JPH0124793B2 - - Google Patents

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JPH0124793B2
JPH0124793B2 JP56070242A JP7024281A JPH0124793B2 JP H0124793 B2 JPH0124793 B2 JP H0124793B2 JP 56070242 A JP56070242 A JP 56070242A JP 7024281 A JP7024281 A JP 7024281A JP H0124793 B2 JPH0124793 B2 JP H0124793B2
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JP
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acid
carboxylate
ethoxyethyl
esters
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JP56070242A
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JPS577474A (en
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Ii Buroon Richaado
Esutei Georibu Bashiru
Roobu Baanaado
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USV Pharmaceutical Corp
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USV Pharmaceutical Corp
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2

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  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規抗−アレルギー剤に関し、特に喘
息治療において改良された抗−アレルギー活性を
示すある種のヘテロ環エステルに関する。 ベンゾキサゾール−２−カルボン酸エステルは
公知である。たとえば、ベンゼン環がアルコキ
シ、ニトロ、アルキル、フエニル、クロロ等の基
で置換され、エステル基がアルキル、フエニル、
クロロフエニル、アリルであるようなエステル
は、Lieb.Ann.Chem.プアア、70−87（1970）、
ibid749、１−11（1971）、西独公開特許第2164851
及びJ.Chem.Soc.Chem.Comm.24、962−３
（1975）に開示されている。 ここでベンゾキサゾール−２−カルボン酸及び
ベンゾチアゾール−２−カルボン酸のある種の新
規エステルがすぐれた抗−アレルギー活性を有す
ることを見出した。 本発明の化合物はエステル基がアルコキシアル
キルであるベンゾキサゾール−２−カルボン酸及
びベンゾチアゾール−２−カルボン酸のエステル
である。これらエステルのベンゼン環は未置換で
もまたアルキル、ニトロ、アルコキシ、ハロゲン
等で置換されていてもよい。特に２個より多い置
換基はない方がよい。本発明の化合物は次式で示
される。 ここでＸはＳ又はＯであり、R1及びR2はそれ
ぞれＨ、R3、OR4、ハロゲン又はニトロであり、
R3は低級アルキル又は炭素数３〜７のシクロア
ルキルであり、R4はＨ又は低級アルキルであり、
Ｒは−Ｚ−Ｏ−R3であり、R3は上記と同じ意味
であり、Ｚは主鎖に炭素数２〜６を有し全炭素数
が12以下であるアルキレン鎖である。 本発明の好ましい化合物は次式のベンゾキサゾ
ールエステルである。 ただし式中のR1、R2およびＲは前記定義のと
おりである。 本発明のベンゾチアゾールエステルは、云うま
でもなく、ベンゾキサゾールの硫黄同族体であ
る。 本発明のベンゾキサゾールエステルは次式の対
応するベンゾキサジンジオンから２段階で有利に
製造される。 上記化合物を塩化チオニルと反応させてクロロ
誘導体 を製造しこれをROHと反応させて本発明のベン
ゾキサゾールエステルを得る。ベンゾチアゾール
エステルは同様の対応する方法で製造される。 本発明のエステルはまたメチル、エチルエステ
ル等の対応する低級アルキルエステルとROHと
のエステル交換反応で製造される。 前記製造法における原料のヘテロ環化合物は公
知であり公知の方法で製造できる。 前記製造法で用いられる式ROHのアルコール
はＲが前記した定義のものである。 対応する出発物質と適当なアルコールを用い前
記した方法を用いると次表に示すように広範囲の
ベンゾキサゾール及びベンゾチアゾールエステル
を製造できる。
【表】
【表】 本発明の新規ヘテロ環エステルはそれ自体でも
また治療上受入れられる塩を含め無機、有機の
種々の酸との塩の形でも治療上用いられうる。も
ちろん、治療上受入れられる酸の塩は水溶性を要
求される場合に特に有効である。治療上受入れら
れない酸の塩は本発明のエステルの遊離、精製の
際に特に有用である。それ故本発明エステルのす
べての酸塩が本発明に含まれる。 治療上受入れられる酸付加塩が治療上最も有効
である。これらは塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素
酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、硫酸等の鉱酸の
塩、酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香
酸、グリコール酸、グルコン酸、グロン酸、コハ
ク酸、アリールスルホン酸、たとえばｐ−トルエ
ンスルホン酸、等の有機酸の塩を含む。治療上受
け入れられない酸付加塩は、治療の為には有用で
はないが、本発明化合物の分離及び精製のために
は価値がある。またこれらは治療上受入れられる
塩の製造にも有用である。これらのグループの中
でより一般的な塩はフツ化水素酸及び過塩素酸の
塩である。フツ化水素酸塩は治療上受入れられる
塩、たとえば塩酸塩の製造に特に有用であり、こ
れを塩酸中に溶解し得られる塩酸塩を結晶化する
ことにより塩酸塩を分離することができる。過塩
素酸塩は本発明の化合物の精製及び結晶化に有用
である。 本発明の化合物はアミノ酸及び糖酸（sugar
acid）と共役塩をつくる。たとえばβ−Ｄ−グル
クロン酸のようなグルクロン酸やグリシン、リジ
ン、シスチン、メチオニン、アスパラギン酸、ア
ラニン等のα−アミノ酸によつて代表されるアミ
ノ酸と共役塩を形成する。治療上受入れられるア
ミノ酸及びグルクロン酸との共役塩が治療用投与
形態の製造に特に有用である。 治療剤として、本発明の新規ヘテロ環エステル
は、特に中介体の放出（mediator release）の阻
害を通して作用する抗アレルギー剤として有用で
ある。これらのエステルは皮膚の受動アナフイラ
キシー（PCA）スクリーンに経口的に活性であ
り、また受動感作されたラツトの乳腺細胞からの
ヒスタミン放出を抑制する。 本発明の治療剤は単独で、又は治療上受入れら
れる担体と共に投与されうる。担体の割合は化合
物の溶解性、化学的性質、投与方法及び標準治療
方法によつて決定される。たとえば、澱粉、ミル
クシユガー、ある種の粘土等の賦形剤を含む錠剤
やカプセルの形で経口投与されうる。また着色
剤、芳香剤を含む溶液の形で経口投与されうる。
また、非経口的に注射で投与されうる。即ち筋肉
内、静脈内又は皮下注射されうる。非経口投与に
おいては、溶液を等張にするために十分な生理食
塩水やグルコース等の他の溶液を含む無菌溶液の
形で用いられうる。 本発明治療剤の投与量は、投与形態、選択した
化合物及び患者によつて異なり、医師が決定す
る。医師は一般にその化合物の最適投与量より少
ない投与量で治療を開始し、最適効果が得られる
まで少量づつ投与量を増加するであろう。一般
に、経口投与する場合には、非経口投与で得られ
る効果と同じ効果を得るにはより多量の投与が必
要である。本発明の化合物は他の公知の抗アレル
ギー剤と同じように用いられ、その投与量もこれ
らの他の治療剤が用いられる量とほぼ同じであ
る。いくつかの異なる投与単位で用いられうる
が、一般に投与量は１日当り10〜750ミリグラム
又はそれ以上である。本発明化合物10〜250ミリ
グラムを含む錠剤は特に有効である。 次に実施例により本発明を説明する。 実施例 １ Ａ ３，６−ジクロロベンゾキサジン−２−オン 80.5ｇの６−クロロベンゾキサジン−２，３−ジ
オン、40mlの塩化チオニル、15mlのジメチルホル
ムアミド（DMT）及び1.5のトルエンからなる
混合物を撹拌下５時間還流した。 反応混合物を温ろ過し、ろ液をゴム状に濃縮し
た。トルエンを用いて再結晶しm.p.136−138℃の
生成物を得た。 Ｂ エトキシエチル５−クロロベンゾキサゾール
−２−カーボキシレート 36ｇの上記Ａの生成物と13.7ｇのNa2CO3と250ml
のエトキシ−エタノールとの混合物を70℃で14時
間加熱した。溶媒を蒸発させ、残査を酢酸エチル
（200ml）で抽出した。溶液を水洗し、乾燥し、本
液で脱色し、蒸発乾固した。残査を酢酸エチル−
ヘキサンで再結晶し結晶生成物を得た。m.p.53−
54℃。 実施例 ２ 実施例１の方法と適切な出発物質を用い次のベ
ンゾキサゾール−２−カルボキシレートを得た。 ２−エトキシエチル ベンゾキサゾール−２−
カルボキシレート（m.p.液体） ２−エトキシエチル ６−メチルベンゾキサゾ
ール−２−カルボキシレート（m.p.65−67℃） ２−エトキシエチル ５−ニトロベンゾキサゾ
ール−２−カルボキシレート（m.p.90−92℃） ２−エトキシエチル ５，６−ジメトキシベン
ゾキサゾール−２−カルボキシレート（m.p.91−
93℃） ２−エトキシエチル ベンゾチアゾール−２−
カルボキシレート（m.p.55−57℃） I.Mota、Life Sciences、７、465（1963）及び
Z.Ovary、etol.、Proceedings of Society of
Experimental Biology and Medicine、81、584
（1952）に記載されたラツトの皮膚の受動アナフ
イラキシー（PCA）スクリーンに従つてスクリ
ーンすると本発明の化合物は膨疹の発生抑制にす
ぐれた活性を有する。 また本発明の化合物は、E.Kusner、etal.、
Qou−rnal of Pharmacology and Experi−
metal Therapeuticsに従つて受動感作されたラ
ツトの乳腺細胞からのヒスタミン解放の抑制剤と
してすぐれた活性を有する。 本発明の新規化合物のテスト結果をいくつかの
公知のベンゾキサゾール−２−カルボン酸のアル
キルエステルを同様にテストした時の結果と比較
した。公知エステルも本発明の新規エステルも
PCAテストにおける膨疹発生抑制ではほぼ同じ
活性を示したが、本発明の新規エステルはラツト
の乳腺細胞からのヒスタミン解放抑制において公
知のエステルよりも約200倍近くもすぐれている
という顕著な効果を有するのである。この比較の
結果は次表に要約される。データはI50値即ちコ
ントロール実験と比較してヒスタミン解放の50％
減少を達成するに要するミクロモル単位の投与量
で示される。
【表】
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ［ここでＸはＳ又はＯであり、R1及びR2はそれ
    ぞれＨ、R3、OR4、ハロゲン又はニトロであり、
    R3は低級アルキル又は炭素数３〜７のシクロア
    ルキルであり、R4はＨ又は低級アルキルであり、
    Ｒは−Ｚ−Ｏ−R3であり、R3は上記と同じ意味
    であり、Ｚは主鎖に炭素数２〜６を有し全炭素数
    が12以下であるアルキレン鎖である］にて示され
    る抗−アレルギー性化合物、その酸付加物及び共
    役塩。 ２ 式 ［ここで、R1及びR2はそれぞれＨ、R3、OR4、
    ハロゲン又はニトロであり、R3は低級アルキル
    又は炭素数３〜７のシクロアルキルであり、R4
    はＨ又は低級アルキルであり、Ｒは−Ｚ−OR3で
    あり、R3は上記と同じ意味であり、Ｚは主鎖に
    炭素数２〜６を有し全炭素数が12以下であるアル
    キレン鎖である］にて示される特許請求の範囲第
    １項記載の抗−アレルギー性化合物、その酸付加
    物及び共役塩。 ３ R1及びR2がそれぞれＨである特許請求の範
    囲第２項記載の化合物。 ４ R1がCH3であり、R2がＨである特許請求の
    範囲第２項記載の化合物。 ５ R1がニトロであり、R2がＨである特許請求
    の範囲第２項記載の化合物。 ６ R1、R2がOCH3である特許請求の範囲第２項
    記載の化合物。 ７ R1がClであり、R2がOCH3である特許請求の
    範囲第２項記載の化合物。 ８ ２−エトキシエチル５−クロロベンゾキサゾ
    ール−２−カルボキシレートである特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。 ９ ２−エトキシエチル６−メチルベンゾキサゾ
    ール−２−カルボキシレートである特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。 １０ ２−エトキシエチル５−ニトロベンゾキサ
    ゾール−２−カルボキシレートである特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。 １１ ２−エトキシエチル５，６−ジメトキシベ
    ンゾキサゾール−２−カルボキシレートである特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。 １２ ２−エトキシエチルベンゾキサゾール−２
    −カルボキシレートである特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。 １３ 酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。 １４ アミノ酸又はβ−Ｄ−グルクロン酸共役塩
    である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １５ ２−エトキシエチルベンゾチアゾール−２
    −カルボキシレートである特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。
JP7024281A 1980-05-12 1981-05-12 Novel antiallergic Granted JPS577474A (en)

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JPS577474A JPS577474A (en) 1982-01-14
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AU (1) AU544451B2 (ja)
CA (1) CA1182821A (ja)
DE (1) DE3161764D1 (ja)
DK (1) DK150508C (ja)
ES (1) ES8203357A1 (ja)
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FI811448L (fi) 1981-11-13
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DK150508B (da) 1987-03-16
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