JPS584749A - アミノベンジルアミン誘導体、その製法および薬剤としての用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 不発明はアミノペンシル、アミン類およびその用途、更
に詳しくは新規４−アミノベジルアミン誘導体と類似化
合物２よびこれらの塩、これらの化合物の製造法、これ
らの化合物を含有せしめた薬理学的組成物ならびにこれ
らの化合物の薬剤特に航過血糖症剤としての用途に関す
る。

本発明は特に式〔■〕： 〔式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、０１〜Ｃ４アルキルま
たは０１〜Ｃ４アルコキシ、 Ｒ２は水素、ハロゲン、０１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１れる
基（ここにＡは酸素、硫黄、カルボニルまたは直接結合
、Ｒ８およびに９はそれぞれ個別に水累、ハロゲン、Ｃ
１〜Ｃ４アルキルｔｉはＣ１〜Ｃ４アルコキシ）、 Ｒ３は水素−！たけ０１〜Ｃ４アルキル、ｎは０．１寸
たは２． １（４はＣ４，−Ｃ２４アルキル、 Ｒ５は水素、０１〜Ｃ２４アルキルまたは生理学的に水
素原子に分解されつる基、 Ｒ６およびに７はそれぞれ個別に水素、０１〜ここにＢ
　（６Ｃ、〜Ｃ６アルキレン’　”１０およびＲ１１は
それぞれ個別に水素、ハロゲン、０１〜Ｃ４アルキルま
たは０１へ０４アルコギシ）、または生理学的に水素原
子に分解されつる基を表わす。各含窒素糸は互にメタ位
またはパフ位に存在する。〕で示される化合物またはそ
の薬理学的に許容さｎる酸付加鳴音、薬理学的に許容さ
れる担体もしくは希釈剤と混合含有せしめた薬理学的組
成物を提供するものである。

ハロケンはフルオロ、クロロまたはプロ七ヲ包含し、ア
ルキル部分は分校状亨／ζは非分校状のいずれの基であ
ってもよい。

本発明化合物ＣＩ〕は薬理学的活１生を表わす。特にこ
れらの化合物は過血糖症、就中経口的殿粉負荷試験に２
いて示されるように食後過血糖症を抑制することができ
る。

上記試験は雄つィヌター（ＭコｌＩｅ　Ｗｉｓｔａｒ）
ラッ１−（体重約２００ｆ／、ニューヨーク在ロイヤル
ーハ−１−−７１−ダース（Ｒｏｙａｌ−Ｈａｒｔ　１
３ｒｅｅｄｅｒｓ）により供給される。）を用いて行な
われる。供試動物を使用する前、−夜（１６時間）絶食
させる。

担体（０５％カルポギシメチルセルロース（ＣＭＣ）育
たは水）−（担体からなる対照投与物質または担体と薬
剤１２５〜２００〜／に９）を経口的に投与して１時間
後、フットに経口的に殿粉負荷（５％水中、煮た小麦殿
粉２．５ｇ／に９）を与える。

殿粉投与から３０分後、フットにすトリウム・ヘギンバ
ルビタール（１２０７Ｉ’＆／ＫＳ’）　’に腹腔内注
射することによＶ麻酔処）Ｊｌｌする、次いで心臓穿刺
し、ヘパリン（１，０００単位／ｍｅ　）　０．１ｍｔ
−２入れた試験管に血を集めることに、ｃｖ採血する。

このヘパリン処理した血液を用い、自動分析機により血
糖濃度ケ測足する。経口的殿粉負荷（フッｌ−４〜８匹
／処理群）後の血糖の変化の平均値と対照群の変化の平
均値を比較し、血糖変化のバー七ントを算出する。この
試験において、化合物溜１（後記）のＩ’：　Ｄ５ｏ値
（殿粉負荷後、過血糖症を５０％抑制するための投与量
）を泪１］定した結果、９３．７　”！？／に９であっ
た。

上記の工９な活性葡有するので、不発明化合物は航過血
糖症剤、特に糖尿病患者の食後過血糖症の抑制剤として
有用である。

過血糖症（就中、食後過血糖症）を処置するために示さ
れる適当な１日当り投与量は約２００〜３０００１１’
ｆｌ’であって、これを５０〜１５００ηｌの分割投ｊ
−ｇｆＪで１日当９２〜４回に分けるかまたは放出遅延
型投−ｔｇ型とし、就中、食後過血糖症の場合には食後
の３回に分けて適当に投与する。

そ扛故、不発明は化合物ＣＩ）　’（ｒ投与することに
よる過血糖症を抑制する方法、および薬剤たとえは航過
商糖症削（特に食後過血糖症の抑制剤）として使用する
ため、葦／こけヒ１−もしくは動物を治療によＶ処置す
るための化合物を提供することができる。

本発明化合物ＣＩ）は、これを遊１４１１塩基型ｌたは
その塩酸塩のような薬■１学的に許容さ汎る酸付加塩型
で投与することができる。ηユかる塩は遊離塩基と同一
程度の薬理活性を有する。

前記のように不発明化合物ＣＩ）は生卵学的に水素原子
に分解され得る基を含むことができる。このような基は
、患者の胃腸管内で遭遇する条件下に第三アミノ部分を
たとえば７Ｊ１］水分）ヅ「して第ニアミノ部分に変換
し、薬」！１（学的に許容される誘導体を形成せしめる
ことで知られたＪ：ｊＩｆ類のものであってよい。この
ような基の変換は特に胃中、エステラーゼおよびアミダ
ーゼのような加水分解酵素により起こる。かかる基の代
表例として、カルボキシメチル、１１ｋＭアルカノイル
（たトエハアセチル）、スクシニル、１−すトリウムス
ルホ（低ｉ）アルキル、１−（ナトリウムスルホ）ポリ
ヒドロキシアルキルおよび１．３−ビヌ（すトリウムス
ルホ）アラルキルがあげられる（ここにアリールはフェ
ニル寸りはナフチル、アルカノイルハ伏素数２〜６の基
であってよい。）。上記基は、これを常套の方法によジ
中間伴丑たは最終生成物に継続的にもしくは同時に導入
することができ、これにより選択的導入のための反応性
アミノ基保護を行なうことかでさる。

不発明化合物〔■〕育たはその梨地学的に許容される酸
付加塩は、これを梨地学的に許容される希釈剤もしくは
担体、要′Ｔ扛ばその他の賦形剤との混付物にし、錠剤
、エリキシル剤、カプセル剤、懸濁剤のような経口投与
剤とするかあるいは溶液注射剤または懸濁液注射剤とし
て投与することがＴ：きる。

薬剤製造および投与の容易さの観点から好ましい薬理学
的組成物は固体組成物、特に錠剤および固体充填または
液体充填したカプセル剤である。

本発明における４−（Ｎ−メチルヘキサデシルアミン）
ベンジルアミンは英国特許ｉｆ、００４，２者らの知る
限りこの化合物に有用な楽坤学的活性が与えら汎ていな
い。

そｔ故本発明における新規化合物は前記化合物〔■〕の
うち、次式〔■、〕で示される化合物に限定される。本
発明は′１Ｊ）７１）る化合物〔稗〕およびその塩類（
特に酸付加塩）を提供することが′Ｔ：きる。

〔式中、１（１は水素、ハロゲン、０１〜Ｃ４アルキル
’！　＊　Ｉｒｌ　Ｃ１〜Ｃ４アルコギシ、Ｒ’　　は
水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１扛る基（こ
こにＡは酸素、硫黄、カルボニルまたは直接結合、Ｒ８
およびＲ９はそ扛ぞ扛個別に水素、ハロゲン、６１〜Ｃ
４アルキルまたハ０１〜Ｃ４アルコキシ）、 １り３は水素またはＣ】〜Ｃ４アルキル、ｎは０．１ま
たは２、 ／ Ｒ４はＣ４〜Ｃ２４アルキｌぺ Ｒｓ　ハ水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルギルまたは生理学的に
水素原子に分解さ汎９る基、 Ｒ′６２よび■（′７はそれぞれ個別に水素、ＣＩ”２
４に］３は０１〜Ｃ６アルキレン、”１０およびＲ１１
はそれぞれ個別に水素、ハロケン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル
４１、ぐはＣ１〜Ｃ４アルコキシ）、または生理学的に
水素原子に分解され９る基を表わす。各含窒素糸は互に
メタ位またはノぐう位に存在する。ただしＲ４カへギザ
デシル、Ｒ５がメチル、ｎ　＝　Ｑである場合、ＲＲ’
　　ＲＲおよびＲ７のうち少な■Ｉ　　２１　３＋　　
６ くとも１個は水素以外の基である。〕。

本不発の新規化合物〔Ｔ、〕は、式〔■〕：〔式中、ｋ
　およびＩ（′７は前記と同意義。〕で示されるアミン
と、式〔■〕： 〔式中、ｋ′１〜ｌ（′５およびｎは前記と同意義。Ｘ
は脱離させ得る基を表わす。〕 で示される化合物を反応させることに、！：Ｖ得ること
ができる。

この反応操作はかかる種類の反応における通常の条件下
にｈ′なうことができる。脱閥（させ得る基トシて、ハ
ロゲン（たとえばクロロ、ブロモまたはヨード）、アル
キルｔｉはアリールスルホニル（たとえはｌ−シル）が
例示される。

また、　／　　Ｒ／　および１（７が水素、ｎがＯｒ、
６１６ る新規化合物〔■、〕は式（ｌｖ） 〔式中、Ｒ’ｉ　、　Ｒ’２．　Ｒ’、ｉお工び吟は前
記と同意義。〕 で示さ扛る化合物を還元することにより得ることができ
る。

上記化合物ＣＩＶ　）の芳香核」−の二１〜リル官能基
全還元するだめの通常の方法、たとえば環上の他の置換
基の変化全避けるよう考慮して金属水素化物で処理する
か、寸たは接触的水素化処理することにエリ、該化合物
〔１ｖ）（ｒ対応する化合物〔■、〕に還元する処理を
行なうことが′Ｔ：さる。

本発明化合動態、〕の製造法は、対応する化合物［ＩＶ
ｌｌ、不活性有機媒体（たとえばテ１−ヲヒドロフラン
（ＴｒｌＦ）のような環式エーテル）中、実質的に無水
の条件で適度の温度（たとえは約１０〜７０′Ｃ１好１
しくに約２０〜３０″Ｃ）の下に、水素化アルミニウム
アルカリ金属誘導体（１ことえは水素化アルミニウムリ
チウム）のような水素住金属還元淫］で処理する方法が
好ましい。

化合物〔ＴＯ＞よび〔■〕は公知であるかＹたは通常の
方法に、Ｊ：り製造することができる。

化合物〔１ｖ〕は文献、たとえはベルギー国特許第８７
０．６８７号゛、ダーウエント・アプス１−ラクＩ・（
ＤｅｒｗｅｎＬ　ＡｂｓＬｒａｃＬ　）　２３，９５９
　Ｂから公知であるか、もしくは公知でない場合には公
知化合物の製造法に関する文献に、４ｒ！戟さ扛た方法
と類似の方法で製造することができる。たとえは４−ア
ミノベンゾニトリル体のアミノ官能２Ｈｖの水素原子の
１個逢たは引、読いて２個を常套の方法によりアルギル
で置換してアルギル化することにより、化合物（ＩＶ：
ｌ製造することができる。

捷だ、第一アミン３ｉ（を有する化合物を例えば還元的
アミノ化次いで要すれば常套の方法に従って更にアルキ
ル基を導入すれことによって、対応する第二および第三
アミン化合物に変換できることが理解されるべきである
。

式ＣＩ〕の公知化合物は、同様に製造することが′Ｔ：
きる。

本発明化合物ＣＩ）−または〔］、〕は、これを通常の
方法により小高１゛１、精製することができる。こ肛ら
の化合物を遊副塙括−ｆ　７ｃはその酸付力１１塩とし
て回収してもよい。遊間ＩＩ　’？、Ａ阜；　ノｆ’ｔ
！−ｆたは酸付加塩型化合物はこれ盆通常の力仏によＶ
製造するか、もしくは相互に変換して１押進することが
できる。

本発明化合物ＣＩ）に３ける好ましｒ置換基全例示す扛
ば次のとｓ−ｖ”’ｃある： Ｒ１−（ａ）　ＣＨ３、（＋））　Ｉ−１＋ｔ２−ｒ−
ｔ Ｒ３−（ａ）ＣＨ３、（ｂ）Ｈ ｎ　＝（ａｌ　Ｏ、（１）ｌ　１ Ｒ４−（ａ）６４〜Ｃ２４アルキル、（ｂ）Ｃ８〜Ｃ２
ｏアルキル、（Ｃ）０１２〜０１８アルキル Ｒ５−（ａｌ　■、（１）］　ＣＩ　〜Ｃ４７ルキル、
（Ｃ）６４〜Ｃ２４アルキル、（ｄ）Ｃ８〜Ｃ２ｏアル
キル、（ｅ）Ｃ１２〜Ｃ１８アルキル Ｒ６−（ａ）Ｉ−１、（＋）Ｉｃ８〜Ｃ２ｏアルギルＲ
７−（ａ）１１１（１））０８〜Ｃ２ｏアルキルアルキ
ル基は非分校状基が好葦しい。

生理学的に分解さ扛うる好ましい基はＣ１〜Ｃ４アルカ
ノイル（たとえはアセチル）である。Ｒ５および／捷た
はＲ７が生理学的に分解されつる基である場合、これら
の基（好−ましぐは１個のみ）は同時にアルカノイルで
ある。

化合物ＣＩ）および〔■、〕の含窒素基２個は好ましく
け互にバラ位に存在する。

これらの好捷しい基の組合わせは特に興味を有する。

本発明化合物〔ｆ、〕のうぢ、Ｒ２、Ｒａ　、　Ｒ６お
よびに７が水素、ｎが０．１（４が炭素数４〜２４のア
ルキル、Ｒ５が水素せたは生理学的に水素原子に分解さ
ね得る基である化合物は特定の化合物である。

かかる群の化合物の範囲内で、Ｒ１が水素および／また
はに４が炭素数８〜２０の非分枝状基および７寸たはに
５が水素である化合物が好ましい。

上記のような好捷しいシ１（は化合物ＣＩ）に適用する
ことができ、適当な場合にはこれらの基を化合物〔■、
〕に適用することができる。

次の２種の化合物は興味ある特定の化合物である：４−
ヘキ勺デシルアミノベンジルアミンおよび４−（Ｎ−メ
チルへギサデシルアミノ）ベンジルアミン。

次に実施例をあけて不発明の好ましい化合物の製造法に
ついて詳述する。

実施例１ ４−ヘギづデシルアミノベンジルアミン（化合物扁１）
の製造ニー （ｉ）４−へギサデシルアミノベンジルブロミドの製造
ニー ４、〔Ｎ−ｎ−ヘキサデシルアミノ〕ベンジルアルコー
ル３．４７ｙの乾燥テトラヒドロフフン５〇−溶液に、
トリフェニルホメフイン５２６ｙとテトラブロモメタン
６６６ｙを０°Ｃで添加し、混合物を室温で２〜３時間
攪拌する。これに水を加えて得られた混合物を塩化メチ
レンで５回抽出する。

塩化メチレン抽出物を合して２回水洗し、無水硫酸す１
−リウムで乾燥、濾過し、′／ｐ液を蒸発乾固する。得
られた残留物ヲ塩化メチレンからフラッシュクロマＩ−
クフフイー処理して４−ヘキサデシルアミノベンジルプ
ロミド奮得る。

ｊｉ）　　４−ヘキサデシルアミノベンジルアミンの製
造ニー アンモニアで飽和したメタノール１００−を溶液（アン
モニア約３．４９含有）に、４−ヘキサデシルアミノベ
ンジルプロミド４．１０９　溶Ｈｋ滴７ＪＩｌ　シ、混
合物を室温で１８〜２４１Ｒ？間攪拌する。減圧下に溶
媒を蒸発させて粗生成物を得１こ。この生成物をシリカ
ゲル上、塩イ１−メチレン溶液の急速濾過により精製す
る。融点６７〜７０’Ｃ。

実施例２ ４−ヘキサデシルアミノベンジルアミン（化合物扁１）
の製造ニー （ｉｌ　　４−ヘキザデシルアミノベンゾニＩ・リルの
製造ニー 機械的攪拌機、添力ＩＩ　４１ｉ斗および窒素ガヌ導入
管を付属した２１四頭丸底フラスコに、ジメチルア士ド
アミド（１）ＭＡ　）　６００　ｍ／「１１５０％水素
化ナトリウム２１．０ｇ（０，４３モル）を入れた後、
４−アミノベンゾニトリル５０ｇ（０，４２モル）のＤ
ＭＡ２ＱＱｍ／溶液を簡加する。混合物全室温で０５時
間攪拌した後、１−ブロモヘキサデカン１２９．２ｇ（
０，４２モル）のＩＩＭＡ３ＱＱｍＺ溶液を滴加し、混
合物を宗論で更に１６時間攪拌する。

反応混合物を水に注ぎ、沈殿ｋＰ取、風乾する。

風乾した固体物質を塩化メチレンに溶解し、無水硫酸す
Ｉ・リウムで乾燥、濾過し、減圧下に溶媒を除く。得ら
れた褐色のワラクツ様固体會ヘキサンから再結晶して精
製し、４−ヘキサデシルアミノベンゾニトリル全得る。

融点６０〜６１．５°Ｃ０（ｉｉｌ　　４−ヘキサデシ
ルアミノベンジルアミンの製造ニー 添加漏斗、還流冷却熱および機械的攪拌機を付属した２
１四頚九底フラスコに、水素化アルミニウムリチウム１
２．０．ｆ（０，３１モル）とＴ　Ｉ（Ｆ　１０００、
．１：入れる。これを引続いて攪拌しなからＰ−ヘキサ
デシルアミノベンゾニトリル５５ｙ（０１６モル）の’
ｒ　１１　Ｆ　５　Ｑ　Ｑ　ｍｔ溶ｇｆ、全滴加する。

混合物を５時間還流し、更に室温で１６時間攪拌する。

反応混合物に飽和硫酸プ用・リウム水溶液４００−を加
えて分解し、エーテルで数回抽出する。

エーテル抽出物を合して水、飽和食塩水で洗い、無水硫
酸す１−リウムで乾燥、濾過し、減圧下に溶媒を除き、
生成した残渣（標記粗生成物）をアセトニトリルから結
晶化して標記生成物純品ケ得た。

融点６７〜７０°Ｃ６ 表１に示す置換基を有する化合物を製造するのに適当な
出発物質を用い、前記一般的製造法および実施例１また
は２と同様の操作に従って処理し、それぞれ表１に示す
化合物〔１〕を得た。

表中、左欄に示す生成物〔［〕における２個の含窒素基
（Ｒ４）　（”　５　）　Ｎ−輩は４位に存在し、互に
パラ位にある。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １式ＣＩ、）　： 〔式中、Ｒ′　は水素、ハロゲ７、Ｃ１〜Ｃ４アルキル
   またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ、 ｋ’　　Ｕ水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１
   ２。 れる基（ここにＡは酸素、硫黄、カルボニルまたは直接
   結合、Ｒｓ　２よびに９はそれぞれ個別に水素、ハロゲ
   ン、６１〜Ｃ４アルキルまたは０１〜Ｃ４アルコキシ）
   、 Ｒ′　は水素前たは０１〜Ｃ４アルキル、ｎは０、ＩＹ
   ｍは２、 ｋ′４はＣ４ＮＣ２４アルキル、 Ｒ５は水素、０１〜Ｃ２４アルギルまたは生理学的に水
   素原子に分解さ汎うるノ、１：、 蛛お工び１（′７はそれぞ扛個別に水素、Ｃ１〜Ｃ２４
   にＢはＣ１〜Ｃ６アルキレン、ＲｌｏおよびＲ１１はそ
   れぞ扛個別に水素、ハｉｆｆゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル
   もしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシ）、￥たは生理学的に水
   素原子に分解さ扛うる基奮表わす。各含窒素基は互にメ
   タ位よたはパラ位に存在する。たたしＲ４がヘキサデシ
   ル、Ｉ（５がメチル、ｎ−０である場合、Ｒ１，Ｒ２，
   Ｒ３，Ｒ６およびＲ７のうち少なくとも１個は水素以外
   の基である。〕 で示される化合物もしくはその酸伺加塩。 ２、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ６およびＲ７がそれぞれ水素、ｎが
   ０、Ｒが炭素数４〜２４のアルキル、Ｒ５が水素または
   生理学的に水素原子に分解されつる基である特許請求の
   範囲第１項記１敗の化合物。 ３Ｉく１が水素および／またはＲ４が伏素数８〜２０の
   非分枝状基および／またはＲ５が水素である特許請求の
   範囲第２項記載の化合物。 ４４−ヘキサデシルアミノベンジルアミン。 ５式〔■〕： で示されるアミンと、 〔式中、ｋ１〜Ｒ７およびｎは第１項と同意義。 Ｘは脱離させ得る基を表わす。〕 で示される化合物を反応させるか、あるいはＲ′３゜昨
   およびＲ′７がそれぞれ水素、ｎがＯである場合に 式〔■〕： で示される化合物を還元し、得られた化合物を遊離塩基
   型もしくはその酸付加塩型で回収することを特徴とする
   第１項記載の化合物の製造法。 ６式〔■〕： 〔式中、ｋｌは水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルま
   たは０１〜Ｃ４アルコギシ、 Ｒ２ハ水素、ハロゲン、０１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１れる
   基（ここにＡは酸素、硫黄、カルボニルまたは直接結合
   、Ｒ８およびに９はそれぞ扛個別に水素、ハロゲン、Ｃ
   Ｎ６　アルキルまたはＣ１〜Ｃ４４ アルコキシ）、 Ｒ３は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル、ｎは０．１また
   は２、 Ｒ４は０４〜０２４７″ギ′ぺ に５は水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルまたは生理学的に水
   素原子に分解されつる基、 Ｒ６およびＲ７はそれぞれ個別に水素、０１〜ここにＢ
   はＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞ
   れ個別に水素、ハロゲン、０１〜Ｃ４アルキルもしくは
   ０１〜Ｃ４アルコキシ）、または生理学的に水素原子に
   分解さ扛うる基牟を表わす。各含窒素基は互にメタ位ま
   たはパラ位に存在する。〕で示される化合物ＣＩ）また
   はその薬理学的に許容さ扛る酸付加塩を、薬理学的に許
   容される担体もしくは希釈剤と混合含有せしめた薬理学
   的組成物。 ７薬剤として使用するため特許請求の範囲第１〜３項の
   いずれかに記載の化合物または第６項記載の組成物。 ８、過血糖症、特に食後の過血糖症の抑制に使用するた
   めの特許請求の範囲第１〜３項のいず汎かに記載の化合
   物育たは第６項記載の組成物。 ９使用する化合物が４−ヘキサデシルアミノベンジルア
   ミンま；ｆｆ１ｆｃ４−（Ｎ−メチルヘキサデシルアミ
   ノ）ベンジルアミンである特許請求の範囲第６項記載の
   組成物−または第７項記載の化合物。