JPH01249759A - イソオキサゾリン−３−オン誘導体およびその用途 - Google Patents
イソオキサゾリン−３−オン誘導体およびその用途Info
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- JPH01249759A JPH01249759A JP63077653A JP7765388A JPH01249759A JP H01249759 A JPH01249759 A JP H01249759A JP 63077653 A JP63077653 A JP 63077653A JP 7765388 A JP7765388 A JP 7765388A JP H01249759 A JPH01249759 A JP H01249759A
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は後記一般式（Ｉ）で表わされる筋弛緩作用およ
び脳機能改讐作用を有するイソオキサゾリン−３−オン
誘導体に関する。
び脳機能改讐作用を有するイソオキサゾリン−３−オン
誘導体に関する。
脳卒中等の脳循環障害は死亡原因の第１位である他、−
命をとりとめてもその後遺症、あるいは頭部外傷の後遺
症として、しはしは筋の強硬又は痙縮を発症し、リハビ
リテーションを困難にしている。このために、これらの
障害に対する治療剤（脳機能改善剤）および筋強硬又は
痙縮を緩解する、眠気を伴なわない中枢性筋弛緩剤の開
発が望まれている。
命をとりとめてもその後遺症、あるいは頭部外傷の後遺
症として、しはしは筋の強硬又は痙縮を発症し、リハビ
リテーションを困難にしている。このために、これらの
障害に対する治療剤（脳機能改善剤）および筋強硬又は
痙縮を緩解する、眠気を伴なわない中枢性筋弛緩剤の開
発が望まれている。
本発明者らは、このような目的に沿った化学物質の探索
過程の中から、一般式（１）を有するイソオキサゾリン
−３−オン誘導体が強い中枢性筋弛緩作用および抗脳虚
血作用をもつことを発見し、中枢性筋弛緩剤および脳機
能改善剤として有用であることを確認して本発明を完成
するに至った。
過程の中から、一般式（１）を有するイソオキサゾリン
−３−オン誘導体が強い中枢性筋弛緩作用および抗脳虚
血作用をもつことを発見し、中枢性筋弛緩剤および脳機
能改善剤として有用であることを確認して本発明を完成
するに至った。
〔発明の構成〕 ・
本発明は、
一般式
（式中、Ｒ１は低級アルキル基、低級アルケニル基、低
級アルキニル基、置換基を有してもよいベンジル基、ま
たは置換基を有してもよいアリール基を示し、Ｒ２は水
素原子、低級アルキル基、アリール基、または異項環式
基を示し、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって水素原
子、低級アルキル基、置換基を有してもよいベンジル基
、置換基を有してもよい了り−ル基、またはＲ３とＲ４
が一緒になってそれらが隣塾する窒素原子と共に形成す
る脂環状アミン基を示す。）を有する新規なイソオキサ
ゾリン−３−オン誘導体およびその酸付加塩に関するも
のである。
級アルキニル基、置換基を有してもよいベンジル基、ま
たは置換基を有してもよいアリール基を示し、Ｒ２は水
素原子、低級アルキル基、アリール基、または異項環式
基を示し、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって水素原
子、低級アルキル基、置換基を有してもよいベンジル基
、置換基を有してもよい了り−ル基、またはＲ３とＲ４
が一緒になってそれらが隣塾する窒素原子と共に形成す
る脂環状アミン基を示す。）を有する新規なイソオキサ
ゾリン−３−オン誘導体およびその酸付加塩に関するも
のである。
前記一般式（ｔ） において、好適にはＲ１は例えばメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、 ｔｅｒｔ−ブチルのような直鎖状
若しくは有枝鎖状の炭素数１乃至４個を有するアルキル
基；例えはビニル、アリル、２−ブテニル、２−メチル
アリルのような直鎖状若しくは有枝鎖状の炭素数２乃至
４個を一有するアルケニル基；例えばエチニル、２−プ
ロピニルのような炭素数２乃至４個を有するアルキニル
基：例えば芳香環にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピルのような炭素数１乃至３個を有するアルキル
基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、インプロポ
キシのような炭素数１乃至３個を有するアルコキシ基、
フッ素、塩素、臭素のようなハロゲン原子、またはニト
ロ基を有するか有しないベンジル基：前記ベンン゛ル基
の置換基と同一の置換基を有するか有しないフェニルな
どのアリール基を示す。
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、 ｔｅｒｔ−ブチルのような直鎖状
若しくは有枝鎖状の炭素数１乃至４個を有するアルキル
基；例えはビニル、アリル、２−ブテニル、２−メチル
アリルのような直鎖状若しくは有枝鎖状の炭素数２乃至
４個を一有するアルケニル基；例えばエチニル、２−プ
ロピニルのような炭素数２乃至４個を有するアルキニル
基：例えば芳香環にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピルのような炭素数１乃至３個を有するアルキル
基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、インプロポ
キシのような炭素数１乃至３個を有するアルコキシ基、
フッ素、塩素、臭素のようなハロゲン原子、またはニト
ロ基を有するか有しないベンジル基：前記ベンン゛ル基
の置換基と同一の置換基を有するか有しないフェニルな
どのアリール基を示す。
Ｒ２は水素原子；Ｒ１のアルキル基の例示と同一の直鎖
状若しくは有枝鎖状の炭素数１乃至４個を有するアルキ
ル基；前記Ｒ１のベンジル基の置換基と同一の置換基を
有するか有しないフェニルなどのアリール基または フ
リル、チエニル。
状若しくは有枝鎖状の炭素数１乃至４個を有するアルキ
ル基；前記Ｒ１のベンジル基の置換基と同一の置換基を
有するか有しないフェニルなどのアリール基または フ
リル、チエニル。
チアゾリル、ピリジルなどの酸素原子、硫黄原子若しく
は窒素原子を有する５員環または６員環の異項環式基を
示す。
は窒素原子を有する５員環または６員環の異項環式基を
示す。
Ｒ３およびＲ４は水素原子；Ｒ１のアルキル基の例示と
同一の直鎖状若しくは有枝鎖状の炭素数１乃至４個を有
するアルキル基；前記Ｒ１のベンジル基の置換基と同一
の置換基を有するか有しないベンジル基もしくはフェニ
ルなどのア１１−ル基：またはＲ３とＲ４が一緒になっ
てそれらが隣接する窒素原子と共に形成する例えばモル
ホリノ、１−ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジ
ニル、１−ピロリジニル、ピペリジノのような５員また
は６員脂環状アミノ基を示してもよい。
同一の直鎖状若しくは有枝鎖状の炭素数１乃至４個を有
するアルキル基；前記Ｒ１のベンジル基の置換基と同一
の置換基を有するか有しないベンジル基もしくはフェニ
ルなどのア１１−ル基：またはＲ３とＲ４が一緒になっ
てそれらが隣接する窒素原子と共に形成する例えばモル
ホリノ、１−ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジ
ニル、１−ピロリジニル、ピペリジノのような５員また
は６員脂環状アミノ基を示してもよい。
本発明によって得られる前言ｅ−一般式で表わされる具
体的化合物としては、例えば以下に記載する化合物をあ
げることができる。、前記一般式（１）を有するイソオ
キサゾリン−３−オン誘導体の酸付加塩としては１例え
は塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩のような鉱酸塩、また
は例えばシュウ酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、
コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、メタンスル
ホン酸塩のような有機酸塩をあげることができる。
体的化合物としては、例えば以下に記載する化合物をあ
げることができる。、前記一般式（１）を有するイソオ
キサゾリン−３−オン誘導体の酸付加塩としては１例え
は塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩のような鉱酸塩、また
は例えばシュウ酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、
コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、メタンスル
ホン酸塩のような有機酸塩をあげることができる。
なお、前記一般式（１１を有する化合物においては、不
斉炭素原子が存在するために光学異性体を含むものであ
る。
斉炭素原子が存在するために光学異性体を含むものであ
る。
本発明による新規化合物は以下に示す方法によって製造
することができる。
することができる。
Ｈ
（１）
（璽）Ｊ１−１ 上記式中、Ｒ１，’Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は前述したも
のと同意義を示し、２は塩素、臭素、沃素などのハロゲ
ン原子を示す。
（璽）Ｊ１−１ 上記式中、Ｒ１，’Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は前述したも
のと同意義を示し、２は塩素、臭素、沃素などのハロゲ
ン原子を示す。
本製造法を実施するにあたって、反応は一般式（１）で
表わされるイソオキサゾリン−３−オン誘導体と一般式
（２）で表わされるアミン類を塩基の存在下で縮合させ
ることによって行なわれる。
表わされるイソオキサゾリン−３−オン誘導体と一般式
（２）で表わされるアミン類を塩基の存在下で縮合させ
ることによって行なわれる。
使用されるアミン類としては前述したようなアンモニア
、脂肪族−級若しくは二級アミン、または環状アミン類
をあげることができる。
、脂肪族−級若しくは二級アミン、または環状アミン類
をあげることができる。
反応に使用される塩基としては、例えば水素化ナトリウ
ムのようなアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、カリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ
金属アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのよ
うなアルカリ金属炭酸塩などが好適である。また、使用
される溶剤は特に限定はないが、メタノール、エタノー
ル、ｎ−プロパツール、イソプロピルアルコール、ｎ−
ブタノールのようなアルコール類、ベンゼン、トルエン
、キシレンのような芳香族炭化水素類、アセトン、メチ
ルブチルケトン、メチルアミルケトンのようなケトン類
、テトラクロルエタン、クロルベンゼン、ジクロルベン
ゼンのようなハロゲン化炭化水素類が用いられる。反応
温度には特に限定はないが、０℃乃至１５０℃の範囲、
好ましくは２０℃乃至１３０℃である。反応時間は原料
化合物の種類、反応温度によって異なるが、通常１乃至
４時間である。反応終了後、目的化合物（りは常法に従
って反応混合物から採取される。例えば目的化合物が反
応系よシ析出する場合にはＰ取することによシ、また溶
液状のときは溶媒を留去し、残渣を水と混合しにくい溶
剤に溶かし、酸および水で洗浄後、溶剤を留去すること
によシ得ることができ、さらに必要ならば常法、例えば
再結晶法、真空蒸留法、クロマトグラフィーなどに゛よ
って精製することができる。
ムのようなアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、カリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ
金属アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのよ
うなアルカリ金属炭酸塩などが好適である。また、使用
される溶剤は特に限定はないが、メタノール、エタノー
ル、ｎ−プロパツール、イソプロピルアルコール、ｎ−
ブタノールのようなアルコール類、ベンゼン、トルエン
、キシレンのような芳香族炭化水素類、アセトン、メチ
ルブチルケトン、メチルアミルケトンのようなケトン類
、テトラクロルエタン、クロルベンゼン、ジクロルベン
ゼンのようなハロゲン化炭化水素類が用いられる。反応
温度には特に限定はないが、０℃乃至１５０℃の範囲、
好ましくは２０℃乃至１３０℃である。反応時間は原料
化合物の種類、反応温度によって異なるが、通常１乃至
４時間である。反応終了後、目的化合物（りは常法に従
って反応混合物から採取される。例えば目的化合物が反
応系よシ析出する場合にはＰ取することによシ、また溶
液状のときは溶媒を留去し、残渣を水と混合しにくい溶
剤に溶かし、酸および水で洗浄後、溶剤を留去すること
によシ得ることができ、さらに必要ならば常法、例えば
再結晶法、真空蒸留法、クロマトグラフィーなどに゛よ
って精製することができる。
得られた本発明の目的化合物は、必要ならば常法に従っ
て酸付加塩の形にすることができる。
て酸付加塩の形にすることができる。
なお、本発明の原料化合物である前記−数式（１）を有
するイソオキサゾリン−３−オン誘導体は特開昭５５−
８３７６６号公報に記載されている方法に従って合成で
きる。
するイソオキサゾリン−３−オン誘導体は特開昭５５−
８３７６６号公報に記載されている方法に従って合成で
きる。
本発明の前記−数式（ｒｌを有する化合物は、薬理試験
および毒性試験によれば、優れた中枢性筋弛緩作用およ
び抗層虚血作用を示し、しかも毒性の低い化合物である
が、以下にそれらの試験について具体的に説明する。
および毒性試験によれば、優れた中枢性筋弛緩作用およ
び抗層虚血作用を示し、しかも毒性の低い化合物である
が、以下にそれらの試験について具体的に説明する。
１、 除脳固縮緩解作用
方法：ラットをハロセン麻酔下に脳定位固定装置（ＳＲ
−５，成茂）上に固定した上、中脳網様体（ＡＰ：０．
Ｌ：主１゜５ 、 Ｈ： −３，０）に、直径０７１１
Ｊｌで先端１１ＩｊＩ以外を絶縁した電極とＰｅｌｌｅ
ｇｒｉｎｏ らの脳地図（Ｌ、 Ｊ、 Ｐｅｌｌｅｇ
−ｒｉｎｏ、 Ａ、 Ｓ、 Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏ ａ
ｎｄ Ａ、 Ｊ、 Ｃｕｓｈｍａｎ ：Ａ ５ｔｅｒｅ
ｏｔａｘｉｃ Ａｔ１ａｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｒａｔ Ｂ
ｒａｉｎ、 ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ、 Ｎｅｗ Ｙｏ
ｒｋ ａｎｄ ＬＯｎｄｏｎ （１９６７”） ］
に従って両側性に挿入した。この電極を介してリージョ
ン ジェネレーター（グラス社製、ＬＭ４Ａ ）から高
周波（１００ＫＨｚ、 １０〜２０ ｍＡ ）の電流を
２〜３分間流し、この部位を電気的に焼灼した。なお、
この時の不関電極として頭皮内膜にクリップをはさんで
用いた。その後直ちに動物を脳定位固定装置からはずし
、十二指腸内にポリエチレン製カニユーレ（Ｆｔ”、３
）を挿入し、接着剤で固定した。これらの手術が終了し
たのち、直ちに八口セン麻酔を停止し、１．５時間経過
して動物が麻酔から覚醒するのを待って、自家製の後肢
固定装置上に固定した。動物の両側後肢足首前部の付根
を固定したうえ、両側足踵部を１分間に６秒間、４ｔｍ
の長さだけ押し、その除虫ずる反発力をＦＤピックφア
ップ（日本光電）を介してポリグラフ上に描記した。
−５，成茂）上に固定した上、中脳網様体（ＡＰ：０．
Ｌ：主１゜５ 、 Ｈ： −３，０）に、直径０７１１
Ｊｌで先端１１ＩｊＩ以外を絶縁した電極とＰｅｌｌｅ
ｇｒｉｎｏ らの脳地図（Ｌ、 Ｊ、 Ｐｅｌｌｅｇ
−ｒｉｎｏ、 Ａ、 Ｓ、 Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏ ａ
ｎｄ Ａ、 Ｊ、 Ｃｕｓｈｍａｎ ：Ａ ５ｔｅｒｅ
ｏｔａｘｉｃ Ａｔ１ａｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｒａｔ Ｂ
ｒａｉｎ、 ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ、 Ｎｅｗ Ｙｏ
ｒｋ ａｎｄ ＬＯｎｄｏｎ （１９６７”） ］
に従って両側性に挿入した。この電極を介してリージョ
ン ジェネレーター（グラス社製、ＬＭ４Ａ ）から高
周波（１００ＫＨｚ、 １０〜２０ ｍＡ ）の電流を
２〜３分間流し、この部位を電気的に焼灼した。なお、
この時の不関電極として頭皮内膜にクリップをはさんで
用いた。その後直ちに動物を脳定位固定装置からはずし
、十二指腸内にポリエチレン製カニユーレ（Ｆｔ”、３
）を挿入し、接着剤で固定した。これらの手術が終了し
たのち、直ちに八口セン麻酔を停止し、１．５時間経過
して動物が麻酔から覚醒するのを待って、自家製の後肢
固定装置上に固定した。動物の両側後肢足首前部の付根
を固定したうえ、両側足踵部を１分間に６秒間、４ｔｍ
の長さだけ押し、その除虫ずる反発力をＦＤピックφア
ップ（日本光電）を介してポリグラフ上に描記した。
被検化合物をＱ、５ ％ ＣＭＣ溶液に懸濁し、予め挿
入しておいたカニユーレを介して十二指腸内（ｉ、ｄ、
）または胃内（ｐ、ｏ、）あるいは腹腔内（ｔ、 ｐｅ
）に投与した。
入しておいたカニユーレを介して十二指腸内（ｉ、ｄ、
）または胃内（ｐ、ｏ、）あるいは腹腔内（ｔ、 ｐｅ
）に投与した。
成績：成績を第１表に収載した。
第１表 ラット除脳固縮に対する抑制作用２、 脳機能
改善剤用 雄性成熟（２０週令）スナネズミ（Ｍｏｎｇｏｌｉａｎ
ＧｅｒｂＨ）を１群２０匹宛使用した。ベンドパルビタ
ール（３１ｖ／ｂ 、 １．Ｐ、）並びにハロセン（酸
素９５チと炭酸ガス５％の混合ガスに１．５チの割合に
混入）麻酔下に両側総頚動脈を３ａ分間閉塞し、その後
に閉塞を解除して血流を再開した。次に動物を背位に静
置し、血流再開後から痙輩が発生する迄の時間並びに生
存時間を測定した。痙−発生時間は血流再開後６時間迄
、また生存時間は同Ｔ時間迄観察した。６時間以内に痙
−が発生しなかった場合は３６０分として、また７時間
以内に死亡しなかった時には生存時間を４２０分として
夫々計算した。被検化合物は０．５１ ＣＭＣ溶液に懸
濁し、腹腔内に線類動脈血流再開時に投与した。
改善剤用 雄性成熟（２０週令）スナネズミ（Ｍｏｎｇｏｌｉａｎ
ＧｅｒｂＨ）を１群２０匹宛使用した。ベンドパルビタ
ール（３１ｖ／ｂ 、 １．Ｐ、）並びにハロセン（酸
素９５チと炭酸ガス５％の混合ガスに１．５チの割合に
混入）麻酔下に両側総頚動脈を３ａ分間閉塞し、その後
に閉塞を解除して血流を再開した。次に動物を背位に静
置し、血流再開後から痙輩が発生する迄の時間並びに生
存時間を測定した。痙−発生時間は血流再開後６時間迄
、また生存時間は同Ｔ時間迄観察した。６時間以内に痙
−が発生しなかった場合は３６０分として、また７時間
以内に死亡しなかった時には生存時間を４２０分として
夫々計算した。被検化合物は０．５１ ＣＭＣ溶液に懸
濁し、腹腔内に線類動脈血流再開時に投与した。
一方対照群にはｖｅｈｉｃｌｅであるＱ、ｓ ％ ＣＭ
Ｃ溶液を同様に投与し、上記の各時間について夫々対照
群と被検化合物投与群との間でＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅ
ｙのＵ−検定を用いて推計学的な解析を行なったところ
、２−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロピル）−
４−メチル−５−フェニル−４−イソキサゾリン−３−
オン塩酸塩は１ｏｏｗ９／ｋｇの用量で脳虚血に依って
生ずる痙−発症潜時並びに生存時間を何れも有意に（Ｐ
＜ｏ、ｏｌ）延長した。
Ｃ溶液を同様に投与し、上記の各時間について夫々対照
群と被検化合物投与群との間でＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅ
ｙのＵ−検定を用いて推計学的な解析を行なったところ
、２−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロピル）−
４−メチル−５−フェニル−４−イソキサゾリン−３−
オン塩酸塩は１ｏｏｗ９／ｋｇの用量で脳虚血に依って
生ずる痙−発症潜時並びに生存時間を何れも有意に（Ｐ
＜ｏ、ｏｌ）延長した。
λ 急性毒性
化合物１３塩酸塩を０．５ ＊ ＣＭＣ溶液に溶解させ
、ｓｏｏｗ／ｋｇおよび１０００ＩＩｆ／−を３匹のマ
ウスに経口投与し、５日間観察をおこなった結果、金側
生存した。
、ｓｏｏｗ／ｋｇおよび１０００ＩＩｆ／−を３匹のマ
ウスに経口投与し、５日間観察をおこなった結果、金側
生存した。
以上説明したように、前記式（１１を有する化合物は、
眠気を誘発することなく、極めて低毒性で且つ中枢性筋
弛緩作用並びに虚血から脳を保護する作用を有し、経口
投与または十二指腸内あるいは腹腔内投与法によっても
すみやかに吸収されて、作用を発現するに至るものであ
る。
眠気を誘発することなく、極めて低毒性で且つ中枢性筋
弛緩作用並びに虚血から脳を保護する作用を有し、経口
投与または十二指腸内あるいは腹腔内投与法によっても
すみやかに吸収されて、作用を発現するに至るものであ
る。
上記の動物実験から、臨床的には経口投与が可能である
が、特に中枢性筋弛緩剤として、脳卒中後遺症および頭
部外傷性後遺症に有用である。
が、特に中枢性筋弛緩剤として、脳卒中後遺症および頭
部外傷性後遺症に有用である。
また、痙性を髄麻痺、頚部を椎症術後遺症（脳を髄腫瘍
を含む）、外傷後遺症（を髄損傷、頭部外傷）、筋萎縮
性側索硬化症、脳性小児麻痺、を髄小脳変性症、を髄血
管障害、スモン（５Ｍ０Ｎ ）、潜水病、その他の脳を
髄疾患による痙性麻痺および全身こむら返シ病ならびに
肩こシ等の筋緊張九進にも有用である。
を含む）、外傷後遺症（を髄損傷、頭部外傷）、筋萎縮
性側索硬化症、脳性小児麻痺、を髄小脳変性症、を髄血
管障害、スモン（５Ｍ０Ｎ ）、潜水病、その他の脳を
髄疾患による痙性麻痺および全身こむら返シ病ならびに
肩こシ等の筋緊張九進にも有用である。
さらに、脳機能改善剤として、脳卒中急性期および慢性
期の治療、あるいは脳腫瘍、頭部外傷等による脳外科手
術後の治療においても有用である。
期の治療、あるいは脳腫瘍、頭部外傷等による脳外科手
術後の治療においても有用である。
その投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、軸粒
剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与方法、注射剤
、坐剤などによる非経口投与法があげられる。これらの
各程製剤は、常法に従って目的に応じて主薬に賦形剤、
結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤など医薬の製剤技術分
野において通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化
することができる。その使用量は症状、年令、体重等に
よって異なるが、経口投与の場合、通常は成人に対し、
１回５ｗＩ乃至ＳＯＷｇを１日１乃至３回投与すること
ができる。
剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与方法、注射剤
、坐剤などによる非経口投与法があげられる。これらの
各程製剤は、常法に従って目的に応じて主薬に賦形剤、
結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤など医薬の製剤技術分
野において通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化
することができる。その使用量は症状、年令、体重等に
よって異なるが、経口投与の場合、通常は成人に対し、
１回５ｗＩ乃至ＳＯＷｇを１日１乃至３回投与すること
ができる。
次に製造例、製剤例および参考例をあげて本発明をさら
に具体的に説明する。
に具体的に説明する。
製造例１゜
２−（３−クロル−２−ヒドロキシプロピル）−４−メ
チル−５−フェニル−４−イソオキサゾリン−３−オン
４．００ ｆｌ （１４，９ｒｒｍｏＪ ）のエタノー
ル（５０雪ｌ）溶液に、モルホリン１．５５１ （１７
，９ｍｒｎｏｌ ）及び無水炭酸カリウム 粉末２．４
６１１（１７，９ｍｍｏｌ ）を加え、４時間加熱還流
する。放冷後、不溶物をＰ去し、Ｐ液を減圧下濃縮して
得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
展開剤；５チメタノール／酢酸エチル）にて精製して、
ｎＦＪ’ １．５７４０を示す無色のアメ状の目的物２
−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロピル）−４−
メチル−５−フェニル−４−イソオキサゾリン−３−オ
ン４．２１ ’ｌ （８３，５’１ ）を得た。
チル−５−フェニル−４−イソオキサゾリン−３−オン
４．００ ｆｌ （１４，９ｒｒｍｏＪ ）のエタノー
ル（５０雪ｌ）溶液に、モルホリン１．５５１ （１７
，９ｍｒｎｏｌ ）及び無水炭酸カリウム 粉末２．４
６１１（１７，９ｍｍｏｌ ）を加え、４時間加熱還流
する。放冷後、不溶物をＰ去し、Ｐ液を減圧下濃縮して
得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
展開剤；５チメタノール／酢酸エチル）にて精製して、
ｎＦＪ’ １．５７４０を示す無色のアメ状の目的物２
−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロピル）−４−
メチル−５−フェニル−４−イソオキサゾリン−３−オ
ン４．２１ ’ｌ （８３，５’１ ）を得た。
・赤外吸収スペクトル（ＣＨＣｌ５ ）ｃＩＲ−’ ；
３４０Ｇ（ＯＲ）、 １６６０ （ｓｈ ）ｓ １６４
５ （Ｃ＝Ｏ）：・核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３
）δｐｐｍ ；２．１０（３Ｈ，＠’） ； ２．２
３〜２．８３（２ＨＸ３． ｍ） ；３．７０（２１（
Ｘ２． ｔ、 Ｊ＝４．５） ； ３．９３（ＩＨ，ｂ
−５）；４．１０ Ｃ２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝ｌＯ） ； ３
．８０〜４．３０ （ＩＨ，ｍ） ；７．２６〜７．８
３ （５Ｈ，ｍ） ：製造例２ ２−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロピル）−４
−メチル−５−フェニル−４−イソオキサゾリン−３−
オン２．５０ ｇ （７，４ｍｍｏｌ） 。
３４０Ｇ（ＯＲ）、 １６６０ （ｓｈ ）ｓ １６４
５ （Ｃ＝Ｏ）：・核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３
）δｐｐｍ ；２．１０（３Ｈ，＠’） ； ２．２
３〜２．８３（２ＨＸ３． ｍ） ；３．７０（２１（
Ｘ２． ｔ、 Ｊ＝４．５） ； ３．９３（ＩＨ，ｂ
−５）；４．１０ Ｃ２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝ｌＯ） ； ３
．８０〜４．３０ （ＩＨ，ｍ） ；７．２６〜７．８
３ （５Ｈ，ｍ） ：製造例２ ２−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロピル）−４
−メチル−５−フェニル−４−イソオキサゾリン−３−
オン２．５０ ｇ （７，４ｍｍｏｌ） 。
エタノール（２５ｇ／）溶液に４Ｎ −ＨＣＩ／ ジオ
キサン溶液 ２．００ ｇ／を加え室温にて３時間攪拌
後、析出結晶をＦ取、イソプロパツール（１０ｍ）で洗
浄した後、エタノールで再結晶して、ｍｐ１３０〜１３
３℃を示す無色粉末状の目的物２−（２−ヒドロキシ−
３−モルホリノプロピル）−４−メチル−５−フェニル
−４−イソオキサゾリン−３−オン塩酸塩２．３０９
（８７，７慢）を得た。
キサン溶液 ２．００ ｇ／を加え室温にて３時間攪拌
後、析出結晶をＦ取、イソプロパツール（１０ｍ）で洗
浄した後、エタノールで再結晶して、ｍｐ１３０〜１３
３℃を示す無色粉末状の目的物２−（２−ヒドロキシ−
３−モルホリノプロピル）−４−メチル−５−フェニル
−４−イソオキサゾリン−３−オン塩酸塩２．３０９
（８７，７慢）を得た。
・赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ ） ｃｌｌｌ−１；３
７００〜３１００（−ＯＨ）、１６４６（Ｃ＝０）：・
核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０ ）δｐｐｍ ；２．４
０（３Ｈ，ｓ）＋ ３．６０〜４．１０ （２ＨＸ ３
）、 ４．４４ （２Ｈ。
７００〜３１００（−ＯＨ）、１６４６（Ｃ＝０）：・
核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０ ）δｐｐｍ ；２．４
０（３Ｈ，ｓ）＋ ３．６０〜４．１０ （２ＨＸ ３
）、 ４．４４ （２Ｈ。
ｄ、 Ｊ＝４．５）、 ４．５３（２ＨＸ２． ｔ、
Ｊ＝４．５）。
Ｊ＝４．５）。
４．８３〜５．２３ （ＩＨ，ｍ）、 ７．８６〜８．
２６ （５Ｈ，ｍ）（化合物１３塩酸塩） 乳 糖 １５
＆６トウモロコシ澱粉 １００．０ス
テアリン酸マグネシウム １．
４計２８０■ 上記の処方の粉末を混合し、６０メツシユのふるいを通
した後、この粉末２８０■を３号ゼラチンカプセルに入
れ、カプセル剤とした。
２６ （５Ｈ，ｍ）（化合物１３塩酸塩） 乳 糖 １５
＆６トウモロコシ澱粉 １００．０ス
テアリン酸マグネシウム １．
４計２８０■ 上記の処方の粉末を混合し、６０メツシユのふるいを通
した後、この粉末２８０■を３号ゼラチンカプセルに入
れ、カプセル剤とした。
参考例
３−ヒ）クキシー４−メチル−５−フェニルイソオサゾ
ール６．００ ｆ （３４，２ｍｍｏｌ ） にエピ
クロルヒドリン６．３３９ （６８，４ｍｍｏｌ’）を
加え、７５℃にて５時間加熱攪拌する。過剰のエピクロ
ルヒドリンを減圧下留去して得られる残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開剤；シフ。
ール６．００ ｆ （３４，２ｍｍｏｌ ） にエピ
クロルヒドリン６．３３９ （６８，４ｍｍｏｌ’）を
加え、７５℃にて５時間加熱攪拌する。過剰のエピクロ
ルヒドリンを減圧下留去して得られる残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開剤；シフ。
ロヘキサン：酢酸エチル＝２ ： １ ）にて精製して
、ｍｐ８２〜８３℃を示す無色粉末晶６．５１ｆ（７１
，１チ）を得た。
、ｍｐ８２〜８３℃を示す無色粉末晶６．５１ｆ（７１
，１チ）を得た。
０赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ ） ａｘ−１；３２６
５（ＯＨ）、 １６５１．１６３７（Ｃ＝Ｏ）・核磁気
共鳴スペクトルＣＣＤＣ１５）δｐｐｍ；２．１０ （
３Ｈ，Ｓ ）、 ３．４０〜３．８３ （２Ｈ，ｍ）、
４．２３ （２Ｈ。
５（ＯＨ）、 １６５１．１６３７（Ｃ＝Ｏ）・核磁気
共鳴スペクトルＣＣＤＣ１５）δｐｐｍ；２．１０ （
３Ｈ，Ｓ ）、 ３．４０〜３．８３ （２Ｈ，ｍ）、
４．２３ （２Ｈ。
ｄ、 Ｊ＝３．０ ）、 ３．９０〜４．５０（ＩＨ
，ｍ）、 ４．６３（ＩＨ。
，ｍ）、 ４．６３（ＩＨ。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は低級アルキル基、低級アルケニル基、
低級アルキニル基、置換基を有してもよいベンジル基ま
たは置換基を有してもよいアリール基を示し、Ｒ＾２は
、水素原子、低級アルキル基、置換基を有してもよいア
リール基、または置換基を有してもよい異項環式基を示
し、Ｒ＾３およびＲ＾４は同一または異なつて水素原子
、低級アルキル基、置換基を有してもよいベンジル基、
置換基を有してもよいアリール基、またはＲ＾３とＲ＾
４が一緒になつてそれらが隣接する窒素原子と共に形成
する脂環状アミノ基を示す。）で表わされるイソオキサ
ゾリン−３−オン誘導体およびその塩。 ２、請求項第１項記載のイソオキサゾリン−３−オン誘
導体およびその塩を有効成分とする中枢性筋弛緩剤。 ３、請求項第１項記載のイソオキサゾリン−３−オン誘
導体およびその塩を有効成分とする脳機能改善剤。
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63077653A JP2582402B2 (ja) | 1988-03-30 | 1988-03-30 | イソオキサゾリン−３−オン誘導体およびその用途 |
| IE97689A IE62276B1 (en) | 1988-03-30 | 1989-03-29 | "New isoxazole derivatives for use as cerebro-active drugs and central muscle relaxants" |
| AT89303164T ATE70059T1 (de) | 1988-03-30 | 1989-03-30 | Isoxazolderivate zur verwendung als zerebralaktive wirkstoffe und zentralmuskelrelaxantien. |
| ZA892343A ZA892343B (en) | 1988-03-30 | 1989-03-30 | New isoxazole derivatives for use as cerebro-active drugs and central muscle relaxants |
| ES198989303164T ES2040463T3 (es) | 1988-03-30 | 1989-03-30 | Un procedimiento para preparar una serie de nuevos derivados de isoxazol que se consideran derivados de isoxazolonas y que se pueden utilizar para el tratamiento de problemas circulatorios cerebrales y como relajantes musculares de accion central. |
| KR1019890004145A KR890014502A (ko) | 1983-03-30 | 1989-03-30 | 대뇌-활성 약물 및 중추근이완제로서 사용하기 위한 신규 이소옥사졸 유도체류 |
| DE8989303164T DE68900488D1 (de) | 1988-03-30 | 1989-03-30 | Isoxazolderivate zur verwendung als zerebralaktive wirkstoffe und zentralmuskelrelaxantien. |
| EP89303164A EP0335723B1 (en) | 1988-03-30 | 1989-03-30 | Isoxazole derivatives for use as cerebro-active drugs and central muscle relaxants |
| CA000595231A CA1337198C (en) | 1988-03-30 | 1989-03-30 | Isoxazole derivatives for use as cerebro-active drugs and central muscle relaxants |
| GR920400232T GR3003810T3 (ja) | 1988-03-30 | 1992-02-13 | |
| US08/026,271 US5321037A (en) | 1986-12-26 | 1993-03-04 | Isoxazole derivatives for use as cerebro-active drugs and central muscle relaxants |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63077653A JP2582402B2 (ja) | 1988-03-30 | 1988-03-30 | イソオキサゾリン−３−オン誘導体およびその用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01249759A true JPH01249759A (ja) | 1989-10-05 |
| JP2582402B2 JP2582402B2 (ja) | 1997-02-19 |
Family
ID=13639845
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63077653A Expired - Lifetime JP2582402B2 (ja) | 1983-03-30 | 1988-03-30 | イソオキサゾリン−３−オン誘導体およびその用途 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2582402B2 (ja) |
| ZA (1) | ZA892343B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2434172B1 (en) | 2009-05-19 | 2015-09-30 | NTN Corporation | Roller and cage assembly, roller bearing and cage assembly, and cage |
-
1988
- 1988-03-30 JP JP63077653A patent/JP2582402B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-03-30 ZA ZA892343A patent/ZA892343B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA892343B (en) | 1990-12-28 |
| JP2582402B2 (ja) | 1997-02-19 |
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