JPH0369912B2

JPH0369912B2 -

Info

Publication number: JPH0369912B2
Application number: JP57178210A
Authority: JP
Inventors: Tadashi Honda; Toshihiro Nakanishi
Original assignee: Suntory Ltd
Current assignee: Suntory Ltd
Priority date: 1982-10-09
Filing date: 1982-10-09
Publication date: 1991-11-05
Also published as: JPS5967287A

Description

【発明の詳細な説明】 (A) 発明の背景と概要本発明は下式で示される新規ブルセオライド
誘導体及びその製造法に関する。（式中R₁は水素、ｔ−ブチルジメチルシリル
基、メトキシエトキシメチル基またはメトキシメ
チル基を示し、R₂は水素又はC₅〜C₁₈の直鎖α，
β−不飽和カルボン酸残基を示す。但しR₁＝R₂
＝Ｈで表わされる化合物を除く。）従来から、種々の天然物や天然物由来の化合物
の抗腫瘍作用が注目され、これらの中の少数のも
のは既に実用に供されているが、効力、毒性等の
諸点でいずれも一長一短があり、末だ満足と云え
るものは存しないのが現状である。本発明の対象であるブルセオライド化合物を包
含するクアシノイド類（Quassinoids）もエチオ
ピアにおいて癌の治療に用いられてきたニガキ科
植物、Brucea antidysenterica Millの有効成分
ブルセアンチン（Bruceantin下式（）の発見（Kupchan等、J.Org.Chem.，38，178
（1973）；英国特許第1440094号）を契機として同
一植物及び同属植物中よりブルセアンタリン
（Bruceantarin）、ブルセインＢ（BruceinB）ジ
ヒドロブルセアンチン、ブルセインＤ、ブルセイ
ンＥ、ブルセオサイドＡ（BruceosideA）などの
天然又はそれらより誘導された人工同属化合物が
明らかにされている（以上、上掲誌の他、同誌
40，648（1975）；同誌46，1138（1981）；J.Pharm.
Sci.68，883（1979））。しかるに、本発明者は上記ブルセアンチン
（）より15位炭素に結合するカルボン酸残基の
炭素原子数が２個少いブルサトール（Brusatol，
下式，J.Org.Chem，33、429（1963））。に着目してより有効な制癌作用物質を創製すべく
研究を進めた結果、上記化合物（）の15位エス
テル基を化学的に除去して得られるブルセオライ
ド誘導体（下式（′））を直鎖α，β−不飽和カ
ルボン酸の残基にて再エステル化することによ
り、下式（）にて示される新規ブルセオライド
誘導体を収得しうることを見出した。〔（式中、R₁はｔ−ブチルジメチルシリル基、
メトキシエトキシメチル基又はメトキシメチル
基、R₂はC₅〜C₁₈の直鎖α，β−不飽和カルボン
酸の残基を示す。）但しＲ−Ｒ＝Ｈで表される化
合物を除く。〕但し、実際の反応は、例えば以下の工程に従つ
て行われる。即ち、例えばナンヨウニガキ
（Bruceajavanica Merr.）の種子（中国名：鴉胆
子）又はスマトラニガキ（B.sumatrana）の種子
などから常法に従つて抽出、単離されたブルサト
ール（）、例えばｔ−ブチルジメチルシリルク
ロリド、クロロメチルメトキシエチルエーテル
（MEMCl）又はクロロメチルメチルエーテル
（MOMCl）の如きエーテル化剤で常法どおりエ
ーテル化すると、化合物（）が得られる。ここで、化合物（）の３位の水酸基をエーテ
ル基に変換し、化合物（）とするのは、化合物
（′）の15位の水酸基に選択的にC₅〜C₁₈の直鎖
α，β−不飽和カルボン酸を導入するためであ
る。化合物（）をINカリウムメトキシド・メ
タノール溶液を用いて加溶媒分解すると、15位エ
ステル残基が離脱した化合物（′）が得られる。
次いで、この化合物（′）を所望のC₅〜C₁₈の直
鎖α，β−不飽和カルボン酸の酸塩化物及び炭酸
カリウムによりエステル化すると、15位水酸基が
再エステル化された化合物（）が得られる。最
後にこの化合物（）をフツ化水素酸のアセトニ
トリル溶液又はＰ−トルエンスルホン酸のメタノ
ール溶液にて酸加水分解すると３位水酸基の遊離
した対応化合物（）となる。以上の化合物中、化合物及びにおける置換
基R₂は前述の如くC₅〜C₁₈の直鎖α，β−不飽和
カルボン酸の残基を意味するが、その具体例とし
ては、例えばトランスまたはシス−２−ペンテン
酸、トランスまたはシス−２−ヘキセン酸、トラ
ンスまたはシス−２−ヘプテン酸、トランスまた
はシス−２−オクテン酸、トランスまたはシス−
２−ノネン酸、トランスまたはシス−２−デセン
酸、トランスまたはシス−２−ウンデセン酸、ト
ランスまたはシス−２−ドデセン酸、トランスま
たはシス−２−トリデセン酸、トランスまたはシ
ス−２−テトラデセン酸、トランスまたはシス−
２−ペンタデセン酸、トランスまたはシス−２−
ヘキサデセン酸、トランスまたはシス−２−ヘプ
タデセン酸及びトランスまたはシス−２−オクタ
デセン酸の残基などがある。 (B) 発明化合物の効果本発明化合物（′）は化合物（）の重要中
間体であり、また本発明化合物（）はマウス白
血病P388に対し強力な抗腫瘍活性を有する。し
かもその毒性は公知のブルサトール（）より低
いので、新しい抗腫瘍薬剤として今後の発展が期
待される。以下化合物（）に属する代表的な化
合物の毒性^*2及び延命率（ILS％）^*3を一括して表
−１として示す。【表】【表】 (C) 本発明化合物等の物理化学恒数以下本発明化合物の物理化学恒数を表２〜表４
として示す。【表】【表】【表】【表】＊実施例中の番号に一致する。
【表】【表】＊実施例中の化合物番号に一致する。
【表】【表】＊実施例中の化合物番号に一致する。
(D) 本発明化合物の製造例 (1) ３−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルブルサト
ール(2)〜の製造ブルサトール（化合物(1)〜）16ｇをジメチルホル
ムアミド640ml中に溶かし、第三級ブチルジメチ
ルシリルクロリド15.76ｇ及びイミダゾール15.76
ｇを加えて室温で一晩攪拌した。反応混合物に水
約２を加えて反応を停止させ、エーテルで４回
抽出した、エーテル層を水で１回、続いて飽和食
塩水で２回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させた。上のエーテル抽出物をクロロホルムに懸濁させ
たキーゼルゲル60（メルク製、70〜230メツシユ）
150ｇを充填した径５cmのカラムに負荷し、クロ
ロホルム・メタノール（20：１）混液を用い溶出
させ、溶出液から粗製の３−Ｏ−ｔ−ブチルジメ
チルシリルブルサトール（化合物(2)〜）約20ｇを得
た。この粗製物をベンゼンから再結晶すると、無
色針状晶16.62ｇ（収率85％）が得られた。 (2) ３−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルブルセオ
ライド(3)〜の製造化合物(2)〜4.94ｇを１規定のカリウムメトキシサ
イド・メタノール溶液99mlに加え攪拌した。２は
一旦溶解するが直ぐ白色沈澱として析出し、20分
後には再び透明な液体となつた。その後、なお９
分間攪拌を続け、引続き塩酸のメタノール溶液を
用いて中和した。次いで反応液から析出した塩化
カリを瀘去し、メタノールを減圧下に溜去した。
（蒸留中析出する塩化カリもその都度瀘去した。）。
残渣を、キーゼルゲル60（前出）100ｇを酢酸エチ
ルに懸濁させた懸濁物を充填した径3.0cmのカラ
ムに負荷し、酢酸エチルで溶出をすると、目的の
３−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルブルセオライ
ド(3)〜3.69ｇが得られた。収率86％。 (3) ３−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−15−Ｏ
−2′−ペンテノイルブルセオライド(4)の製造化合物(3)〜550mgを塩化メチレン50ml中に溶かし、
炭酸カリウム1.5ｇ及び２−ペンテノイルクロラ
イド1.2ｇを加えて室温で６日間攪拌した。その
後、反応液に２規定塩酸を加えて反応を停止さ
せ、エーテルで４回抽出した。抽出液を、飽和炭
酸水素ナトリウム水、水及び飽和食塩水で各１回
ずつ洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
この乾燥エーテル液をキーゼルゲル60（溶媒クロ
ロホルム・メタノール系）を用いるカラムクロマ
トグラフイー及び分取薄層クロマトグラフイー
（キーゼルゲル60F_25A0.5mm、溶媒：クロロホル
ム・メタノール系）により精製すると、目的の３
−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−15−Ｏ−2′−
ペンテノイルブルセオライド（化合物(4)〜）、166mg
が34％の収率で得られ、他に125mgの原料物質(3)〜
が回収された。 (4) ３−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−15−Ｏ
−2′−ヘキセノイルブルセオライド(5)〜の製造化合物(3)〜550mgを塩化メチレン50ml中に溶かし、
炭酸カリ1.5ｇ及び２−ヘキセノイルクロライド
1.2ｇを加えて室温で３日間反応させた。反応物
を前例(3)と同様に処理、抽出、精製すると、目的
の３−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−15−Ｏ−
2′−ヘキセノイルブルセオライド(5)〜101mgが16％
の収率で得られた。 (5) ３−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル15−Ｏ−
2′−ヘプテノイルブルセオライド(6)〜の製造化合物(3)〜550mgを塩化メチレン50ml中に溶かし、
これに炭酸カリ1.5ｇ及び２−ヘプテノイルクロ
ライド1.63ｇを加え、室温下に８日間反応させ
た。反応物を前例(3)と同様に処理、抽出、精製す
ると、目的の３−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル
−15−Ｏ−2′−ヘプテノイルブルセオライド136
mg（収率35％）が得られ、他に原料物質(3)〜125mg
が回収された。 (6) ３−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−15−Ｏ
−2′−オクテノイルブルセオライド(7)〜の製造化合物(3)〜550mgを前例(3)と同様に２−オクテノ
イルクロライド1.30ｇと４日間反応させ、反応物
を同例と同様に処理すると、目的の３−Ｏ−ｔ−
ブチルジメチルシリル−15−Ｏ−2′−オクテノイ
ルブルセオライド(7)〜が51％の収率（収量198mg）
で得られ、他に230mgの原料化合物(3)〜が回収され
た。 (7) ３−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−15−Ｏ
−2′−デセノイルブルセオライド(8)〜の製造化合物(3)〜500mgを塩化メチレン30ml中に溶かし、
これに炭酸カリ2.49ｇ及び２−デセノイルクロラ
イド1.24ｇを加えて室温下に１夜攪拌した。反応
物を前例(3)と同様に処理、精製し、目的の３−Ｏ
−ｔ−ブチルジメチルシリル−15−Ｏ−2′−デセ
ノイルブルセオライド(8)〜101mgを得た。収率16％。 (8) ３−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−15−Ｏ
−2′−トリデセノイルブルセオライド(9)〜の製造化合物(3)〜555mgを塩化メチレン50ml中に溶かし、
炭酸カリ1.6ｇ及び２−トリデセノイルクロライ
ド1.6ｇを加えて室温で４日間攪拌反応させた。
反応物を前例(3)と同様に処理、精製し、目的の３
−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−15−Ｏ−2′−
トリデセノイルブルセオライド(9)〜128mgを得た。
収率17％。 (9) 15−Ｏ−2′−ペンテノイルブルセオライド(10)〜
の製造化合物(4)〜260mgをアセトニトリル−47％フツ化
水素酸混液（10：１）中に溶かし、室温下に５時
間攪拌した。次いで反応液に水を加えてエーテル
で抽出し、エーテル層を飽和食塩水で洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥させた。この乾燥エーテル
溶液から溶媒を溜去して得られた残渣を、キーゼ
ルゲル60（メルク製70〜230メツシユ）20ｇをクロ
ロホルムに懸濁して径1.5cmのカラムに充填した
クロマト塔に負荷し、クロロホルム・メタノール
混液（100：１）で溶出させると、目的の15−Ｏ
−2′−ペンテノイルブルセオライド(10)122mgが57
％の収率で得られた。 (10) 化合物（11〜，12〜，13〜および15〜）の製造前例(9)と同様にして化合物（５〜，６〜，７〜およ
び９〜）より以下の化合物（11〜，12〜，13〜および
15〜）が合成された。結果を下表−５として示
す。【表】 (11) 15−Ｏ−2′−デセノイルブルセオライド
(14)〜の製造化合物(8)〜101mgをメタノール５mlに溶かし、水
0.5ml及びＰ−トルエンスルホン酸270mgを加えて
室温で１晩攪拌した。終了後、メタノールを減圧
下に除き、残渣に水を加えクロロホルムで５回抽
出した。クロロホルム部を先ず水で２回、次いで
飽和食塩水で１回洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥させた後、溶媒を溜去した。残渣をキーゼルゲ
ル60reinst（Art7754、メルク製）を用いたシリカ
ゲルクロマトグラフイーに付し、ベンゼン・酢酸
エチル系溶媒で溶出すると、目的の15−Ｏ−2′−
デセノイルブルセオライド(14)〜80mgが得られ
た。収率93％。 (12) ３−Ｏ−メトキシエトキシメチルブルサトー
ル(16)〜の製造水素化ナトリウム（50％油）106mgをテトラヒ
ドロフラン50ml中に分散させ、これに室温下でブ
ルサトール(1)〜300mgを加えた。溶器を氷冷し、こ
れに少量のテトラヒドロフランに溶かしたクロロ
メチルメトキシエチルエーテル276mgを滴下し、
次いで室温で一夜攪拌した。終了後、反応物に水
を加えて、減圧下にテトラヒドロフランを除き、
残渣を硫酸水素カリウム水溶液で酸性にした後、
塩化メチレンで５回抽出し、抽出液を水及び飽和
食塩水で各２回づつ洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥させた。塩化メチレン液から溶媒を除いた残
渣をシリカゲルクロマトグラフイー（キーゼルゲ
ル60（メルク製70〜230メツシユ）、ベンゼン酢酸
エチル系）で精製すると、目的の３−Ｏ−メトキ
シエトキシメチルブルサトール(16)〜223mgが83
％の収率で得られ、別に68mgの原料物質(1)〜が回収
された。 (13) ３−Ｏメトキシメチルブルサトール(17)〜
の製造水素化ナトリウム（50％油）23mgをテトラヒド
ロフラン20ml中に分散させ、氷冷下にブルサトー
ル(1)〜55mgのテトラヒドロフラン溶液を加え、１時
間攪拌後、クロロメチルメチルエーテル42mgのテ
トラヒドロフラン溶液を滴下し、さらに室温下に
２時間攪拌した。次いで反応液に飽和食塩水を加
えて反応を停止させ、テトラヒドロフランを減圧
下に溜去した後、エーテルで４回抽出した。エー
テル液を飽和食塩水で２回洗つた後、硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、以後、上例(12)と同様に処理し
て目的の３−Ｏ−メトキシメチルブルサトール
(17)〜60mgを得た。収率定量的。 (14) ３−Ｏ−メトキシエトキシメチルブルセオ
ライド(18)〜の製造化合物(16)〜50mgを１規定のカリウムメトキシ
ド・メタノール溶液0.8ml中に溶かし、室温下に
25分攪拌した。反応物に塩酸のメタノール溶液を
加えて中和した後、析出した塩化カリを瀘去し
た。溶液を減圧下に濃縮して得た残渣を直接分取
薄層クロマトグラフイーに負荷し、精製すると、
３−Ｏ−メトキシエトキシメチルブルセオライド
(18)〜24.6mgが得られた。 (15) ３−Ｏ−メトキシメチルブルセオライド
(19)〜の製造化合物(17)〜52.3mgを１規定カリウムメトキシ
ド・メタノール溶液0.90mlに溶かし、室温下に25
分間攪拌後、上例（14）と同様の精製処理を行つ
て、目的の３−Ｏ−メトキシメチルブルセオライ
ド(19)〜24.6mgを得た。収率55％。 (16) ３−Ｏ−メトキシエトキシメチル−15−Ｏ
−2′−デセノイルブルセオライド(20)〜の製造化合物(18)〜30mgを前例(3)の場合と同様に２−
デセノイルクロライド60mgと３日間反応させ、反
応物を同例と同様に処理すると、目的の３−Ｏ−
メトキシエトキシメチル−15−Ｏ−2′−デセノイ
ルブルセオライド(20)〜が10mg得られた。 (17) ３−Ｏ−メトキシメチル−15−Ｏ−2′−デ
セノイルブルセオライド(21)〜の製造化合物(19)〜24.6mgを前例(3)の場合と同様に２
−デセノイルクロライド60mgと３日間反応させ、
反応物を同例と同様に処理し、目的の３−Ｏ−メ
トキシメチル−15−Ｏ−2′−デセノイルブルセオ
ライド(21)〜を８mg得た。 (18) 15−Ｏ−2′−デセノイルブルセオライド
(14)〜の製造化合物(20)〜10mgを乾燥塩化メチレン0.5mlに
溶かし、臭化亜鉛21mgを加え、室温で１時間攪拌
した。反応混合物を分取薄層クロマトグラフイー
で精製し、目的の15−Ｏ−2′−デセノイルブルセ
オライド(14)〜３mgを得た。 (19) 15−Ｏ−2′−デセノイルブルセオライド
(14)〜の製造化合物(21)〜８mgを、塩化水素−メタノール溶
液にとかし、室温で１時間攪拌した。反応混合物
を分取薄層クロマトグラフイーで精製し、目的の
15−Ｏ−2′−デセノイルブルセオライド(14)〜を
５mg得た。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中R₁は水素、ｔ−ブチルジメチルシリル
基、メトキシエトキシメチル基またはメトキシメ
チル基を示し、R₂は水素またはC₅〜C₁₈の直鎖
α，β−不飽和カルボン酸残基を示す。但しR₁
＝R₂＝Ｈで表わされる化合物は除く）で表わさ
れる新規ブルセオライド誘導体。２一般式（式中R₁はｔ−ブチルジメチルシリル基、メ
トキシエトキシメチル基またはメトキシメチル基
を示す。）で表わされるブルセオライド誘導体の
15位水酸基をC₅〜C₁₈直鎖α，β−不飽和カルボ
ン酸の残基でエステル化して、一般式（式中R₁はｔ−ブチルジメチルシリル基、メ
トキシエトキシメチル基またはメトキシメチル基
を示し、R₂はC₅〜C₁₈の直鎖α，β−不飽和カル
ボン酸残基を示す。）で表わされる15β−カルボ
ン酸エステルに変じ、次いでこれを加水分解し
て、一般式（式中R₂はC₅〜C₁₈の直鎖α，β−不飽和カル
ボン酸残基を示す。）で表わされるトリヒドロキ
シ化合物に変じることを特徴とする新規ブルセオ
ライド誘導体の製造法。