５Ｈｚ）、δ４
（Ｉ Ｈ，ｄ、 Ｊ＝ＣＪ、５Ｈｚ）。
トテシン（１ｍｍｏｌ）とオレイン酸（１ｍｍｏｌ）ジ
シクロへキシルカルボジイミド（１ｍｍｏり及び４−Ｎ
、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を塩化メチレ
ンに溶解し、この混合物を室温で２４時間攪拌する。反
応混合物を減圧下に乾固し、残留物をフラッシュカラム
クロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン、酢酸エチル、メタノ
ール、４：５．５：［１５）により精製すると標記化合
物を固体として７６％の収率で得る。ｍ、ｐ、 ７８℃
ｌＮＭＲ（２００Ｍｇ 、 ＣＤＣｌｓ） ：δ１８５
（３Ｈ，ｔ 、 Ｊ＝１２５）、ｏ、’？５（３Ｈ，
ｔ、 Ｊ＝１５Ｈｚ）、１．２５（２０Ｈ，ｂｒｏａｄ
ｓｉ −ｎｇｌｅｔ ）、１．６ （２Ｈ，ｍ ）、
１．９（４Ｈ，ｍ）、２．３５ （２Ｈ，ｍ）、２．４
５ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝α２５Ｈｚ）、５．２５ （４
Ｈ，ｍ）、５．４＆５．７ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝ Ｉ
Ｈｚ）、７．２２（ＩＨ，＆）、７．６８（Ｉ Ｈ，ｔ
、 Ｊ ＝０．５Ｈｚ）、７．８５ （ＩＨ，ｔ、 Ｊ
＝１５Ｈｚ）、７．９５ （Ｉ Ｈ，ｄ、 Ｊ＝１５Ｈ
ｚ）、δ２ （Ｉ Ｈ，ｄ、 Ｊ＝０．５Ｈｚ）、δ４
（Ｉ Ｈ，ｄ、 Ｊ＝ＣＪ、５Ｈｚ）。
ＩＲ（ＣＨＣＩｓ 、 ｃｍ−’） ： １７６０．１
６８０．１６２０実施例２ ２０−０−（９’、 １０
’−ジヒドロキシ）ステアロイルカンプトテシン 実施例１で得られた２０−０−オレオイルカンプトテシ
ン（ｃＬ４７′ＩＬｒｒｗｌ）を、ピリジン（３ｍ／）
に溶解し、四酸化オスミウム（０，４ｍｍｔｒｌ ）を
加え、亜硫酸水素ナトリウム（１５７，５ｍ９） 、水
（２，６２ｍ／ ） 。
６８０．１６２０実施例２ ２０−０−（９’、 １０
’−ジヒドロキシ）ステアロイルカンプトテシン 実施例１で得られた２０−０−オレオイルカンプトテシ
ン（ｃＬ４７′ＩＬｒｒｗｌ）を、ピリジン（３ｍ／）
に溶解し、四酸化オスミウム（０，４ｍｍｔｒｌ ）を
加え、亜硫酸水素ナトリウム（１５７，５ｍ９） 、水
（２，６２ｍ／ ） 。
ピリジン（１，７５ｍＱを加え、室温で４時間攪拌する
。
。
反応混合物が橙色になった後塩化メチレンで抽出する。
抽出物は、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−
ヘキサン、酢酸エチル、メタノール、２ ： ７．５
： ０．５）によシ精製すると、標記化合物が白色の粉
末として得られる。収率４５％ｍ、ｐ、 ｊ０６℃”
ＮＭＲ（２００Ｍｚ、 ＣＤＣ１３） ：δ０．８５
（３Ｈ，ｔ、 Ｊ＝ｌ１２５Ｈｚ）、Ｑ、９５（３Ｈ，
ｔ、 Ｊ＝Ｑ、５Ｈ２）、１．３ （２４Ｈ，ｂｒｏａ
ｔｌ ５ｉｑｌｅｔ）、１．６（２Ｈ，ｆｆ１）、１．
８ （２Ｈ，ｕｎｒｅｓｏｌｖｅｄ ５１ｇｍ１）、２
．２ （２Ｈ。
ヘキサン、酢酸エチル、メタノール、２ ： ７．５
： ０．５）によシ精製すると、標記化合物が白色の粉
末として得られる。収率４５％ｍ、ｐ、 ｊ０６℃”
ＮＭＲ（２００Ｍｚ、 ＣＤＣ１３） ：δ０．８５
（３Ｈ，ｔ、 Ｊ＝ｌ１２５Ｈｚ）、Ｑ、９５（３Ｈ，
ｔ、 Ｊ＝Ｑ、５Ｈ２）、１．３ （２４Ｈ，ｂｒｏａ
ｔｌ ５ｉｑｌｅｔ）、１．６（２Ｈ，ｆｆ１）、１．
８ （２Ｈ，ｕｎｒｅｓｏｌｖｅｄ ５１ｇｍ１）、２
．２ （２Ｈ。
ｍ）、２．４５ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝ｆ１２５Ｈｚ）、
３．５（２，Ｈ，ｍ）、５．２５（２Ｈ，ｓ）、５．４
＆ ５．７ （２Ｈｔ ｄ、 ｔｗｏ ｄｏｕｂｌｅ
ｔｓ、 Ｊ＝ 、１１．Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ９Ｓ）
、Ｚ６（ＩＨ，ｔ、 Ｊ＝１５Ｈ２）、７．７（ＩＨ，
ＬＪ＝ＣＬ５Ｈ２）、７．９ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝０．
５Ｈｚ）、Ｃ１５’（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝ ０．５ Ｈｚ
）、Ｃ３５（ＩＨ，８）。
３．５（２，Ｈ，ｍ）、５．２５（２Ｈ，ｓ）、５．４
＆ ５．７ （２Ｈｔ ｄ、 ｔｗｏ ｄｏｕｂｌｅ
ｔｓ、 Ｊ＝ 、１１．Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ９Ｓ）
、Ｚ６（ＩＨ，ｔ、 Ｊ＝１５Ｈ２）、７．７（ＩＨ，
ＬＪ＝ＣＬ５Ｈ２）、７．９ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝０．
５Ｈｚ）、Ｃ１５’（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝ ０．５ Ｈｚ
）、Ｃ３５（ＩＨ，８）。
ＩＲ（ＣＨＣ１３，ｃｒｎ、−’） ：３６００．１７
８０．１７００．１６５０゜ＭＳ ： ６４７ （Ｍ＋
１ 、Ｃ３ｓＨｓ１０ｒＮｚ ）。
８０．１７００．１６５０゜ＭＳ ： ６４７ （Ｍ＋
１ 、Ｃ３ｓＨｓ１０ｒＮｚ ）。
実施例３ ２０−０−リルオイルカンプトテシン実施例
１におけるオレイン酸に代えてリノール酸を用い、実施
例１と同様の操作により反応を行い、フラッシュカラム
クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン、酢酸エチル、１：
３）により精製することにより標記化合物を５９％の収
率で得た。ｍ、ｐ、 ８１℃ ’ ＮＭＲ（２００ＭＺ 、 ＣＤＣ１３） ：δ０．
８５ （３Ｈ，ｔ、 Ｊ＝ ０．２５Ｈｚ）、０．９５
（３Ｈ，ｔ、 Ｊ＝ Ｑ、５Ｈ２）、１．２５ （１
４Ｈ，ｂｒｏａｃｌｓｉｎｇｉｅｔ ）、１．６５ （
２Ｈ，ｍ）、１．９５ （４Ｈ，ｍ）、２．２ （２Ｈ
。
１におけるオレイン酸に代えてリノール酸を用い、実施
例１と同様の操作により反応を行い、フラッシュカラム
クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン、酢酸エチル、１：
３）により精製することにより標記化合物を５９％の収
率で得た。ｍ、ｐ、 ８１℃ ’ ＮＭＲ（２００ＭＺ 、 ＣＤＣ１３） ：δ０．
８５ （３Ｈ，ｔ、 Ｊ＝ ０．２５Ｈｚ）、０．９５
（３Ｈ，ｔ、 Ｊ＝ Ｑ、５Ｈ２）、１．２５ （１
４Ｈ，ｂｒｏａｃｌｓｉｎｇｉｅｔ ）、１．６５ （
２Ｈ，ｍ）、１．９５ （４Ｈ，ｍ）、２．２ （２Ｈ
。
ｍ）、２．４５（２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝０．２５Ｈｚ）、２
．７ （２Ｈ，Ｌ Ｊ＝０．２５Ｈｚ）、５．２５ （
６Ｈ，ｍ ）、５．４ ＆ ５．６５ （２Ｈ，ｔｗｏ
ｄｏｕｂｌｅｔｓ。
．７ （２Ｈ，Ｌ Ｊ＝０．２５Ｈｚ）、５．２５ （
６Ｈ，ｍ ）、５．４ ＆ ５．６５ （２Ｈ，ｔｗｏ
ｄｏｕｂｌｅｔｓ。
Ｊ＝ ＩＨ２） 、７．２ （ＩＨ，ｓ ）、７．６５
（ＩＨ，ｔ、 Ｊ＝０．５Ｈ２）、７．８（ＩＨ，ｔ
、 Ｊ＝０．５Ｈ２）、７．９５ （Ｉ Ｈ，ｄ、 Ｊ
＝ ０．５Ｈ２）、８．２ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝０．５
Ｈｚ）、Ｃ３８（ＩＨ，８）。
（ＩＨ，ｔ、 Ｊ＝０．５Ｈ２）、７．８（ＩＨ，ｔ
、 Ｊ＝０．５Ｈ２）、７．９５ （Ｉ Ｈ，ｄ、 Ｊ
＝ ０．５Ｈ２）、８．２ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝０．５
Ｈｚ）、Ｃ３８（ＩＨ，８）。
ＩＲ（ＣＨＣ１３，ｃｍ−”） ： １７４５．１６７
０．１０００ＭＳ：６１０（Ｍ 、 Ｃ３８Ｈ４ｇＣ
５８Ｈ４゜実施例４ ２ｏ−ｏ−（４′、１ｏ′、１り
、１３′−テトラヒドロキシ）ステアロイルカンフトチ
シ ン 実施例２における２０−０−オレオイルカンプトテシン
に代えて、実施例３で得られたリルオイルカンプトテシ
ンを用い、実施例２で述べた方法に準拠して反応を行い
、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル、
メタノール、１：（Ｌｌ）により精製し、標記化合物を
５７チの収率で得た。ｍ、ｐ、 １０８℃ ’ ＮＭＲ（２００Ｍｚ 、 ＣＤＣｌｓ ） ：δ（
１７８（３Ｈ＋ ｕｎｒｅｓｏｌｖｅｄｔｒｉｐｌｅｔ
）、（１９（３Ｈ，ｔ、 Ｊ＝０．５Ｈｚ）、１．２
５ （１４Ｈ，ｂｒｏａｄｓｉｎｇｌｅｔ）、１．６
（６Ｈ，ｍ）、１．８８ （２Ｈ，ｍ）、２．２ （２
Ｈ，ｆｉ）、２．４２ （２Ｈ，ｍ ）、３．５ （４
Ｈ，ｍ）、３．７５ （２Ｈ，ｍ）、４．１（２Ｈ，ｓ
）、５．２ （２Ｈ，ｓ ）、５．３５ ＆ ５．６２
（２Ｈ，ｔｗｏ ｄｏ−ｕｂｌｅｔｓ、 Ｊ＝ Ｉ
Ｈｚ）、７．１５（ＩＨ，ｓ）、７．６ （１Ｈ，ｔ、
Ｊ＝０．５Ｈ２）、７．７５（ＩＨ，ｔ、 Ｊ＝０．
５Ｈｚ）、７．９ （Ｉ Ｈ，ｄ、 Ｊ＝０．５Ｈｚ）
、Ｃ１５（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝ｌ１５Ｈｚ）、Ｃ３２（Ｉ
Ｈ，ｓ）。
０．１０００ＭＳ：６１０（Ｍ 、 Ｃ３８Ｈ４ｇＣ
５８Ｈ４゜実施例４ ２ｏ−ｏ−（４′、１ｏ′、１り
、１３′−テトラヒドロキシ）ステアロイルカンフトチ
シ ン 実施例２における２０−０−オレオイルカンプトテシン
に代えて、実施例３で得られたリルオイルカンプトテシ
ンを用い、実施例２で述べた方法に準拠して反応を行い
、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル、
メタノール、１：（Ｌｌ）により精製し、標記化合物を
５７チの収率で得た。ｍ、ｐ、 １０８℃ ’ ＮＭＲ（２００Ｍｚ 、 ＣＤＣｌｓ ） ：δ（
１７８（３Ｈ＋ ｕｎｒｅｓｏｌｖｅｄｔｒｉｐｌｅｔ
）、（１９（３Ｈ，ｔ、 Ｊ＝０．５Ｈｚ）、１．２
５ （１４Ｈ，ｂｒｏａｄｓｉｎｇｌｅｔ）、１．６
（６Ｈ，ｍ）、１．８８ （２Ｈ，ｍ）、２．２ （２
Ｈ，ｆｉ）、２．４２ （２Ｈ，ｍ ）、３．５ （４
Ｈ，ｍ）、３．７５ （２Ｈ，ｍ）、４．１（２Ｈ，ｓ
）、５．２ （２Ｈ，ｓ ）、５．３５ ＆ ５．６２
（２Ｈ，ｔｗｏ ｄｏ−ｕｂｌｅｔｓ、 Ｊ＝ Ｉ
Ｈｚ）、７．１５（ＩＨ，ｓ）、７．６ （１Ｈ，ｔ、
Ｊ＝０．５Ｈ２）、７．７５（ＩＨ，ｔ、 Ｊ＝０．
５Ｈｚ）、７．９ （Ｉ Ｈ，ｄ、 Ｊ＝０．５Ｈｚ）
、Ｃ１５（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝ｌ１５Ｈｚ）、Ｃ３２（Ｉ
Ｈ，ｓ）。
ＩＲ（ＣＨＣｉ３． ｃ−ｉ−’） ： ３４６０．１
７４５．１６７０．１６２０ 。
７４５．１６７０．１６２０ 。
実施例５ ２０−０−！）ルノイルヵンプトテシン実施
例１におけるオレイン酸に代えてリルン酸を用い、実施
例１と同様の操作により反応ヲ行い、フラッシュカラム
クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン、酢酸エチル、１：
３）にょシ精製することにより標記化合物を６０％の収
率で得た・ｍ、ｐ、 ７７℃ ” ＮＭＲ（２００Ｍｚ 、 ＣＤＣ１３） ：δＱ、
９ （６Ｈ，ｍ）、１．２５（１０Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ
ｉｎｇｌｅｔ ）、１．６ （２Ｈ，ｍ、）、２．１
（６Ｈ，ｍ）、２．４５ （２Ｈ，ｍ ）、２．７５
Ｃ２Ｈ，ｍ）、５．２５ （８Ｈ，ｍ）、５．６５＆
５．６８ （２Ｈ，ｔｗｏ ｄｏｕｂｌｅｔｓ、 Ｊ＝
Ｉ Ｈ２）、７．２（ＩＨ，８）、７．６５ （ＩＨ
，ｔ、 Ｊ＝ＣＪ、５Ｈ２）、７．８ （ＩＨ，ｔ、
Ｊ＝０．５Ｈｚ ）、７．９２ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝Ｃ
１，５Ｈｚ）、Ｃ２（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝０．５Ｈｚ）、
Ｃ３８（ＩＨ，ｓ）。
例１におけるオレイン酸に代えてリルン酸を用い、実施
例１と同様の操作により反応ヲ行い、フラッシュカラム
クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン、酢酸エチル、１：
３）にょシ精製することにより標記化合物を６０％の収
率で得た・ｍ、ｐ、 ７７℃ ” ＮＭＲ（２００Ｍｚ 、 ＣＤＣ１３） ：δＱ、
９ （６Ｈ，ｍ）、１．２５（１０Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ
ｉｎｇｌｅｔ ）、１．６ （２Ｈ，ｍ、）、２．１
（６Ｈ，ｍ）、２．４５ （２Ｈ，ｍ ）、２．７５
Ｃ２Ｈ，ｍ）、５．２５ （８Ｈ，ｍ）、５．６５＆
５．６８ （２Ｈ，ｔｗｏ ｄｏｕｂｌｅｔｓ、 Ｊ＝
Ｉ Ｈ２）、７．２（ＩＨ，８）、７．６５ （ＩＨ
，ｔ、 Ｊ＝ＣＪ、５Ｈ２）、７．８ （ＩＨ，ｔ、
Ｊ＝０．５Ｈｚ ）、７．９２ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝Ｃ
１，５Ｈｚ）、Ｃ２（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝０．５Ｈｚ）、
Ｃ３８（ＩＨ，ｓ）。
ＩＲ（、ＣＨＣ１３，Ｃ，７７Ｌ−”） ： １７５０
．１６７０．１６１０Ｍ５ ： ６０８ （Ｍ＋、
Ｃ３８Ｈ４４０５Ｎ２ ）。
．１６７０．１６１０Ｍ５ ： ６０８ （Ｍ＋、
Ｃ３８Ｈ４４０５Ｎ２ ）。
特許出願人 株式会社 ヤクルト本社
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾１は炭素原子数１６〜２０の飽和もしくは不
飽和の高級脂肪酸のアシル基であり、このアシル基は置
換基として水酸基を有していてもよい）で表わされるカ
ンプトテシンの誘導体。 ２）カンプトテシンと飽和もしくは不飽和の高級脂肪酸
とを塩基物質の存在下に、カルボジイミド化合物を縮合
剤として用いて処理してエステル化することを特徴とす
る一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾２は飽和もしくは不飽和の高級脂肪酸のア
シル基を示す）で表わされるカンプトテシン誘導体の製
造法。 ３）前記のカルボジイミド化合物がジシクロヘキシルカ
ルボジイミドである請求項２記載のカンプトテシン誘導
体の製造法。 ４）前記の塩基物質が、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピ
リジンである請求項２もしくは請求項３記載のカンプト
テシン誘導体の製造法。 ５）一般式（III）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾３は不飽和脂肪酸のアシル基を示す）で表
わされるカンプトテシン誘導体を四酸化オスミウムで処
理することを特徴とする一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾４は、置換基として水酸基を有する飽和脂
肪酸のアシル基を示す）で表わされるカンプトテシン誘
導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63073426A JP2524803B2 (ja) | 1988-03-29 | 1988-03-29 | 新規なカンプトテシン誘導体およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63073426A JP2524803B2 (ja) | 1988-03-29 | 1988-03-29 | 新規なカンプトテシン誘導体およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01246287A true JPH01246287A (ja) | 1989-10-02 |
| JP2524803B2 JP2524803B2 (ja) | 1996-08-14 |
Family
ID=13517900
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63073426A Expired - Lifetime JP2524803B2 (ja) | 1988-03-29 | 1988-03-29 | 新規なカンプトテシン誘導体およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2524803B2 (ja) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997028165A1 (en) * | 1996-01-30 | 1997-08-07 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Derivatives of camptothecin for use in treating cancer |
| WO2002056885A1 (en) * | 2001-01-18 | 2002-07-25 | California Pacific Medical Center | Camptothecin derivatives |
| US6486320B2 (en) | 2000-09-15 | 2002-11-26 | Aventis Pharma S.A. | Preparation of camptothecin and of its derivatives |
| US6506734B1 (en) | 1997-05-14 | 2003-01-14 | Bayer Aktiengesellschaft | 20(S) camptothecin glycoconjugates |
| US6562834B2 (en) | 2000-10-27 | 2003-05-13 | Aventis Pharma S. A. | Combination comprising camptothecin and a stilbene derivative for the treatment of cancer |
| US6664242B2 (en) | 2000-02-28 | 2003-12-16 | Aventis Pharma S.A. | Composition and method comprising CPT-11 and a pyrimidine derivative for the treatment of cancer |
| KR100474496B1 (ko) * | 1996-10-30 | 2005-09-30 | 다나베 세이야꾸 가부시키가이샤 | S형2-치환히드록시-2-인돌리디닐부티르산에스테르화합물및이의제조방법 |
| US6960596B2 (en) | 2000-03-17 | 2005-11-01 | Aventis Pharma S.A. | Composition comprising camptothecin or a comptothecin derivative and a platin derivative for the treatment of cancer |
| WO2005118612A1 (en) * | 2004-06-04 | 2005-12-15 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Cholesterol/bile acid/bile acid derivative-modified therapeutic anti-cancer drugs |
-
1988
- 1988-03-29 JP JP63073426A patent/JP2524803B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997028165A1 (en) * | 1996-01-30 | 1997-08-07 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Derivatives of camptothecin for use in treating cancer |
| EP1829880A3 (en) * | 1996-01-30 | 2008-03-26 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Derivatives of camptothecin for use in treating cancer |
| KR100474496B1 (ko) * | 1996-10-30 | 2005-09-30 | 다나베 세이야꾸 가부시키가이샤 | S형2-치환히드록시-2-인돌리디닐부티르산에스테르화합물및이의제조방법 |
| US6506734B1 (en) | 1997-05-14 | 2003-01-14 | Bayer Aktiengesellschaft | 20(S) camptothecin glycoconjugates |
| US6664242B2 (en) | 2000-02-28 | 2003-12-16 | Aventis Pharma S.A. | Composition and method comprising CPT-11 and a pyrimidine derivative for the treatment of cancer |
| US6960596B2 (en) | 2000-03-17 | 2005-11-01 | Aventis Pharma S.A. | Composition comprising camptothecin or a comptothecin derivative and a platin derivative for the treatment of cancer |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2524803B2 (ja) | 1996-08-14 |
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