JPH0150700B2 - - Google Patents
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- JPH0150700B2 JPH0150700B2 JP55019775A JP1977580A JPH0150700B2 JP H0150700 B2 JPH0150700 B2 JP H0150700B2 JP 55019775 A JP55019775 A JP 55019775A JP 1977580 A JP1977580 A JP 1977580A JP H0150700 B2 JPH0150700 B2 JP H0150700B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D203/22—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
本発明の目的は、一般式：
〔式中Ｒはハロゲン、ヒドロキシ基、低級アルコ
キシ−カルボニル基又はフエノキシ基により置換
されていてもよいかあるいはハロゲン、トリフル
オルメチル、ニトリル、低級アルキル又はアルコ
キシル１個以上により置換されていてもよいフエ
ニル基により置換されていてもよい低級アルキル
基；アリル基；２−メチル−２−プロペニル基；
プロピニル基；シクロヘキシル基；テトラヒドロ
ピラニル基；ピリジルメチル基；ピリミジニルメ
チル基；又は２−シアン−１−アジリジニルオキ
シエチル基を表わす〕の新規Ｎ−置換２−シアン
アジリジン並びにその薬理学的に認容性の塩、そ
の製法並びに該化合物を含有する医薬に関する。 一般式の化合物は不斉炭素原子を有してお
り、シス−トランス異性体で生じ得る。本発明の
目的は立体異性形並びにその混合物全てである。
場合により実施される立体異性形の分割は公知方
法により行われる。 西ドイツ国特許出願公開第2727550号、同第
2656323号及び同第2731264号公報から環の窒素原
子でアシル化されている、免疫刺激作用を有する
アジリジン−２−カルボン酸誘導体が公知であ
る。 ところで意外にも環の窒素原子においてアシル
基の代わりにアルコキシ、アリールオキシ又はヘ
タリーリオキシ置換分を有する２−シアンアジリ
ジンの群類が明らかにより良好な免疫刺激性を示
し、加えて言わなければならない程の副作用を示
さないことが判明した。これらの物質は有利に免
疫系の衰弱に結合する病気の治療に好適である。 更に動物試験で本発明による物質が悪性腫瘍に
対して作用を有し、したがつてアジユバントとし
て悪性腫瘍の免疫療法に好適であると判明した。
更にこれらの物質がレントゲン照射又は細胞増殖
抑制剤の骨髄毒性を低下させるか又は部分的に補
償し得ることも判明した。 本発明による化合物の免疫刺激作用は、 １ 該化合物の経口及び静脈内投与による白血球
の増加により、 ２ 前記の物質と一緒に恒温保持した後のヒトの
リンパ細胞に放射性標識化合物を加えることに
より測定されるリンパ細飽変形の増加により
〔レツシユ（K.Resch）著、“プラクシス・デ
ア・イムノロギー（Praxis der
Immunologie）”、発行者：フオアレンダー
（K.O.Vorla¨nder）、テイーメ、フエアラーク
（Thieme Verlag）社、シユトツトガルト
（1976年）参照〕、かつ ３ マウスの動物実験による感染により証明する
ことができる。 最後の検査において意外にも公知の制菌作用性
化学療法剤、例えばクロラムフエニコールに加え
て一般式の物質を投与すると制菌性化学療法剤
を単独で投与するよりも明らかな治療効果を示す
ことが明らかになつた。 したがつて本発明の目的は更に一般式の化合
物及び好適な賦形剤及び助剤に加えて化学療法剤
を含有する医薬であり、その際化学療法剤とは殺
菌作用を有する市販の物質、例えばペニシリン、
セフアロスポリン、スルホンアミド、アミノグリ
コシド−殺菌剤、テトラシクリン等である。この
相乗効果は例えば一般式の化合物群からの免疫
刺激剤及び制菌作用性化学療法剤クロラムフエニ
コールを含有する、前記の本発明による医薬組合
わせにおいて明白に示される。低級アルキルの置
換分Ｒはメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルが使
用される。 本発明におけるハロゲンは弗素、塩素及び臭素
である。 一般式の化合物は自体公知の方法で製造する
ことができる。該方法は特に自体公知の方法で ａ 一般式： 〔式中Hal1及びHal2は塩素又は臭素であつて
よく、Ｌは水素を表わし、その際Hal1及びＬ
は一緒になつて一価標であつてもよい〕の化合
物を一般式： Ｒ−Ｏ−NH2 （） 〔式中Ｒは前記のものを表わす〕のヒドロキシ
ルアミン誘導体と反応させ、又は ｂ 一般式ａ又はｂ： もしくは 〔式中Ｒは前記のものを表わし、かつＭは塩
素、臭素又は基Ａ−Ｚを表わし、その際Ａは酸
素又は硫黄を表わし、かつＺは水素又は酸素も
しくは硫黄と一緒になつて容易に除去可能な基
を表わす〕の化合物もしくはこれらの塩をＭ−
Ｈ−脱離剤で処理するか又は、 ｃ 一般式： 〔式中Ｒは前記のものを表わし、かつX′は−
CH＝NOR2−基を表わし、その際R2は水素又
はアルキル基を表わす〕の化合物を脱水剤もし
くは脱アルコール剤で処理するか又は、 ｄ 一般式ａ又はｂ： もしくは 〔式中Ｒは前記のものを表わす〕のオキサゾリ
ジノンを熱分解するか又は、 ｅ 一般式ａ又はｂ： もしくは 〔式中Ｒは前記のものを表わし、かつＧは水
素、塩素又は臭素を表わし、かつＥは塩素、臭
素、トリアルキルアミノ基又はアリールスルホ
ン酸エステル基を表わす〕の化合物をＥ−Ｇ−
脱離剤で処理するか又は、 ｆ 一般式： のエポキシドを一般式のヒドロキシルアミン
誘導体と反応させるか又は ｇ 一般式： 〔式中Ｒは前記のものを表わす〕のカルボン酸
アミドをニトリル化し、引続き所望により前記
の方法のいずれかにより得られた一般式の化
合物において特定の置換分Ｒを定義された他の
置換分Ｒに変え、かつ場合によりこのようにし
て得られた一般式の化合物を薬理学的に認容
性の塩に変えることより成る。 方法ａ及びｂにおいてハロゲン化水素脱離剤と
して、塩基、中でもｔ−アミン、例えばトリエチ
ルアミン、トリエタノールアミン、ジアザビシク
ロアルケン等を使用する。その際アルコール、例
えばメタノール、エタノール及びブタノール、し
かしまた不活性溶剤、例えば塩化メチレン、ジオ
キサン、ベンゼン又はトルエンが使用される。溶
剤、例えばジメチルホルムアミド又はジメチルス
ルホキシドもきわめて良好に使用することができ
る。その上にいくつかの場合、とりわけアルコレ
ート、例えばナトリウムメチラート又はナトリウ
ムエチラートを相応するアルコール中で使用す
る。方法ｂでは、とりわけ基Ａ−ＺがOH−基を
表わす場合には、脱水剤としてトリフエニルホス
フインが四塩化炭素及びトリエチルアミンの存在
で有利であると証明され、その際一般に塩化メチ
レン又はクロロホルムを溶剤として使用する。し
かし脱水は硫酸を用いても達成できる。 方法ｃではオキシム基をニトリル基に変換する
ため常用の、文献で公知の方法、例えば塩化チオ
ニル、五塩化燐、五酸化燐、トリフルオル無水酢
酸、ジシクロヘキシルカルボジイミド等を用いて
の脱水もしくは脱アルコールを使用する。その際
補助塩基としてアミン、例えばトリエチルアミ
ン、ピリジン等を使用する。四塩化炭素及びトリ
エチルアミンの存在でのトリフエニルホスフイン
との反応はきわめて穏やかな条件下に進行する。
その際溶剤としては有利に塩化メチレン又はクロ
ロホルムが使用される。 方法ｄにおいて一般式ａもしくはｂのオキ
サゾリジノンは通常溶剤なしで塩基、例えばトリ
エタノールアミン又はジシクロヘキシルアミンの
存在で熱分解する、その際反応生成物は熱分解の
間に蒸留除去される。熱分解温度は常法で170〜
250℃である。 方法ｅにおいてＧが水素である場合にはＥ−Ｇ
−脱離剤として有利にアルコレート、例えばアル
カリメチラート又はアルカリエチラートを相応す
るアルコール中で使用する。しかしｔ−アミン、
例えばトリエチルアミン、トリエタノールアミ
ン、ジシクロヘキシルエチルアミン又はジアザビ
シクロウンデカンも溶剤、例えばメタノール、エ
タノール、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテ
ル又はジオキサン中で使用できる。Ｅ及びＧが塩
素又は臭素である場合には脱離に通常使用される
脱ハロゲン剤、有利に亜鉛又はナトリウムを使用
することができる。 方法ｆでは一般式のエポキシドを一般式の
ヒドロキシルアミン誘導体と反応させ、その際生
じるアミノアルコールを方法ｂで記載したように
して脱水して一般式のアジリジン誘導体にする
ことができる。しかしエポキシドをアジリジンに
変えるためにきわめて良好な化合物、例えばＲ−
Ｏ−Ｎ−Ｐ（Ｏ）（OAlk）2 又はPh3P＝Ｎ−OR
を使用することもでき、その際Ｒは前記のものを
表わし、Pbはフエニルを表わし、かつAlkは低級
アルキル、例えばメチル又はエチルであつてよ
い。 方法ｇのカルバモイル基のニトリル基への変換
には文献で公知の脱水剤を使用し、その際特にト
リフエニルホスフイン、四塩化炭素及びトリエチ
ルアミンの混合物を使用する。溶剤としては常用
のハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンもし
くはクロロホルム又はアセトニトリルを使用す
る。所望のニトリルは通常蒸留により反応混合物
から単離する。 本発明による化合物の製造で必要な出発生成物
は公知物質であるか又は公知の化合物の製造で記
載された方法と同様にして製造することができ
る。 式ａの化合物は例えばＯ−置換ヒドロキシル
アミン誘導体を活性化された、有利に臭素活性化
されたアクリル酸誘導体に常法により加すること
により得られる。一般式のオキシムは公知方法
で相応するアルデヒド及びヒドロキシルアミン誘
導体から得ることができる。式の化合物の製造
には有利にＮ−OR−置換セリンもしくはイソセ
リン誘導体をホスゲン、クロル蟻酸エステル等で
環化する。 免疫刺激作用を有する製剤の製造には、一般式
の化合物を自体公知の方法で好適な製薬学的賦
形剤と混合し、かつ例えば錠剤又は糖衣錠として
成形するか又は相応する助剤の添加下に水又は
油、例えばオリーブ油中に懸濁させるか溶かし、
かつ挿入カプセル内に充填する。作用物質は酸に
不安定なので、調剤にアルカリ性の小腸の環境で
初めて溶ける被覆を設けるか又は相応する賦形
剤、例えば高級脂肪酸又はカルボキシメチルセル
ロースを添加混合する。固体の賦形剤は例えば澱
粉、ラクトース、マンニツト、メチルセルロー
ス、タルク、高分散性珪酸、高分子脂肪酸（例え
ばステアリン酸）、ゼラチン、寒天、燐酸カルシ
ウム、ステアリン酸マグネシウム、動物及び植物
脂肪及び固体の高分子ポリマー（例えばポリエチ
レングリコール）であり、経口投与に好適な調剤
は所望により矯味剤及び甘味剤を含んでいてよ
い。 注入用媒体としては有利に注入溶液で常用の添
加物、例えば安定剤、溶解助剤又は弱アルカリ性
緩衝剤を含有する水を使用する。かかる添加物は
例えばジメトキシスルホキシド、ジメチルホルム
アミド、Ｎ−メチルピロリドン、ホスフエート−
又はカーボネート緩衝剤、エタノール、錯化剤
（例えばエチレンジアミンテトラ酢酸及びその非
毒性塩）、粘度調節のための高分子ポリマー（例
えば液状ポリエチレンオキシド）である。 免疫系の衰弱と結合する疾病の治療のために薬
理学的に活性の一般式の化合物を１〜60、有利
に50〜500mgの単一服用形中で使用し、その際該
単一服用形は必要により１日当たり１度又は数度
投与することができる。 一般式の化合物と化学療法薬とが一緒に存在
する医薬組合わせ物に関しては一般に前記の単一
物質に関するものと同じガレーヌス製剤形が該当
する。２つの作用物質、免疫刺激剤並びに化学療
法薬は通常調剤形中で比10：１〜１：10で存在
し、その際等モル比の２つの成分が有利である、
と示された。 好適な調剤は例えば化学療法薬としてクロラム
フエニコール100mg及び２−シアン−１−エトキ
シアジリジン33.3mg並びに好適な賦形剤、例えば
澱粉から成り、かつ錠剤250mgの形状で製造し、
該錠剤は１日当たり２度経口で服用される。 ラツテでの１度の経口投与後の白血球の測定試験
方法： Firma WIGA社（ガスナー、ズルツフエルド）
の成長した、雌のスプラグユードーリイーラツテ
（Sprague−Dawley−Ratte）、体重180〜220gを
使用した。動物を一定温度（23±１℃）、一定の
大気湿度（55±５％）及び12時間の昼／夜−リズ
ムで保つた。動物はフイルマ・インターマスト
（Firma Intermast）社（ゼースト）のラツチ用
ペレツトSNIFF及び水を任意量取つた。ラツチ
各10匹に食道ゾンデを用いて試験すべき物質（体
重１Kg当たり0.5％−チローズ溶液10ml中に溶か
して）を１度経口投与した。対照に動物各10匹は
単に体重１Kg当たり0.5％−チローズ溶液10mlで
処理した。投与前動物を空腹にさせ、眼窩後方の
静脈叢からへパリンを含有する毛細管穿刺
〔Firma Sherwood Med.Inc.社（セントルイス）
のB3095／２〕を用いて採血し、かつクールター
カウンタ（Coulte Counter）を用いて公知方法
で白血球を測定した。 ４日目に動物の眼窩後方の静脈叢から再び採血
し、かつ白血球数を数えた。個々の値から平均値
を得た。試験群は、対照群が生理的な変化を示さ
なかつた場合にのみ評価した。表１は１−カルバ
モイル−２−シアンアジリジン（BA1）と比較
するために数値を挙げる。 次のデータは試験をした全物質が白血球数を有
意の増加を生ぜしめ、したがつて著しく免疫刺激
性であることを示す。
キシ−カルボニル基又はフエノキシ基により置換
されていてもよいかあるいはハロゲン、トリフル
オルメチル、ニトリル、低級アルキル又はアルコ
キシル１個以上により置換されていてもよいフエ
ニル基により置換されていてもよい低級アルキル
基；アリル基；２−メチル−２−プロペニル基；
プロピニル基；シクロヘキシル基；テトラヒドロ
ピラニル基；ピリジルメチル基；ピリミジニルメ
チル基；又は２−シアン−１−アジリジニルオキ
シエチル基を表わす〕の新規Ｎ−置換２−シアン
アジリジン並びにその薬理学的に認容性の塩、そ
の製法並びに該化合物を含有する医薬に関する。 一般式の化合物は不斉炭素原子を有してお
り、シス−トランス異性体で生じ得る。本発明の
目的は立体異性形並びにその混合物全てである。
場合により実施される立体異性形の分割は公知方
法により行われる。 西ドイツ国特許出願公開第2727550号、同第
2656323号及び同第2731264号公報から環の窒素原
子でアシル化されている、免疫刺激作用を有する
アジリジン−２−カルボン酸誘導体が公知であ
る。 ところで意外にも環の窒素原子においてアシル
基の代わりにアルコキシ、アリールオキシ又はヘ
タリーリオキシ置換分を有する２−シアンアジリ
ジンの群類が明らかにより良好な免疫刺激性を示
し、加えて言わなければならない程の副作用を示
さないことが判明した。これらの物質は有利に免
疫系の衰弱に結合する病気の治療に好適である。 更に動物試験で本発明による物質が悪性腫瘍に
対して作用を有し、したがつてアジユバントとし
て悪性腫瘍の免疫療法に好適であると判明した。
更にこれらの物質がレントゲン照射又は細胞増殖
抑制剤の骨髄毒性を低下させるか又は部分的に補
償し得ることも判明した。 本発明による化合物の免疫刺激作用は、 １ 該化合物の経口及び静脈内投与による白血球
の増加により、 ２ 前記の物質と一緒に恒温保持した後のヒトの
リンパ細胞に放射性標識化合物を加えることに
より測定されるリンパ細飽変形の増加により
〔レツシユ（K.Resch）著、“プラクシス・デ
ア・イムノロギー（Praxis der
Immunologie）”、発行者：フオアレンダー
（K.O.Vorla¨nder）、テイーメ、フエアラーク
（Thieme Verlag）社、シユトツトガルト
（1976年）参照〕、かつ ３ マウスの動物実験による感染により証明する
ことができる。 最後の検査において意外にも公知の制菌作用性
化学療法剤、例えばクロラムフエニコールに加え
て一般式の物質を投与すると制菌性化学療法剤
を単独で投与するよりも明らかな治療効果を示す
ことが明らかになつた。 したがつて本発明の目的は更に一般式の化合
物及び好適な賦形剤及び助剤に加えて化学療法剤
を含有する医薬であり、その際化学療法剤とは殺
菌作用を有する市販の物質、例えばペニシリン、
セフアロスポリン、スルホンアミド、アミノグリ
コシド−殺菌剤、テトラシクリン等である。この
相乗効果は例えば一般式の化合物群からの免疫
刺激剤及び制菌作用性化学療法剤クロラムフエニ
コールを含有する、前記の本発明による医薬組合
わせにおいて明白に示される。低級アルキルの置
換分Ｒはメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルが使
用される。 本発明におけるハロゲンは弗素、塩素及び臭素
である。 一般式の化合物は自体公知の方法で製造する
ことができる。該方法は特に自体公知の方法で ａ 一般式： 〔式中Hal1及びHal2は塩素又は臭素であつて
よく、Ｌは水素を表わし、その際Hal1及びＬ
は一緒になつて一価標であつてもよい〕の化合
物を一般式： Ｒ−Ｏ−NH2 （） 〔式中Ｒは前記のものを表わす〕のヒドロキシ
ルアミン誘導体と反応させ、又は ｂ 一般式ａ又はｂ： もしくは 〔式中Ｒは前記のものを表わし、かつＭは塩
素、臭素又は基Ａ−Ｚを表わし、その際Ａは酸
素又は硫黄を表わし、かつＺは水素又は酸素も
しくは硫黄と一緒になつて容易に除去可能な基
を表わす〕の化合物もしくはこれらの塩をＭ−
Ｈ−脱離剤で処理するか又は、 ｃ 一般式： 〔式中Ｒは前記のものを表わし、かつX′は−
CH＝NOR2−基を表わし、その際R2は水素又
はアルキル基を表わす〕の化合物を脱水剤もし
くは脱アルコール剤で処理するか又は、 ｄ 一般式ａ又はｂ： もしくは 〔式中Ｒは前記のものを表わす〕のオキサゾリ
ジノンを熱分解するか又は、 ｅ 一般式ａ又はｂ： もしくは 〔式中Ｒは前記のものを表わし、かつＧは水
素、塩素又は臭素を表わし、かつＥは塩素、臭
素、トリアルキルアミノ基又はアリールスルホ
ン酸エステル基を表わす〕の化合物をＥ−Ｇ−
脱離剤で処理するか又は、 ｆ 一般式： のエポキシドを一般式のヒドロキシルアミン
誘導体と反応させるか又は ｇ 一般式： 〔式中Ｒは前記のものを表わす〕のカルボン酸
アミドをニトリル化し、引続き所望により前記
の方法のいずれかにより得られた一般式の化
合物において特定の置換分Ｒを定義された他の
置換分Ｒに変え、かつ場合によりこのようにし
て得られた一般式の化合物を薬理学的に認容
性の塩に変えることより成る。 方法ａ及びｂにおいてハロゲン化水素脱離剤と
して、塩基、中でもｔ−アミン、例えばトリエチ
ルアミン、トリエタノールアミン、ジアザビシク
ロアルケン等を使用する。その際アルコール、例
えばメタノール、エタノール及びブタノール、し
かしまた不活性溶剤、例えば塩化メチレン、ジオ
キサン、ベンゼン又はトルエンが使用される。溶
剤、例えばジメチルホルムアミド又はジメチルス
ルホキシドもきわめて良好に使用することができ
る。その上にいくつかの場合、とりわけアルコレ
ート、例えばナトリウムメチラート又はナトリウ
ムエチラートを相応するアルコール中で使用す
る。方法ｂでは、とりわけ基Ａ−ＺがOH−基を
表わす場合には、脱水剤としてトリフエニルホス
フインが四塩化炭素及びトリエチルアミンの存在
で有利であると証明され、その際一般に塩化メチ
レン又はクロロホルムを溶剤として使用する。し
かし脱水は硫酸を用いても達成できる。 方法ｃではオキシム基をニトリル基に変換する
ため常用の、文献で公知の方法、例えば塩化チオ
ニル、五塩化燐、五酸化燐、トリフルオル無水酢
酸、ジシクロヘキシルカルボジイミド等を用いて
の脱水もしくは脱アルコールを使用する。その際
補助塩基としてアミン、例えばトリエチルアミ
ン、ピリジン等を使用する。四塩化炭素及びトリ
エチルアミンの存在でのトリフエニルホスフイン
との反応はきわめて穏やかな条件下に進行する。
その際溶剤としては有利に塩化メチレン又はクロ
ロホルムが使用される。 方法ｄにおいて一般式ａもしくはｂのオキ
サゾリジノンは通常溶剤なしで塩基、例えばトリ
エタノールアミン又はジシクロヘキシルアミンの
存在で熱分解する、その際反応生成物は熱分解の
間に蒸留除去される。熱分解温度は常法で170〜
250℃である。 方法ｅにおいてＧが水素である場合にはＥ−Ｇ
−脱離剤として有利にアルコレート、例えばアル
カリメチラート又はアルカリエチラートを相応す
るアルコール中で使用する。しかしｔ−アミン、
例えばトリエチルアミン、トリエタノールアミ
ン、ジシクロヘキシルエチルアミン又はジアザビ
シクロウンデカンも溶剤、例えばメタノール、エ
タノール、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテ
ル又はジオキサン中で使用できる。Ｅ及びＧが塩
素又は臭素である場合には脱離に通常使用される
脱ハロゲン剤、有利に亜鉛又はナトリウムを使用
することができる。 方法ｆでは一般式のエポキシドを一般式の
ヒドロキシルアミン誘導体と反応させ、その際生
じるアミノアルコールを方法ｂで記載したように
して脱水して一般式のアジリジン誘導体にする
ことができる。しかしエポキシドをアジリジンに
変えるためにきわめて良好な化合物、例えばＲ−
Ｏ−Ｎ−Ｐ（Ｏ）（OAlk）2 又はPh3P＝Ｎ−OR
を使用することもでき、その際Ｒは前記のものを
表わし、Pbはフエニルを表わし、かつAlkは低級
アルキル、例えばメチル又はエチルであつてよ
い。 方法ｇのカルバモイル基のニトリル基への変換
には文献で公知の脱水剤を使用し、その際特にト
リフエニルホスフイン、四塩化炭素及びトリエチ
ルアミンの混合物を使用する。溶剤としては常用
のハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンもし
くはクロロホルム又はアセトニトリルを使用す
る。所望のニトリルは通常蒸留により反応混合物
から単離する。 本発明による化合物の製造で必要な出発生成物
は公知物質であるか又は公知の化合物の製造で記
載された方法と同様にして製造することができ
る。 式ａの化合物は例えばＯ−置換ヒドロキシル
アミン誘導体を活性化された、有利に臭素活性化
されたアクリル酸誘導体に常法により加すること
により得られる。一般式のオキシムは公知方法
で相応するアルデヒド及びヒドロキシルアミン誘
導体から得ることができる。式の化合物の製造
には有利にＮ−OR−置換セリンもしくはイソセ
リン誘導体をホスゲン、クロル蟻酸エステル等で
環化する。 免疫刺激作用を有する製剤の製造には、一般式
の化合物を自体公知の方法で好適な製薬学的賦
形剤と混合し、かつ例えば錠剤又は糖衣錠として
成形するか又は相応する助剤の添加下に水又は
油、例えばオリーブ油中に懸濁させるか溶かし、
かつ挿入カプセル内に充填する。作用物質は酸に
不安定なので、調剤にアルカリ性の小腸の環境で
初めて溶ける被覆を設けるか又は相応する賦形
剤、例えば高級脂肪酸又はカルボキシメチルセル
ロースを添加混合する。固体の賦形剤は例えば澱
粉、ラクトース、マンニツト、メチルセルロー
ス、タルク、高分散性珪酸、高分子脂肪酸（例え
ばステアリン酸）、ゼラチン、寒天、燐酸カルシ
ウム、ステアリン酸マグネシウム、動物及び植物
脂肪及び固体の高分子ポリマー（例えばポリエチ
レングリコール）であり、経口投与に好適な調剤
は所望により矯味剤及び甘味剤を含んでいてよ
い。 注入用媒体としては有利に注入溶液で常用の添
加物、例えば安定剤、溶解助剤又は弱アルカリ性
緩衝剤を含有する水を使用する。かかる添加物は
例えばジメトキシスルホキシド、ジメチルホルム
アミド、Ｎ−メチルピロリドン、ホスフエート−
又はカーボネート緩衝剤、エタノール、錯化剤
（例えばエチレンジアミンテトラ酢酸及びその非
毒性塩）、粘度調節のための高分子ポリマー（例
えば液状ポリエチレンオキシド）である。 免疫系の衰弱と結合する疾病の治療のために薬
理学的に活性の一般式の化合物を１〜60、有利
に50〜500mgの単一服用形中で使用し、その際該
単一服用形は必要により１日当たり１度又は数度
投与することができる。 一般式の化合物と化学療法薬とが一緒に存在
する医薬組合わせ物に関しては一般に前記の単一
物質に関するものと同じガレーヌス製剤形が該当
する。２つの作用物質、免疫刺激剤並びに化学療
法薬は通常調剤形中で比10：１〜１：10で存在
し、その際等モル比の２つの成分が有利である、
と示された。 好適な調剤は例えば化学療法薬としてクロラム
フエニコール100mg及び２−シアン−１−エトキ
シアジリジン33.3mg並びに好適な賦形剤、例えば
澱粉から成り、かつ錠剤250mgの形状で製造し、
該錠剤は１日当たり２度経口で服用される。 ラツテでの１度の経口投与後の白血球の測定試験
方法： Firma WIGA社（ガスナー、ズルツフエルド）
の成長した、雌のスプラグユードーリイーラツテ
（Sprague−Dawley−Ratte）、体重180〜220gを
使用した。動物を一定温度（23±１℃）、一定の
大気湿度（55±５％）及び12時間の昼／夜−リズ
ムで保つた。動物はフイルマ・インターマスト
（Firma Intermast）社（ゼースト）のラツチ用
ペレツトSNIFF及び水を任意量取つた。ラツチ
各10匹に食道ゾンデを用いて試験すべき物質（体
重１Kg当たり0.5％−チローズ溶液10ml中に溶か
して）を１度経口投与した。対照に動物各10匹は
単に体重１Kg当たり0.5％−チローズ溶液10mlで
処理した。投与前動物を空腹にさせ、眼窩後方の
静脈叢からへパリンを含有する毛細管穿刺
〔Firma Sherwood Med.Inc.社（セントルイス）
のB3095／２〕を用いて採血し、かつクールター
カウンタ（Coulte Counter）を用いて公知方法
で白血球を測定した。 ４日目に動物の眼窩後方の静脈叢から再び採血
し、かつ白血球数を数えた。個々の値から平均値
を得た。試験群は、対照群が生理的な変化を示さ
なかつた場合にのみ評価した。表１は１−カルバ
モイル−２−シアンアジリジン（BA1）と比較
するために数値を挙げる。 次のデータは試験をした全物質が白血球数を有
意の増加を生ぜしめ、したがつて著しく免疫刺激
性であることを示す。
【表】
実施例に挙げる化合物の他に本発明の範囲内で
次の化合物が優れている： ２−シアン−１−ｎ−プロポキシアジリジン １−ｓ−ブトキシ−２−シアンアジリジン １−ｔ−ブトキシ−２−シアンアジリジン １−（３−クロルプロポキシ）−２−シアンアジ
リジン ２−シアン−１−（２−フルオルエトキシ）−ア
ジリジン ２−シアン−１−（２−ヒドロキシエトキシ）−
アジリジン ２−シアン−１−（２−フエノキシエトキシ）−
アジリジン １−（２−アセトキシエトキシ）−２−シアンア
ジリジン １，２−ビス−（２−シアン−１−アジリジニ
ルオキシ）−エタン ２−シアン−１−シクロヘキシルオキシアジリ
ジン ２−シアン−１−（３−トリフルオルメチルベ
ンジルオキシ）−アジリジン ２−シアン−１−（３−フルオルベンジルオキ
シ）−アジリジン ２−シアン−１−（４−シアンベンジルオキシ）
−アジリジン １−（４−ｔ−ブチルベンジルオキシ）−２−シ
アンアジリジン ２−シアン−１−（３，４−ジクロルベンジル
オキシ）−アジリジン ２−シアン−１−（３，４，５−トリメトキシ
ベンジルオキシ）−アジリジン ２−シアン−１−（２−ピリジルメトキシ）−ア
ジリジン ２−シアン−１−（２−ピリミジニルメトキシ）
−アジリジン Ｄ−（＋）−２−シアン−１−（Ｌ−（−）−１−
フエニルエトキシ）−アジリジン Ｄ−（＋）−２−シアン−１−（Ｄ−（＋）−１−
フエニルエトキシ）−アジリジン Ｌ−（−）−２−シアン−１−（Ｌ−（−）−１−
フエニルエトキシ）−アジリジン Ｌ−（−）−２−シアン−１−（Ｄ−（＋）−１−
フエニルエトキシ）−アジリジン 次に実施例において、本発明による化合物の合
成に使用することのできる、種々の方法のいくつ
かを記載する。しかし本発明はこれらの実施例に
限定されるものではない。 以下の例に記載の物質の構造は微量燃焼分析、
NMR−スペクトル及び質量スペクトルにより確
認する。 例 １ ２−シアン−１−エトキシアジリジン トルエン30ml中の２−ブロム−３−エトキシア
ミノプロピオニトリル−ヒドロクロリド（融点：
97〜100℃）2.29gにトリエタノールアミン2.98g
を加え、かつ５時間還流下に沸騰させる。次いで
トルエンを回転蒸発器で除去し、残渣をエーテル
で処理し、濾過し、かつ濾液を濃縮する。残渣を
少量の氷冷2N−塩酸に取り、エーテルで３度抽
出し、エーテル相を水で中性になるまで洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ濃縮する。次い
で残渣を蒸留する。 ２−シアン−１−エトキシアジリジン（沸点：
38〜40℃／0.1mmHg）、収量：0.6g（≒理論の53
％） 同様にして、 (a) ３−ベンジルオキシアミノ−２−プロムプロ
ピオニトリル−ヒドロクロリド（融点：128〜
130℃）から１−ベンジルオキシ−２−シアン
アジリジン（沸点：113〜115℃／0.1mmHg）が
得られ、 (b) ２−ブロム−３−イソプロポキシアミノプロ
ピオニトリル−ヒドロクロリド（融点：100〜
104℃）から２−シアン−１−イソプロポキシ
アジリジン（沸点：28〜29℃／0.1mmHg）が得
られる。 例 ２ ２−シアン−１−エトキシアジリジン エタノール10ml中の２，３−ジブロムプロピオ
ニトリル4.7gにエタノール10ml中のトリエタノー
ルアミン3.3gの溶液を20℃で撹拌下に滴下する。
１時間後エタノール10ml中のＯ−エチルヒドロキ
シルアミン1.8gの溶液及びエタノール10ml中のト
リエタノールアミン3.3gの溶液を同時に滴下し、
かつ120時間還流下に沸騰させる。冷却後吸引濾
過し、濾液を濃縮し、残渣をジエチルエーテル中
に取り、氷冷2N−塩酸を用いて２度振盪し、氷
水で中性になるまで洗い、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、かつ濃縮する。次いで残渣を蒸留する。 ２−シアン−１−エトキシアジリジン（沸点：
38〜40℃／0.1mmHg）、収量：0.44g（≒理論の17
％）。 例 ３ ２−シアン−１−エトキシアジリジン 塩化メチレン20ml中の２−ブロム−３−エトキ
シアミノプロピオニルニトリル（油状物質）
1.93gにジアザビシクロウンデカン1.52gを０℃で
加え、かつ溶液を冷却函中で48時間放置する。次
いで濃縮し、残渣をエーテルとともに撹拌し、濾
過し、かつ濃縮を濃縮する。残渣を少量の氷冷
2N−塩酸中に取り、エーテルで３度抽出し、エ
ーテル相を水で中性になるまで洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、かつ濃縮する。次いで残渣を
蒸留する。 ２−シアン−１−エトキシアジリジン（沸点：
38〜40℃／0.1mmHg）、収量：0.4g（≒理論の36
％）。 例 ４ １−（４−クロルベンジルオキシ）−２−シアン
アジリジン エタノール10ml中の２，３−ジブロムプロピオ
ニトリル4.7gにエタノール10ml中のトリエタノー
ルアミン3.3gの溶液を攪拌下に20℃で滴下する。
１時間後吸引濾過し、濾液にエタノール20ml中の
４−クロルベンジルオキシアミン3.46gの溶液を
加え、かつ一夜にわたつて室温で撹拌する。引続
き濃縮し、残渣を塩化メチレン50ml中に取り、か
つ０℃でジアザビシクロウンデカン3.34gを加え
る。溶液を冷却函中で48時間放置し、濃縮し、残
渣をエーテルとともに撹拌し、吸引濾過し、かつ
濾液を濃縮する。残渣を珪酸ゲルカラム
（100g；流展剤：エーテル／リグロイン、容量
１／１）に供給する。次いでこのようにして得ら
れた生成物をリグロインとともに撹拌し、かつ吸
引濾過する。 １（４−クロルベンジルオキシ）−２−シアンア
ジリジン（沸点：41〜45℃）、収量：1.69g（≒理
論の37％）。 同様にして２，３−ジブロムプロピオニトリル
を (a) フエネトキシアミンと反応させて２−シアン
−１−フエネトキシアジリジン（油状物質）が
得られ、 (b) ２−メチルベンジルオキシアミンと反応させ
て２−アミン−１−（２−メチルベンジルオキ
シ）−アジリジン（融点：45〜49℃）が得られ、 (c) ３，４−ジメトキシ−ベンジルオキシアミン
と反応させて２−シアン−１−（３，４−ジメ
トキシ−ベンジルオキシ）−アジリジン（融
点：45〜48℃）が得られ、 (d) ２−フルオルベンジルオキシアミンと反応さ
せて２−シアン−１−（３−フルオルベンジル
オキシ）−アジリジン（融点：138〜140℃／0.1
mmHg）が得られる。 例 ５ １−アリルオキシ−２−シアンアジリジン 塩化メチレン110ml中の１−アリルオキシ−２
−アジリジンカルボキサミド（製造：以下記載）
6.9gの懸濁液に室温で撹拌下にトリフエニルホス
フイン25.6g、四塩化炭素14.8g及びトリエチルア
ミン9.8gを加える。20時間撹拌し、回転蒸発器で
濃縮し、残渣をジエチルエーテルに取り、濾過
し、濾液を濃縮し、かつ油状残渣を珪酸ゲルカラ
ム（珪酸ゲル100g；溶離剤：アセトン／トルエ
ン、容量１／１）に装入する。粗生成物2.6が得
られ、引続きこれを蒸留する。 沸点：58〜59℃／0.1mmHgの１−アリルオキシ
−２−シアンアジリジン、収量：1.9g（≒理論の
32％）。 同様にして、 (a) ２−メトキシアジリジン−２−カルボキサミ
ド（下記参照）から２−シアン−１−メトキシ
アジリジン（融点：31〜32℃／0.1mmHg）が得
られ、 (b) １−エトキシアジリジン−２−カルボキサミ
ド（下記参照）から２−シアン−１−エトキシ
アジリジン（融点：28〜29℃／0.1mmHg）が得
られ、 (c) １−イソプロボキシアジリジン−２−カルボ
キサミド（下記参照）から２−シアン−１−イ
ソプロポキシアジリジン（融点：28〜29℃／
0.1mmHg）が得られ、 (d) １−ｎ−ブトキシアジリジン−２−カルボキ
サミド（下記参照）から１−ｎ−ブトキシ−２
−シアンアジリジン（融点：83〜84℃／0.1mm
Hg）が得られ、 (e) １−ベンジルオキシアジリジン−２−カルボ
キサミド（下記参照）から１−ベンジルオキシ
２−２−シアンアジリジン（融点：113〜115
℃／0.1mmHg）が得られる。 出発物質として使用したカルボキサミドはそれ
ぞれ次のように製造する： １−エトキシアジリジン−２−カルボキサミド １−エトキシアジリジン−２−カルボン酸エチ
ルエステル（製造は以下参照）22gをエタノール
100ml／濃アンモニア100ml中に溶かし、かつ室温
で３日放置する。溶液を濃縮し、かつ珪酸ゲルカ
ラムで精製する（珪酸ゲル200g；溶離剤：アセ
トン／トルエン容量１／１）。生成物はアセトン
から再結晶させることができる。 融点：50〜54℃の１−エトキシアジリジン−２
−カルボキサミド、収量：14.5g（≒理論の80％）。 同様にして (a) ２−メトキシアジリジン−２−カルボン酸エ
チルエステル（下記参照）から融点83〜86℃の
メトキシアジリジン−２−カルボキサミドが得
られ、 (b) １−イソプロポキシアジリジン−２−カルボ
ン酸エチルエステル（下記参照）から融点118
〜120℃の１−イソプロポキシアジリジン−２
−カルボキサミドが得られ、 (c) １−ｎ−ブトキシアジリジン−２−カルボン
酸エチルエステル（下記参照）から融点64〜67
℃の１−ｎ−ブトキシアジリジン−２−カルボ
キサミドが得られ、 (d) １−ベンジルオキシアジリジン−２−カルボ
ン酸エチルエステル（下記参照）から融点87〜
90℃の１−ベンジルオキシアジリジン−２−カ
ルボキサミドが得られ、 (e) １−アリルオキシアジリジン−２−カルボン
酸エチルエステル（下記参照）から融点57〜60
℃の１−アリルオキシアジリジン−２−カルボ
キサミドが得られる。 前記カルボキサミドの製造に使用したカルボン
酸エステルは次のように製造する： １−エトキシアジリジン−２−カルボン酸エチ
ルエステル エタノール140ml中の２，３−ジブロムプロピ
オン酸エチルエステル69.6gにエタノール40ml中
のトリエタノールアミン40gを加える。１時間後
エタノール30ml中のＯ−エチルヒドロキシルアミ
ン16.3gの溶液及びエタノール80ml中のトリエタ
ノールアミン40gの溶液を同時に滴下し、かつ室
温で12時間攪拌する。沈澱物を吸引濾過し、かつ
濾液を20時間還流下に加熱する。沈澱を再び吸引
濾過し、濾液を濃縮し、かつ珪酸ゲルカラムで精
製する（珪酸ゲル100g：溶離剤：アセトン／ト
ルエン、容量１／１）。黄色油状物が得られ、こ
れを蒸留する。 沸点：38〜40℃／0.1mmHgのエトキシアジリジ
ン−２−カルボン酸エチルエステル、収量：
25.5g（≒理論の60％）。 同様にして２，３−ジブロムプロピオン酸エチ
ルエステルと (a) Ｏ−メチルヒドロキシルアミンとから１−メ
トキシアジリジン−２−カルボン酸エチルエス
テル（融点：42℃／0.2mmHg）が得られ、 (b) Ｏ−イソプロピルヒドロキシルアミンとから
１−イソプロポキシアジリジン−２−カルボン
酸エチルエステルが得られ、 (c) Ｏ−ｎ−ブチルヒドロキシルアミンとから１
−ｎ−ブトキシアジリジン−２−カルボン酸エ
チルエステルが得られ、 (d) Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンとから１−
ベンジルオキシアジリジン−２−カルボン酸エ
チルエステルが得られ、 (e) Ｏ−アリルヒドロキシルアミンとから１−ア
リルオキシアジリジン−２−カルボン酸エチル
エステルが得られる。 例 ６ 例４と同じようにして２，３−ジブロムプロピ
オニトリルと (a) Ｏ−（２−ブロムエチル）−ヒドロキシルアミ
ンとの反応により１−（２−ブロムエトキシ）−
２−シアンアジリジン（油状物質）が得られ、 (b) Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ヒドロキシル
アミンとの反応により２−シアン−１−（２−
ヒドロキシエトキシ）−アジリジン（油状物質）
が得られ、 (c) Ｏ−（２−テトラヒドロピラニル）−ヒドロキ
シルアミンとの反応により２−シアン−１−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−アジリジ
ン（油状物質）が得られ、 (d) Ｏ−（２−フエノキシエチル）−ヒドロキシル
アミンとの反応により２−シアン−１−（２−
フエノキシエトキシ）−アジリジン（油状物質）
が得られ、 (e) １，２−ビス−（アミノキシ）−エタンとの反
応により１，２−ビス−（２−シアン−１−ア
ジリジニルオキシ）−エタン（油状物質）が得
られ、 (f) Ｏ−（２−メチル−２−プロペニル）−ヒドロ
キシルアミンとの反応により２−シアン−１−
（２−メチル−２−プロペニルオキシ）−アジリ
ジン（沸点：65〜67℃／0.1mmHgが得られ、 (g) Ｏ−（３−プロピニル）−ヒドロキシルアミン
との反応により２−シアン１−（３−プロピニ
ルオキシ）−アジリジン（油状物質）が得られ、 (h) Ｏ−シクロヘキシル−ヒドロキシルアミンと
の反応により２−シアン−１−シクロヘキシル
オキシ−アジリジン（油状物質）が得られ、 (i) Ｏ−（４−シアンベンジル）−ヒドロキシルア
ミンとの反応により２−シアン−１−（４−シ
アンベンジルオキシ）−アジリジン（融点：48
〜51℃（リグロイン））が得られ、 (k) Ｏ−（２−ピリジルメチル）−ヒドロキシルア
ミンとの反応により２−シアン−１−（２−ピ
リジルメトキシ）−アジリジン（油状物質）が
得られ、 (l) Ｏ−（エトキシカルボニルメチル）−ヒドロキ
シアミンとの反応により２−シアンアジリジン
−１−イル−オキシ酢酸エチルエステル（油状
物質）が得られ、 (m) Ｏ−（４−メチルベンジル）−ヒドロキシル
アミンとの反応により２−シアン−１−（４−
メチルベンジルオキシ）−アジリジン（融点：
20℃）が得られ、 (n) Ｏ−（３−ααα−トリフルオルメチルベンジ
ル）−ヒドロキシルアミンとの反応により２−
シアン−１−（３−ααα−トリフルオルメチル
ベンジルオキシ）−アジリジン（油状物質）が
得られ、 (o) Ｏ−（５−クロル−２−メトキシベンジル）
−ヒドロキシルアミンとの反応により１−（５
−クロル−２−メトキシベンジルオキシ）−２
−シアンアジリジン（融点：62〜64℃）が得ら
れ、 (p) Ｏ−（４−メトキシベンジル）−ヒドロキシ
ルアミンとの反応により２−シアン−１−（４
−メトキシベンジルオキシ）−アジリジン（融
点：44〜46℃）が得られ、 (q) Ｏ−（２，４−ジクロルベンジル）−ヒドロ
キシルアミンとの反応により２−シアン−１−
（２，４−ジクロルベンジルオキシ）−アジリジ
ン（融点：40〜44℃）が得られ、 (r) Ｏ−（３，４−ジクロルベンジル）−ヒドロ
キシルアミンとの反応により２−シアン−１−
（３，４−ジクロルベンジルオキシ）−アジリジ
ン（融点：48〜50℃）が得られ、 (s) Ｏ−（ピリジン−２−イルメチル）−ヒドロ
キシアミンとの反応により２−シアン−１−
（ピリジン−２−イルメトキシ）−アジリジンが
得られ、 (t) Ｏ−（ピリジン−４−イルメチル）−ヒドロ
キシルアミンとの反応により２−シアン−１−
（ピリジン−４−イルメトキシ）−アジリジンが
得られ。 例 ７ 例４と同じようにして、２，３−ジブロム−プ
ロピオニトリルとＯ−（３−フルオルベンジル）−
ヒドロキシルアミンとの反応により２−シアン−
１−（３−フルオルベンジルオキシ）−アジリジン
が得られる（第4d参照）。珪酸ゲルを用いてカラ
ムクロマトグラフイー処理（溶離剤：エーテル／
リグロイン、容量１：１）により２つの転化物を
分離して、 (a) トランス−２−シアン−１−（３−フルオル
ベンジルオキシ）−アジリジン（油状物質）と (b) シス−２−シアン−１−（３−フルオルベン
ジルオキシ）−アジリジン（油状物質）が得ら
れる。 この２つの転化物は比５：１（トランス／シス）
で生じる。これらの物質はNMR−スペクトルに
より明確に特徴づけられる。 例 ８ 以下の例で式の化合物又はその塩を含有する
製薬調剤について記載する。 例 Ａ （錠剤） 作用物質 Ｘmg（Ｘは40.0mgまで） ラクトース （60.0−Ｘ）mg ポリビニルピロリドン 2.0mg 微晶質セルロース 8.0mg ナトリウムカルボキシメチルアミロペクチン
4.0mg 高分散性珪酸 0.5mg タルク 5.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 最終重量 80.0mg 液状作用物質に関して約40mgまでの用量で： 作用物質 Ｘmg（Ｘは40.0mgまで） 高分散性珪酸 （100.0−Ｘ）mg ラクトース 135.0mg ポリビニルピロリドン 10.0mg 微晶質セルロース 25.0mg ナトリウムカルボキシメチルアミロペクチン
10.0mg 高分散性珪酸 2.0mg タルク 15.0mg ステアリン酸マグネシウム 3.0mg 最終重量 300.0mg 作用物質及び助剤を混合し、場合により顆粒に
し、かつ常用の機械で圧縮して糖衣錠核を作る。
この糖衣錠核を常法で耐胃液性で腸液に可溶な被
膜（例えばメタクリル酸とメタクリル酸メチルエ
ステルから製造されるアニオンの重合体）で被覆
する。 作用物質 Ｘmg（Ｘは40.0mgまで） ラクトース （60.0−Ｘ）mg 酸化マグネシウム 100.0mg ポリビニルピロリドン 2.0mg 微品質セルロース 8.0mg ナトリウムカルボキシメチルアミロペクチン
4.0mg 高分散性珪酸 0.5mg タルク 5.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 最終重量 180.0mg 作用物質及び助剤を混合し、場合により顆粒に
し、かつ圧縮して錠剤にする。 例 Ｂ （注射液） ２−シアン−１−メトキシアジリジンを含有す
る、注入形の調剤としてポリエチレングリコール
400、エチレングリコールモノエチルエーテル、
エタノールの水溶液並びにミグリオール812−中
性油中の作用物質の溶液を挙げることができ、そ
の際後者の助剤は筋肉内投与にのみ使用すべきで
ある。これらの調剤はPH−値、緩衝能、滴定塩基
度が生理的数値から著しく変動しないように配慮
された。これらの注射調剤はオートクレーブ内で
121℃での20分の減菌に耐え、化学的変化は生じ
ない。
次の化合物が優れている： ２−シアン−１−ｎ−プロポキシアジリジン １−ｓ−ブトキシ−２−シアンアジリジン １−ｔ−ブトキシ−２−シアンアジリジン １−（３−クロルプロポキシ）−２−シアンアジ
リジン ２−シアン−１−（２−フルオルエトキシ）−ア
ジリジン ２−シアン−１−（２−ヒドロキシエトキシ）−
アジリジン ２−シアン−１−（２−フエノキシエトキシ）−
アジリジン １−（２−アセトキシエトキシ）−２−シアンア
ジリジン １，２−ビス−（２−シアン−１−アジリジニ
ルオキシ）−エタン ２−シアン−１−シクロヘキシルオキシアジリ
ジン ２−シアン−１−（３−トリフルオルメチルベ
ンジルオキシ）−アジリジン ２−シアン−１−（３−フルオルベンジルオキ
シ）−アジリジン ２−シアン−１−（４−シアンベンジルオキシ）
−アジリジン １−（４−ｔ−ブチルベンジルオキシ）−２−シ
アンアジリジン ２−シアン−１−（３，４−ジクロルベンジル
オキシ）−アジリジン ２−シアン−１−（３，４，５−トリメトキシ
ベンジルオキシ）−アジリジン ２−シアン−１−（２−ピリジルメトキシ）−ア
ジリジン ２−シアン−１−（２−ピリミジニルメトキシ）
−アジリジン Ｄ−（＋）−２−シアン−１−（Ｌ−（−）−１−
フエニルエトキシ）−アジリジン Ｄ−（＋）−２−シアン−１−（Ｄ−（＋）−１−
フエニルエトキシ）−アジリジン Ｌ−（−）−２−シアン−１−（Ｌ−（−）−１−
フエニルエトキシ）−アジリジン Ｌ−（−）−２−シアン−１−（Ｄ−（＋）−１−
フエニルエトキシ）−アジリジン 次に実施例において、本発明による化合物の合
成に使用することのできる、種々の方法のいくつ
かを記載する。しかし本発明はこれらの実施例に
限定されるものではない。 以下の例に記載の物質の構造は微量燃焼分析、
NMR−スペクトル及び質量スペクトルにより確
認する。 例 １ ２−シアン−１−エトキシアジリジン トルエン30ml中の２−ブロム−３−エトキシア
ミノプロピオニトリル−ヒドロクロリド（融点：
97〜100℃）2.29gにトリエタノールアミン2.98g
を加え、かつ５時間還流下に沸騰させる。次いで
トルエンを回転蒸発器で除去し、残渣をエーテル
で処理し、濾過し、かつ濾液を濃縮する。残渣を
少量の氷冷2N−塩酸に取り、エーテルで３度抽
出し、エーテル相を水で中性になるまで洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ濃縮する。次い
で残渣を蒸留する。 ２−シアン−１−エトキシアジリジン（沸点：
38〜40℃／0.1mmHg）、収量：0.6g（≒理論の53
％） 同様にして、 (a) ３−ベンジルオキシアミノ−２−プロムプロ
ピオニトリル−ヒドロクロリド（融点：128〜
130℃）から１−ベンジルオキシ−２−シアン
アジリジン（沸点：113〜115℃／0.1mmHg）が
得られ、 (b) ２−ブロム−３−イソプロポキシアミノプロ
ピオニトリル−ヒドロクロリド（融点：100〜
104℃）から２−シアン−１−イソプロポキシ
アジリジン（沸点：28〜29℃／0.1mmHg）が得
られる。 例 ２ ２−シアン−１−エトキシアジリジン エタノール10ml中の２，３−ジブロムプロピオ
ニトリル4.7gにエタノール10ml中のトリエタノー
ルアミン3.3gの溶液を20℃で撹拌下に滴下する。
１時間後エタノール10ml中のＯ−エチルヒドロキ
シルアミン1.8gの溶液及びエタノール10ml中のト
リエタノールアミン3.3gの溶液を同時に滴下し、
かつ120時間還流下に沸騰させる。冷却後吸引濾
過し、濾液を濃縮し、残渣をジエチルエーテル中
に取り、氷冷2N−塩酸を用いて２度振盪し、氷
水で中性になるまで洗い、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、かつ濃縮する。次いで残渣を蒸留する。 ２−シアン−１−エトキシアジリジン（沸点：
38〜40℃／0.1mmHg）、収量：0.44g（≒理論の17
％）。 例 ３ ２−シアン−１−エトキシアジリジン 塩化メチレン20ml中の２−ブロム−３−エトキ
シアミノプロピオニルニトリル（油状物質）
1.93gにジアザビシクロウンデカン1.52gを０℃で
加え、かつ溶液を冷却函中で48時間放置する。次
いで濃縮し、残渣をエーテルとともに撹拌し、濾
過し、かつ濃縮を濃縮する。残渣を少量の氷冷
2N−塩酸中に取り、エーテルで３度抽出し、エ
ーテル相を水で中性になるまで洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、かつ濃縮する。次いで残渣を
蒸留する。 ２−シアン−１−エトキシアジリジン（沸点：
38〜40℃／0.1mmHg）、収量：0.4g（≒理論の36
％）。 例 ４ １−（４−クロルベンジルオキシ）−２−シアン
アジリジン エタノール10ml中の２，３−ジブロムプロピオ
ニトリル4.7gにエタノール10ml中のトリエタノー
ルアミン3.3gの溶液を攪拌下に20℃で滴下する。
１時間後吸引濾過し、濾液にエタノール20ml中の
４−クロルベンジルオキシアミン3.46gの溶液を
加え、かつ一夜にわたつて室温で撹拌する。引続
き濃縮し、残渣を塩化メチレン50ml中に取り、か
つ０℃でジアザビシクロウンデカン3.34gを加え
る。溶液を冷却函中で48時間放置し、濃縮し、残
渣をエーテルとともに撹拌し、吸引濾過し、かつ
濾液を濃縮する。残渣を珪酸ゲルカラム
（100g；流展剤：エーテル／リグロイン、容量
１／１）に供給する。次いでこのようにして得ら
れた生成物をリグロインとともに撹拌し、かつ吸
引濾過する。 １（４−クロルベンジルオキシ）−２−シアンア
ジリジン（沸点：41〜45℃）、収量：1.69g（≒理
論の37％）。 同様にして２，３−ジブロムプロピオニトリル
を (a) フエネトキシアミンと反応させて２−シアン
−１−フエネトキシアジリジン（油状物質）が
得られ、 (b) ２−メチルベンジルオキシアミンと反応させ
て２−アミン−１−（２−メチルベンジルオキ
シ）−アジリジン（融点：45〜49℃）が得られ、 (c) ３，４−ジメトキシ−ベンジルオキシアミン
と反応させて２−シアン−１−（３，４−ジメ
トキシ−ベンジルオキシ）−アジリジン（融
点：45〜48℃）が得られ、 (d) ２−フルオルベンジルオキシアミンと反応さ
せて２−シアン−１−（３−フルオルベンジル
オキシ）−アジリジン（融点：138〜140℃／0.1
mmHg）が得られる。 例 ５ １−アリルオキシ−２−シアンアジリジン 塩化メチレン110ml中の１−アリルオキシ−２
−アジリジンカルボキサミド（製造：以下記載）
6.9gの懸濁液に室温で撹拌下にトリフエニルホス
フイン25.6g、四塩化炭素14.8g及びトリエチルア
ミン9.8gを加える。20時間撹拌し、回転蒸発器で
濃縮し、残渣をジエチルエーテルに取り、濾過
し、濾液を濃縮し、かつ油状残渣を珪酸ゲルカラ
ム（珪酸ゲル100g；溶離剤：アセトン／トルエ
ン、容量１／１）に装入する。粗生成物2.6が得
られ、引続きこれを蒸留する。 沸点：58〜59℃／0.1mmHgの１−アリルオキシ
−２−シアンアジリジン、収量：1.9g（≒理論の
32％）。 同様にして、 (a) ２−メトキシアジリジン−２−カルボキサミ
ド（下記参照）から２−シアン−１−メトキシ
アジリジン（融点：31〜32℃／0.1mmHg）が得
られ、 (b) １−エトキシアジリジン−２−カルボキサミ
ド（下記参照）から２−シアン−１−エトキシ
アジリジン（融点：28〜29℃／0.1mmHg）が得
られ、 (c) １−イソプロボキシアジリジン−２−カルボ
キサミド（下記参照）から２−シアン−１−イ
ソプロポキシアジリジン（融点：28〜29℃／
0.1mmHg）が得られ、 (d) １−ｎ−ブトキシアジリジン−２−カルボキ
サミド（下記参照）から１−ｎ−ブトキシ−２
−シアンアジリジン（融点：83〜84℃／0.1mm
Hg）が得られ、 (e) １−ベンジルオキシアジリジン−２−カルボ
キサミド（下記参照）から１−ベンジルオキシ
２−２−シアンアジリジン（融点：113〜115
℃／0.1mmHg）が得られる。 出発物質として使用したカルボキサミドはそれ
ぞれ次のように製造する： １−エトキシアジリジン−２−カルボキサミド １−エトキシアジリジン−２−カルボン酸エチ
ルエステル（製造は以下参照）22gをエタノール
100ml／濃アンモニア100ml中に溶かし、かつ室温
で３日放置する。溶液を濃縮し、かつ珪酸ゲルカ
ラムで精製する（珪酸ゲル200g；溶離剤：アセ
トン／トルエン容量１／１）。生成物はアセトン
から再結晶させることができる。 融点：50〜54℃の１−エトキシアジリジン−２
−カルボキサミド、収量：14.5g（≒理論の80％）。 同様にして (a) ２−メトキシアジリジン−２−カルボン酸エ
チルエステル（下記参照）から融点83〜86℃の
メトキシアジリジン−２−カルボキサミドが得
られ、 (b) １−イソプロポキシアジリジン−２−カルボ
ン酸エチルエステル（下記参照）から融点118
〜120℃の１−イソプロポキシアジリジン−２
−カルボキサミドが得られ、 (c) １−ｎ−ブトキシアジリジン−２−カルボン
酸エチルエステル（下記参照）から融点64〜67
℃の１−ｎ−ブトキシアジリジン−２−カルボ
キサミドが得られ、 (d) １−ベンジルオキシアジリジン−２−カルボ
ン酸エチルエステル（下記参照）から融点87〜
90℃の１−ベンジルオキシアジリジン−２−カ
ルボキサミドが得られ、 (e) １−アリルオキシアジリジン−２−カルボン
酸エチルエステル（下記参照）から融点57〜60
℃の１−アリルオキシアジリジン−２−カルボ
キサミドが得られる。 前記カルボキサミドの製造に使用したカルボン
酸エステルは次のように製造する： １−エトキシアジリジン−２−カルボン酸エチ
ルエステル エタノール140ml中の２，３−ジブロムプロピ
オン酸エチルエステル69.6gにエタノール40ml中
のトリエタノールアミン40gを加える。１時間後
エタノール30ml中のＯ−エチルヒドロキシルアミ
ン16.3gの溶液及びエタノール80ml中のトリエタ
ノールアミン40gの溶液を同時に滴下し、かつ室
温で12時間攪拌する。沈澱物を吸引濾過し、かつ
濾液を20時間還流下に加熱する。沈澱を再び吸引
濾過し、濾液を濃縮し、かつ珪酸ゲルカラムで精
製する（珪酸ゲル100g：溶離剤：アセトン／ト
ルエン、容量１／１）。黄色油状物が得られ、こ
れを蒸留する。 沸点：38〜40℃／0.1mmHgのエトキシアジリジ
ン−２−カルボン酸エチルエステル、収量：
25.5g（≒理論の60％）。 同様にして２，３−ジブロムプロピオン酸エチ
ルエステルと (a) Ｏ−メチルヒドロキシルアミンとから１−メ
トキシアジリジン−２−カルボン酸エチルエス
テル（融点：42℃／0.2mmHg）が得られ、 (b) Ｏ−イソプロピルヒドロキシルアミンとから
１−イソプロポキシアジリジン−２−カルボン
酸エチルエステルが得られ、 (c) Ｏ−ｎ−ブチルヒドロキシルアミンとから１
−ｎ−ブトキシアジリジン−２−カルボン酸エ
チルエステルが得られ、 (d) Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンとから１−
ベンジルオキシアジリジン−２−カルボン酸エ
チルエステルが得られ、 (e) Ｏ−アリルヒドロキシルアミンとから１−ア
リルオキシアジリジン−２−カルボン酸エチル
エステルが得られる。 例 ６ 例４と同じようにして２，３−ジブロムプロピ
オニトリルと (a) Ｏ−（２−ブロムエチル）−ヒドロキシルアミ
ンとの反応により１−（２−ブロムエトキシ）−
２−シアンアジリジン（油状物質）が得られ、 (b) Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ヒドロキシル
アミンとの反応により２−シアン−１−（２−
ヒドロキシエトキシ）−アジリジン（油状物質）
が得られ、 (c) Ｏ−（２−テトラヒドロピラニル）−ヒドロキ
シルアミンとの反応により２−シアン−１−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−アジリジ
ン（油状物質）が得られ、 (d) Ｏ−（２−フエノキシエチル）−ヒドロキシル
アミンとの反応により２−シアン−１−（２−
フエノキシエトキシ）−アジリジン（油状物質）
が得られ、 (e) １，２−ビス−（アミノキシ）−エタンとの反
応により１，２−ビス−（２−シアン−１−ア
ジリジニルオキシ）−エタン（油状物質）が得
られ、 (f) Ｏ−（２−メチル−２−プロペニル）−ヒドロ
キシルアミンとの反応により２−シアン−１−
（２−メチル−２−プロペニルオキシ）−アジリ
ジン（沸点：65〜67℃／0.1mmHgが得られ、 (g) Ｏ−（３−プロピニル）−ヒドロキシルアミン
との反応により２−シアン１−（３−プロピニ
ルオキシ）−アジリジン（油状物質）が得られ、 (h) Ｏ−シクロヘキシル−ヒドロキシルアミンと
の反応により２−シアン−１−シクロヘキシル
オキシ−アジリジン（油状物質）が得られ、 (i) Ｏ−（４−シアンベンジル）−ヒドロキシルア
ミンとの反応により２−シアン−１−（４−シ
アンベンジルオキシ）−アジリジン（融点：48
〜51℃（リグロイン））が得られ、 (k) Ｏ−（２−ピリジルメチル）−ヒドロキシルア
ミンとの反応により２−シアン−１−（２−ピ
リジルメトキシ）−アジリジン（油状物質）が
得られ、 (l) Ｏ−（エトキシカルボニルメチル）−ヒドロキ
シアミンとの反応により２−シアンアジリジン
−１−イル−オキシ酢酸エチルエステル（油状
物質）が得られ、 (m) Ｏ−（４−メチルベンジル）−ヒドロキシル
アミンとの反応により２−シアン−１−（４−
メチルベンジルオキシ）−アジリジン（融点：
20℃）が得られ、 (n) Ｏ−（３−ααα−トリフルオルメチルベンジ
ル）−ヒドロキシルアミンとの反応により２−
シアン−１−（３−ααα−トリフルオルメチル
ベンジルオキシ）−アジリジン（油状物質）が
得られ、 (o) Ｏ−（５−クロル−２−メトキシベンジル）
−ヒドロキシルアミンとの反応により１−（５
−クロル−２−メトキシベンジルオキシ）−２
−シアンアジリジン（融点：62〜64℃）が得ら
れ、 (p) Ｏ−（４−メトキシベンジル）−ヒドロキシ
ルアミンとの反応により２−シアン−１−（４
−メトキシベンジルオキシ）−アジリジン（融
点：44〜46℃）が得られ、 (q) Ｏ−（２，４−ジクロルベンジル）−ヒドロ
キシルアミンとの反応により２−シアン−１−
（２，４−ジクロルベンジルオキシ）−アジリジ
ン（融点：40〜44℃）が得られ、 (r) Ｏ−（３，４−ジクロルベンジル）−ヒドロ
キシルアミンとの反応により２−シアン−１−
（３，４−ジクロルベンジルオキシ）−アジリジ
ン（融点：48〜50℃）が得られ、 (s) Ｏ−（ピリジン−２−イルメチル）−ヒドロ
キシアミンとの反応により２−シアン−１−
（ピリジン−２−イルメトキシ）−アジリジンが
得られ、 (t) Ｏ−（ピリジン−４−イルメチル）−ヒドロ
キシルアミンとの反応により２−シアン−１−
（ピリジン−４−イルメトキシ）−アジリジンが
得られ。 例 ７ 例４と同じようにして、２，３−ジブロム−プ
ロピオニトリルとＯ−（３−フルオルベンジル）−
ヒドロキシルアミンとの反応により２−シアン−
１−（３−フルオルベンジルオキシ）−アジリジン
が得られる（第4d参照）。珪酸ゲルを用いてカラ
ムクロマトグラフイー処理（溶離剤：エーテル／
リグロイン、容量１：１）により２つの転化物を
分離して、 (a) トランス−２−シアン−１−（３−フルオル
ベンジルオキシ）−アジリジン（油状物質）と (b) シス−２−シアン−１−（３−フルオルベン
ジルオキシ）−アジリジン（油状物質）が得ら
れる。 この２つの転化物は比５：１（トランス／シス）
で生じる。これらの物質はNMR−スペクトルに
より明確に特徴づけられる。 例 ８ 以下の例で式の化合物又はその塩を含有する
製薬調剤について記載する。 例 Ａ （錠剤） 作用物質 Ｘmg（Ｘは40.0mgまで） ラクトース （60.0−Ｘ）mg ポリビニルピロリドン 2.0mg 微晶質セルロース 8.0mg ナトリウムカルボキシメチルアミロペクチン
4.0mg 高分散性珪酸 0.5mg タルク 5.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 最終重量 80.0mg 液状作用物質に関して約40mgまでの用量で： 作用物質 Ｘmg（Ｘは40.0mgまで） 高分散性珪酸 （100.0−Ｘ）mg ラクトース 135.0mg ポリビニルピロリドン 10.0mg 微晶質セルロース 25.0mg ナトリウムカルボキシメチルアミロペクチン
10.0mg 高分散性珪酸 2.0mg タルク 15.0mg ステアリン酸マグネシウム 3.0mg 最終重量 300.0mg 作用物質及び助剤を混合し、場合により顆粒に
し、かつ常用の機械で圧縮して糖衣錠核を作る。
この糖衣錠核を常法で耐胃液性で腸液に可溶な被
膜（例えばメタクリル酸とメタクリル酸メチルエ
ステルから製造されるアニオンの重合体）で被覆
する。 作用物質 Ｘmg（Ｘは40.0mgまで） ラクトース （60.0−Ｘ）mg 酸化マグネシウム 100.0mg ポリビニルピロリドン 2.0mg 微品質セルロース 8.0mg ナトリウムカルボキシメチルアミロペクチン
4.0mg 高分散性珪酸 0.5mg タルク 5.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 最終重量 180.0mg 作用物質及び助剤を混合し、場合により顆粒に
し、かつ圧縮して錠剤にする。 例 Ｂ （注射液） ２−シアン−１−メトキシアジリジンを含有す
る、注入形の調剤としてポリエチレングリコール
400、エチレングリコールモノエチルエーテル、
エタノールの水溶液並びにミグリオール812−中
性油中の作用物質の溶液を挙げることができ、そ
の際後者の助剤は筋肉内投与にのみ使用すべきで
ある。これらの調剤はPH−値、緩衝能、滴定塩基
度が生理的数値から著しく変動しないように配慮
された。これらの注射調剤はオートクレーブ内で
121℃での20分の減菌に耐え、化学的変化は生じ
ない。
【表】
溶剤を作用物質と一緒に容器内で混合する。こ
うして得られる溶液を濾過層フイブラフイクス
（Fibrafix）AFを用いて細菌濾過する。最初の15
は初流出物であり、バツチに戻す。メンブラン
濾過は直接充填機で孔径0.2μmのサルトリウス
（Sartorius）−メンブランフイルターを用いて実
施する。引続き５ml−アンプルに溶液を充填す
る。溶液はオートクレープ中で121℃で20分減菌
する。 例 Ｃ （軟ゼラチンカプセル） 作用物質は有機化合物、例えばミグリオール
812（鎖長Ｃ＝30の飽和脂肪酸のトリグリセリド）、
水中エタノール、水中ポリエチレングリコール
400又は水中のエチレングリコールモノエチルエ
ーテルの混合物に可溶性であり、かつかかる溶液
中で操作して軟カプセルにすることができる。作
用物質はろう、大豆油、レシチン及び水素化脂肪
との混合物中で操作して古典的な軟カプセルにす
ることもできる。
うして得られる溶液を濾過層フイブラフイクス
（Fibrafix）AFを用いて細菌濾過する。最初の15
は初流出物であり、バツチに戻す。メンブラン
濾過は直接充填機で孔径0.2μmのサルトリウス
（Sartorius）−メンブランフイルターを用いて実
施する。引続き５ml−アンプルに溶液を充填す
る。溶液はオートクレープ中で121℃で20分減菌
する。 例 Ｃ （軟ゼラチンカプセル） 作用物質は有機化合物、例えばミグリオール
812（鎖長Ｃ＝30の飽和脂肪酸のトリグリセリド）、
水中エタノール、水中ポリエチレングリコール
400又は水中のエチレングリコールモノエチルエ
ーテルの混合物に可溶性であり、かつかかる溶液
中で操作して軟カプセルにすることができる。作
用物質はろう、大豆油、レシチン及び水素化脂肪
との混合物中で操作して古典的な軟カプセルにす
ることもできる。
【表】
【表】
作用物質を相当する量の前記の助剤と混合し、
かつ特別な機械で種々の大きさ及び用量の軟カプ
セルに加工される。
かつ特別な機械で種々の大きさ及び用量の軟カプ
セルに加工される。
【表】
【表】
作用物質を相当量の前記の助剤と混合する。混
合物を濾過層フイブラフイクスAFを用いて細菌
濾過し、並びに孔径0.2μmのメンブランフイルタ
ーを用いて濾過する、20ml−滴剤ビンもしくは
200ml−液剤ビンへの充填を行なう。
合物を濾過層フイブラフイクスAFを用いて細菌
濾過し、並びに孔径0.2μmのメンブランフイルタ
ーを用いて濾過する、20ml−滴剤ビンもしくは
200ml−液剤ビンへの充填を行なう。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式： 〔式中Ｒはハロゲン、ヒドロキシ基、低級アルコ
キシ−カルボニル基又はフエノキシ基により置換
されていてもよいかあるいはハロゲン、トリフル
オルメチル、ニトリル、低級アルキル又はアルコ
キシル１個以上により置換されていてもよいフエ
ニル基により置換されていてもよい低級アルキル
基；アリル基；２−メチル−２−プロペニル基；
プロピニル基；シクロヘキシル基；テトラヒドロ
ピラニル基；ピリジルメチル基；ピリミジニルメ
チル基；又は２−シアン−１−アジリジニルオキ
シエチル基を表わす〕のＮ−置換２−シアンアジ
リジン並びにその薬理学的に認容性の塩。 ２ Ｒがメチル、エチル、イソプロピル、２−ブ
ロムエチル、アリル、３−プロピニル、ベンジ
ル、４−クロルベンジル、２−メチルベンジル、
３−フルオルベンジル、５−クロル−２メトキシ
ベンジル、４−シアンベンジル、２−フエネチル
又は２−シアン−１−アジリジニル−オキシエチ
ルを表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 一般式： 〔式中Ｒはハロゲン、ヒドロキシ基、低級アルコ
キシ−カルボニル基又はフエノキシ基により置換
されていてもよいかあるいはハロゲン、トリフル
オルメチル、ニトリル、低級アルキル又はアルコ
キシル１個以上により置換されていてもよいフエ
ニル基により置換されていてもよい低級アルキル
基；アリル基；２−メチル−２−プロペニル基；
プロピニル基；シクロヘキシル基；テトラヒドロ
ピラニル基；ピリジルメチル基；ピリミジニルメ
チル基；又は２−シアン−１−アジリジニルオキ
シエチル基を表わす〕のＮ−置換２−シアンアジ
リジン並びにその薬理学的に認容性の塩を製造す
るための方法において、公知方法で一般式： 〔式中Hal1及びHal2は塩素又は臭素であり、Ｌ
は水素を表わし、その際Hal1及びＬは一緒にな
つて一原子価標であつてもよい〕の化合物を一般
式： Ｒ−Ｏ−NH2 （） 〔式中Ｒは前記のものを表わす〕のヒドロキシル
アミン誘導体と反応させ、引続き所望によりこの
ようにして得られた一般式の化合物を薬理学的
に認容性の塩に変えることを特徴とする、Ｎ−置
換２−シアンアジリジンの製法。 ４ 一般式： 〔式中Ｒはハロゲン、ヒドロキシ基、低級アルコ
キシ−カルボニル基又はフエノキシ基により置換
されていてもよいかあるいはハロゲン、トリフル
オルメチル、ニトリル、低級アルキル又はアルコ
キシル１個以上により置換されていてもよいフエ
ニル基により置換されていてもよい低級アルキル
基；アリル基；２−メチル−２−プロペニル基；
プロピニル基；シクロヘキシル基；テトラヒドロ
ピラニル基；ピリジルメチル基；ピリミジニルメ
チル基；又は２−シアン−１−アジリジニルオキ
シエチル基を表わす〕のＮ−置換２−シアンアジ
リジン並びにその薬理学的に認容性の塩を製造す
るための方法において、公知方法で一般式ａは
一般式ｂもしくはその塩： 又は 〔式中Ｒは前記のものを表わし、かつＭは塩素、
臭素又は基Ａ−Ｚを表わし、ここでＡは酸素又は
硫黄を表わし、かつＺは水素又は酸素又は硫黄と
一緒になつて容易に除去可能な基を表わす〕の化
合物をＭ−Ｈ−脱離剤で処理し、引続き所望によ
りこのようにして得られた一般式の化合物を薬
理学的に認容性の塩に変えることを特徴とする、
Ｎ−置換２−シアンアジリジンの製法。 ５ 一般式： 〔式中R′はハロゲン、ヒドロキシ基、低級アル
コキシ−カルボニル基又はフエノキシ基により置
換されていてもよいかあるいはハロゲン、トリフ
ルオルメチル、ニトリル、低級アルキル又はアル
コキシル１個以上により置換されていてもよいフ
エニル基により置換されていてもよい低級アルキ
ル基；アリル基；２−メチル−２−プロペニル
基；プロピニル基；シクロヘキシル基；テトラヒ
ドロピラニル基；ピリジルメチル基；ピリミジニ
ルメチル基；又は２−シアン−１−アジリジニル
オキシエチル基を表わす〕のＮ−置換２−シアン
アジリジン並びにその薬理学的に認容性の塩を製
造するための方法において、公知方法で一般式
： 〔式中Ｒは前記のものを表わすし、かつX′は−
CH＝NOR2−基を表わし、ここでR2は水素又は
アルキル基を表わす〕の化合物を脱水剤もしくは
脱アルコール剤で処理し、引続き所望によりこの
ようにして得られた一般式の化合物を薬理学的
に認容性の塩に変えることを特徴とする、Ｎ−置
換２−シアンアジリジンの製法。 ６ 一般式： 〔式中Ｒはハロゲン、ヒドロキシ基、低級アルコ
キシ−カルボニル基又はフエノキシ基により置換
されていてもよいかあるいはハロゲン、トリフル
オルメチル、ニトリル、低級アルキル又はアルコ
キシル１個以上により置換されていてもよいフエ
ニル基により置換されていてもよい低級アルキル
基；アリル基；２−メチル−２−プロペニル基；
プロピニル基；シクロヘキシル基；テトラヒドロ
ピラニル基；ピリジルメチル基；ピリミジニルメ
チル基；又は２−シアン−１−アジリジニルオキ
シエチル基を表わす〕のＮ−置換２−シアンアジ
リジン並びにその薬理学的に認容性の塩を製造す
るための方法において、公知方法で一般式ａ又
はｂ： 又は 〔式中Ｒは前記のものを表わす〕のオキサゾリジ
ノンを熱分解し、引続き所望によりこのようにし
て得られた一般式の化合物を薬理学的に認容性
の塩に変えることを特徴とする、Ｎ−置換２−シ
アンアジリジンの製法。 ７ 一般式： 〔式中Ｒはハロゲン、ヒドロキシ基、低級アルコ
キシ−カルボニル基又はフエノキシ基により置換
されていてもよいかあるいはハロゲン、トリフル
オルメチル、ニトリル、低級アルキル又はアルコ
キシル１個以上により置換されていてもよいフエ
ニル基により置換されていてもよい低級アルキル
基；アリル基；２−メチル−２−プロペニル基；
プロピニル基；シクロヘキシル基；テトラヒドロ
ピラニル基；ピリジルメチル基；ピリミジニルメ
チル基；又は２−シアン−１−アジリジニルオキ
シエチル基を表わす〕のＮ−置換２−シアンアジ
リジン並びにその薬理学的に認容性の塩を製造す
るための方法において、公知方法で一般式ａ又
は一般式ｂ： 又は 〔式中Ｒは前記のものを表わし、Ｇは水素、塩素
又は臭素を表わし、かつＥは塩素、臭素、トリア
ルキルアミノ基又はアリールスルホン酸残基を表
わす〕の化合物をＥ−Ｇ−脱離剤で処理し、引続
き所望によりこのようにして得られた一般式の
化合物を薬理学的に認容性の塩に変えることを特
徴とする、Ｎ−置換２−シアンアジリジンの製
法。 ８ 一般式： 〔式中Ｒはハロゲン、ヒドロキシ基、低級アルコ
キシ−カルボニル基又はフエノキシ基により置換
されていてもよいかあるいはハロゲン、トリフル
オルメチル、ニトリル、低級アルキル又はアルコ
キシル１個以上により置換されていてもよいフエ
ニル基により置換されていてもよい低級アルキル
基；アリル基；２−メチル−２−プロペニル基；
プロピニル基；シクロヘキシル基；テトラヒドロ
ピラニル基；ピリジルメチル基；ピリミジニルメ
チル基；又は２−シアン−１−アジリジニルオキ
シエチル基を表わす〕のＮ−置換２−シアンアジ
リジン並びにその薬理学的に認容性の塩を製造す
るための方法において、公知方法で一般式： のエポキシドを一般式： Ｒ−Ｏ−NH2 （） 〔式中Ｒは前記のものを表わす〕のヒドロキシル
アミン誘導体と反応させ、引続き所望によりこの
ようにして得られた一般式の化合物を薬理学的
に認容性の塩に変えることを特徴とする、Ｎ−置
換２−シアンアジリジンの製法。 ９ 一般式： 〔式中Ｒはハロゲン、ヒドロキシ基、低級アルコ
キシ−カルボニル基又はフエノキシ基により置換
されていてもよいかあるいはハロゲン、トリフル
オルメチル、ニトリル、低級アルキル又はアルコ
キシル１個以上により置換されていてもよいフエ
ニル基により置換されていてもよい低級アルキル
基；アリル基；２−メチル−２−プロペニル基；
プロピニル基；シクロヘキシル基；テトラヒドロ
ピラニル基；ピリジルメチル基；ピリミジニルメ
チル基；又は２−シアン−１−アジリジニルオキ
シエチル基を表わす〕のＮ−置換２−シアンアジ
リジン並びにその薬理学的に認容性の塩を製造す
るための方法において、公知方法で一般式： 〔式中Ｒは前記のものを表わす〕のカルボン酸ア
ミドをニトリル化し、引続き所望によりこのよう
にして得られた一般式の化合物を薬理学的に認
容性の塩に変えることを特徴とする、Ｎ−置換２
−シアンアジリジンの製法。 １０ 一般式： 〔式中Ｒはハロゲン、ヒドロキシ基、低級アルコ
キシ−カルボニル基又はフエノキシ基により置換
されていてもよいかあるいはハロゲン、トリフル
オルメチル、ニトリル、低級アルキル又はアルコ
キシル１個以上により置換されていてもよいフエ
ニル基により置換されていてもよい低級アルキル
基；アリル基；２−メチル−２−プロペニル基；
プロピニル基；シクロヘキシル基；テトラヒドロ
ピラニル基；ピリジルメチル基；ピリミジニルメ
チル基；又は２−シアン−１−アジリジニルオキ
シエチル基を表わす〕のＮ−置換２−シアンアジ
リジン又はその薬理学的に認容性の塩を含有す
る、免疫刺激作用を有する医薬。 １１ 一般式の化合物並びに常用の賦形剤及び
助剤を含有する特許請求の範囲第１０項記載の医
薬。
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