JPH01250322A - 抗生物質組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 配棗直Δ秤皿外」 本発明は抗生物質組成物に関する。

従来の技術 ７β−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル］−２−メトキシイミノアセタミ
ド］−３−（１−イミダゾ［１，２−ｂ］−ピリダジニ
ウム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート（
以下５ＣＥ−２７８７と略称する）は特開昭６２−１４
９６８２に具体的に開示されている式（１） で示される化合物でダラム陽性閑のみならず、緑膿菌を
含むグラム陰性菌に対しても強い抗菌力を示す他、近年
注目されつつあるメチシン−セフェム耐性ブドウ球菌（
ＭＲ９Ａ）感染症に対しても比較的強い有効性を示すこ
とから抗菌剤として極めて有用な抗生物質である。

発明が解決しようとする問題点 ５ＣＥ−２７８７自体は上記したようにすぐれた抗菌力
を示す化合物であるが、水に溶けにくいという欠点を有
する。更に５ＣＥ−２７８７は、その塩酸塩（以下、５
ＣＥ−２７８７（ＨＣＣ）と略称する）にすることによ
り、水に対する溶解性の向上が図れるものの、５ＣＥ−
２７８７（ＨＣｆ２）も依然として注射投与時に蒸留水
等の溶解液にて溶解する場合、通常の粉末注射剤に比べ
溶解速度が遅（また−度溶解させても時間の経過と共に
表に示すとおり不溶物が析出するという問題点を有する
。

表　溶解後の溶状変化（２５℃） （溶状の判定法） 一：　澄明 ＋：　混蜀（微細不溶物浮遊） ＋＋；　　　不溶物浮遊 ＋＋＋：　　不溶物沈降 したがって、５ＣＥ−２７８７（ＨＣｇ）を投与するた
めには、溶解後即時に投与するか、または極端に希釈し
た溶液（Ｉｍｇ／ｄ以下）を使用することになるが、前
者においては調剤室にて調製した後、投与するまでの間
に結晶が析出してくる可能性がある。また、後者におい
ては有効濃度の確保及び大容量の注射液量となることか
らいずれも注射製剤上、極めて好ましくなく、改善が望
まれる。

サラニ、５ＣＥ−２７８７（ＨＣ＆）はそのｐＨが低い
ことにより筋肉内注射する場合、投与部筋肉細胞の壊死
、白変、褐変、出血などの局所作用や溶血が予測され、
この点についても改善が望まれる。

従って本発明の目的は、５ＣＥ−２７８７および／又は
５ＣＥ−２７８７（ＨＣｌ２）の溶解性が改善され、か
つ上記の局所作用及び溶血作用が抑制された注射製剤を
提供することにある。

問題点を解決するための手段 本発明者等は上記した問題点を解決すべく鋭意検討を重
ねた結果、予想外にも５ＣＥ−２７８７（ＨＣＱ）に薬
理的゛に許容される塩基性物質（以下単に無毒性塩基性
物質ということがある。）を配合することにより５ＣＥ
−２７８７（）（Ｃ１２）の保存安定性（不溶物析出及
び主薬等安定性）を損なうことなく、（１）ＳＣＥ−２
７８７（ＨＣｌ２）は溶解後そのＨＯｆｆが無毒性塩基
性物質により中和され、５ＣＥ−２７８７となるにもか
かわらず、溶解後の不溶物析出がなく、しかも（２）上
記の局所作用、溶血作用が消失する等問題点が同時に解
決されることを知見し、更に検討を重ね本発明を完成し
た。

すなわち、本発明は７β−［２−（５−アミノ−１，２
，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−メトキ
シイミノアセタミド］−３−［（イミダゾ［１，２−ｂ
］−ピリダジニウム）メチル］−３−セフェムー４−カ
ルボキシレート・塩酸塩と薬理的に許容される塩基性物
質とを含有することを特徴とする抗生物質組成物に関す
る。

本発明に用いるＳ　ＣＥ−２７８７（ＨＣｌ２）結晶は
、一般に水および有機溶媒の存在下に５ＣＥ−２７８７
と塩酸又は塩化水素を反応させ、晶出する結晶を採取し
、所望により結晶を脱有機溶媒に付して、有機溶媒和し
ていない５ＣＥ−２７８７（１−Ｉｃｅ）結晶に変える
ことによって製造することができる。この場合５ＣＥ−
２７８７としては無品状の６のも結晶形のものも用いる
ことができる。

あるいは５ＣＥ−２７８７（ＨＣ＆）の結晶は固状の５
ＣＥ−２７８７と塩化水素ガスを反応させることによっ
ても製造することができる。本方法の場合親有機溶媒の
工程を一切要しないという利点がある。

尚、最初の本発明のＳ　ＣＥ−２７８７（ＨＣｇ）の結
晶化にあたっては、希塩酸に５ＣＥ−２７８７結晶を溶
解し、約半量に濃縮後、ジメチルホルムアミドを加え、
室温で器壁をこすりながら、アセトンを徐々に加えてい
って晶出させた。このようにして得られた結晶をたね結
晶として利用することにより、塩化水素又は塩酸と５Ｃ
Ｅ−２７８７を反応させて種々の条件下で５ＣＥ−２７
８７（ＨＣ＆）の晶出が可能になった。

本発明組成物の原料物質である５ＣＥ−２７８７は、例
えば、上記の特開昭６２−１４９６８２就中、実施例１
３に記載された方法に従い無晶形の状態で製造される。

５ＣＥ−２７８７の結晶は５ＣＥ−２７８７の無晶形粉
末を少量の水に溶解するか、又は常法により精製、ａ縮
することにより製造することが出来る。又、５ＣＥ−２
７８７（ＨＣ□水溶液を炭酸水素ナトリウム等アルカリ
によって中和することによっても製造することができる
。

有機溶媒を使わない５ＣＥ−２７８７（１−ＩＣＱ）の
」二足製法を、更に詳しく述べれば、通常固状の５ＣＥ
−２７８７に約０．０１％から約３％程度好ましくは約
０．０５％から約２％程度の濃度のＨＣＱガスを含有す
るガスを接触させることにより行なわれる。このような
ＨＣｌ２ガスを希釈するガスとしては例えば二酸化炭素
或は窒素等が好ましい。この方法において出発原料とし
ての５ＣＥ−２７８７は通常結晶を用いるのが好都合で
あることが多い。

有機溶媒の存在下でのＳ　ＣＥ−２７８７（ＭＣＩ２）
結晶の製造は、通常は５ＣＥ−２７８７（無晶状らしく
は結晶形）１型組部に対し０．１重量部以上（上限は制
限されないが、経済的観点からは１０重量部程度迄が好
ましい）望ましくは１乃至５重Ｍ部の水と用いた水の約
１乃至１０倍ｍの有機溶媒の存在下、ｌ当ｍ以上（やは
り上限は制限されないが経済的な面から５当量程度まで
が一般に望ましい）の塩酸を反応させることにより行え
る。

有機溶媒としては例えばケトン類（例、アセトン）、エ
ーテル類（例、テトラヒドロフラン）、低級アルコール
（例、メタノール、エタノール等）、エステル類（例、
酢酸エチル等）、炭化水素類（例、ベンゼン）、アミド
類（例、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ニトリル類
（例、アセトニトリル）、ハロゲン化炭化水素類（例、
塩化メチレン）等が用いられる。

ＨＣＱは塩酸を水溶液で用いても父上記した溶媒の溶液
にして用いてもよくあるいは、水及び有機溶媒中に５Ｃ
Ｅ−２７８７（結晶又は無品状のもの）を溶解又は懸濁
させた中に塩化水素を吹きこむ形で用いてもよい。上記
のようにして、水と有機溶媒の存在下、５ＣＥ−２７８
７とＨＣＣとの反応はただちに起こるが、それらを晶出
させるのに要する時間は、用いた水、有機溶媒及びＭＣ
Ｉ２の量等にもよるが、収率を高めるためには、好まし
くは約５分程度から一昼夜程度かけるのが望ましい。

本発明の５ＣＥ−２７８７（ＨＣＱ）の結晶は、より好
ましくは一般に５ＣＥ−２７８７結晶を水に溶解又は懸
濁し、塩酸を加えるか、又は直接５ＣＥ−２７８７を塩
酸に溶解し、有機溶媒を加えることによって結晶を品出
させ、これを例えばろ取などの手段によって採取するこ
とができる。更に、ここで得られる打機溶媒和物につい
ては、″脱有機溶媒に付すことによって、有機溶媒和し
ていない５ＣＥ−２７８７（ＨＣＱ）の結晶の形に変え
ることができる。

５ＣＥ−２７８７（ＨＣＱ）の有機溶媒和物は、例えば
、アセトン溶媒和物の場合、５ＣＥ−２７８７（結晶）
１重量部に対し１／３乃至ＩＯ重量部望ましくは１／３
乃至２重量部の水に懸濁しｌ乃至５当虫の塩酸を加えて
溶解し、次いで用いた水の２乃至６倍量のアセトン好ま
しくは３乃至５倍４のアセトンで５ＣＥ−２７８７（Ｉ
−１ｃｃ）アセトン和物を品出させることによって得る
のがより好ましい。このようにして得られた５ＣＥ−２
７８７（ＨＣＣ）アセトン和物の場合は、通常０．５乃
至１当量のアセトンを含む。また、エタノール和物の場
合は、首記の５ＣＥ−２７８７の塩酸溶液に用いた水の
２乃至５倍量のエタノール望ましくは２乃至３借用のエ
タノールで５ＣＥ−２７８７（［−１ｃｆ２）エタノー
ル和物を晶出させることによって得るのが好ましい。こ
こに得られた５ＣＥ−２７８７（ＭＣＩ２）エタノール
和物は通常０．５乃至１゜５当ｍのエタノールを含む。

更に、上記のように効率的に得られるＳ　ＣＥ−２７８
７（ＨＣＱ）アセトン和物をエタノール、メタノール、
テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ベンゼン、Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド等上述した有機溶媒中で攪拌すれ
ばそれぞれ対応する溶媒和物を作ることができる。ある
いはエタノール和物は、アセトン和物にエタノールで飽
和した窒素を通気し製造することもできる。得られたそ
れぞれのＳＣＥ−２７８７（ＭＣＩ２）溶媒和物は粉末
Ｘ線回折より結晶性をしめす。得られた５ＣＥ−２７８
７（ＨＣｆｆ）溶媒和物は純度も高く安定性も良好であ
る。

一方このようにして得られる溶媒和物のうち、有機溶媒
の溶媒和物については医薬に用いるに際してはこのよう
な有機溶媒を脱離することが望ましいが、通常の真空乾
燥等では、５ＣＥ−２７８７（ＨＣ（２）自体を損なう
ことなく、十分溶媒を脱離することが難かしい。本発明
では、本問題点を解決するために炭酸ガス等を用いる超
臨界ガス抽出法や加湿法等により高温にすることなく、
効率的に溶媒を脱離することができる。５ＣＥ−２７８
７（ＨＣＣ）は脱溶媒後、真空乾燥、送風乾燥等の慣用
的乾燥方法により乾燥することもできる。

例えば５ＣＥ−２７８７（ＨＣＮ）７セ）ン和物、ＳＣ
Ｅ−２７８７（ＭＣＩ２）エタノール和物等の５ＣＥ−
２７８７溶媒和物は、例えば二酸化炭素を用いる超臨界
ガス抽出により次のようにして脱溶媒することができる
。又加湿法においては、関係湿度５０〜９０％望ましく
は６０乃至８０％の加湿空気または窒素を試料中に通気
し自体公知の常法に従い脱溶媒出来る。このようにして
得られたＳ　ＣＥ−２７８７（ＭＣＩ２）＋；ｉ粉末Ｘ
線回折より結晶性をしめす。

超臨界ガス抽出は抽出器に固状のセファロスポリン化合
物を充填しこれに超臨界二酸化炭素を連続的にまたは断
続的に通過させ、超臨界二酸化炭素で固状のセファロス
ポリン化合物に含まれる溶媒を抽出することにより行な
われる。本発明に用いられる好ましい抽出器は耐圧容器
であり通常温度調節機構を有する。耐圧性能としては二
酸化炭素の臨界圧カフ５．３ｋｇ／ｃ１１＋’（絶対圧
力）以上の圧力に耐えることが必要であるが通常的１０
０から５００ｋｇ／ｃａｍ″である。抽出器の形状は特
に限定されないがガス出入口ノズル、固状のセファロス
ポリン化合物を充填取り出しのためのノズルまたは蓋を
有する竪型円筒槽が好ましい。また抽出器内には固状の
セファロスポリン化合物を保持する機構が必要であるが
固状のセファロスポリン化合物の粒度。

腐蝕性、仕込み、取り出しの操作性、設備の経済性の観
点から種々の型式のものを選定しうる。例えば槽底部に
目皿を設け、ろ布や金属網（例、ステンレス製）を張っ
て保持する方法、多孔性焼結金属（例、ステンレス）や
セラミック製フィルターを設置する方法、底部に金属網
（例、ステンレス製）やろ布を張った円筒容器に固状の
セファロスポリン化合物を充填しこれを抽出器内に装着
する方法などから目的に応じて最適な方式を選定し得る
。

本発明の方法で用いられる装置の内股も簡単な装置の例
を第１図及び第２図に示す。

第１図は、二酸化炭素ボンベの上部からガス状の二酸化
炭素を供給する例、第２図は、二酸化炭素ボンベの底部
から直接液化二酸化炭素を供給する例を示す。

第１図、第２図においては超臨界二酸化炭素を抽出器ｌ
上部から下方へ流しているがこの逆でも構わない。この
場合は粉末状のセファロスポリン化合物のロスをなくし
また排気系の配管や弁の閉塞を防止するために容器内上
部または容器出口真近にフィルターを設置するのが好ま
しい。

本発明方法で用いられる超臨界二酸化炭素とは、臨界温
度３１．１℃及び臨界圧カフ５．３ｋｇ／ａｍ咲絶対圧
力）以上の状態にある二酸化炭素が好都合である。

本発明方法で用いられる超臨界二酸化炭素は、二酸化炭
素の臨界温度３１．１’Ｃ以上であればよいが、温度の
制御性、セファロスポリン化合物の熱安定性などの点か
ら３５から５０℃程度が好ましい。

又超臨界二酸化炭素の圧力は二酸化炭素の臨界圧カフ５
．３ｋｇ／ｃｍ”（絶対圧力）以上であればよいが、圧
力の制御性、経済性などの観点から８０から３００ｋｇ
／ｃｍ”（絶対圧力）程度が好ましい。また超臨界二酸
化炭素の流量は、特に制限はないが、通常固状のセファ
ロスポリン化合物１ｋｇ当り０．５から５０ｋｇ／時間
程度が適当である。

また超臨界二酸化炭素を加湿して使用したり、あらかじ
め固状のセファロスポリン化合物の含湿度を調整した上
で脱溶媒を行なうなど従来の加湿脱溶媒法と同様の条件
をとることも出来る。例えば超臨界二酸化炭素に対して
約０．１から５％（Ｗ／Ｗ％）の水蒸気を含有させたり
、固状のセファロスポリン化合物に乾燥後のセファロス
ポリン化合物得量の５から５０％（Ｗ／Ｙ％）の水分を
含湿させ超臨界二酸化炭素で脱溶媒化を行なってもよい
。

セファロスポリン化合物が複数の溶媒を含有する場合、
これらの溶媒は同時に脱溶媒することができる。固状の
セファロスポリン化合物は、あらかじめ粉砕して粉末状
とした後側いるのが好ましい。

又加湿法においては、関係湿度５０〜９０％望ましくは
６０乃至８０％の加湿空気または窒素を５ＣＥ−２７８
７（ＨＣＱ）有機溶媒和物に通気し常法に従い脱有機溶
媒出来る。このようにして得られた５ＣＥ−２７８７（
ＨＣＣ）は粉末Ｘ線回折より結晶性を示す。

Ｓ　ＣＥ−２７８７（ＨＣＣ）の結晶としては、例えば
、下記の三種の代表的結晶形が挙げられる。

すなわち、（Ａ）第４図に示すような、格子面間隔（ｄ
）力月４．２．７．４，４．９，４．７，４．１゜３．
８，３．７，３．５，３．４，３．３に特徴的ピークを
示す粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶形（参考例１７
の結晶等）、（Ｂ）第５図に示すような格子面間隔（ｄ
）が８．６，６，５．５．４，４．２゜３．６，３．４
に特徴的ピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有する結
晶形（参考例９の結晶等）及び（Ｃ）第６図に示すよう
な格子面間隔（ｄ）７．３，７゜０．６．６，５．３，
４．９．４．８．４．０，３．６゜３．４に特徴的ピー
クが表われる粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶形（参
考例Ｉ４の結晶等）が挙げられる。

本発明で使用される薬理的に許容される（すなわち無毒
性）塩基性物質としては具体的に例えば炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ
土類金属の炭酸塩類、例えばリン酸２ナトリウム、リン
酸２カリウムなどの炭酸塩類以外の無機塩基類、例えば
メチルグルカミントリス（ヒドロキンメチル）アミノメ
タン、Ｌ−アルギニンなどの有機塩基類等があげられる
が、これらの例示に限定されるものではない。要するに
無毒性塩基性物質として化学分野で使用されるらので水
溶性のものはどのようなものでも本発明で好都合に使用
されうる。上記の塩基のうち、とりわけ炭酸ナトリウム
、炭酸水素ナトリウムで代表されるアルカリ金属炭酸塩
が通常好都合に適用される。

５ＣＥ−２７８７（ＨＣＱ）と無毒性塩基性物質との配
合割合は、Ｓ　ＣＥ−２７８７（ＨＣｆｆ）を構成する
ＨＣｌ２（塩化水素）と無毒性塩基性物質との量比が通
常約１：０．５〜５．０当量、より好ましくは約１：１
．２〜３．０当量程度さらに好ましくは約１：１．４〜
２．０当量にするのが良い。

従って炭酸水素ナトリウム、メチルグルカミンなどの一
酸塩基類は５ＣＥ−２７８７（）［Ｃｌ２）に対して通
常約０．５〜２．５モル程度好ましくは約１．２〜２．
０モル程度、炭酸ナトリウムなど二酸塩塩類は通常０．
２５〜２．５００モル程、好ましくは０．６〜１．５モ
ル程度に配合するのが良い。

本発明の抗生物質組成物は５ＣＥ−２７８７（ＨＣｌ２
）に無毒性塩基性物質を上記の量比で自体公知の手段で
配合することにより製造される。この際、例えば塩酸リ
ドカイン、塩酸メピバカイン等の局所麻酔剤など自体公
知の医薬添加物をさらに必要により本発明の効果を損な
わない範囲で配合してもよい。５ＣＥ−２７８７（ＨＣ
ｌ２）及び無毒性塩基性物質等は通常粉状あるいは結晶
状のものが使用され、本発明の組成物は通常固体である
。

本発明の５ＣＥ−２７８７（ＨＣＣ）と炭酸塩類を例え
ば、バイアルに充填する場合は、これらを充填して後、
通常バイアル内を真空にして封栓（以下、便宜上真空封
栓と略することがある）して保存すれば酸化分解を防ぐ
と共に用時に注射用蒸留水、生理食塩水１局所麻酔剤の
水溶液等の溶解液の注入が容易であり、炭酸ガスが発生
して主薬の溶解速度が著しく促進される。従って静置状
態での急速溶解が可能であるので特に好適である。さら
に、この場合、バイアル内の空間は発生した炭酸ガスで
充満されるので得られる５ＣＥ−２７８７溶液は酸化分
解せず安定で溶解後も、保存することができるという利
点も有する。封栓時のバイアル内真空度は通常約θ〜５
００　ａ＋ｍＨｇ、より好ましくは約Ｏ〜１００ｍｍＨ
ｇである。溶解液の添加量は５ｃＥ−２７８７１ｇに対
して通常約ｌ〜！　００１４（ｌ　Ｏｍｇ／ＰＲ１−１
ｇ／−）である。

また、例えば炭酸塩類以外の無機塩基類および有機塩基
類を使用する場合には、これら塩基類を溶解した溶解液
？、：５ＣＥ−２７８’？（ＭＣＩ２）を添加すること
によって５ＣＥ−２７８７ＣＨＣＱ）溶液を調製しても
よい。この場合、５ＣＥ−２７８７（ｓ］ｃＱ）溶液は
、通常除菌ろ過した後容器に充填する。また、例えばこ
れらを更に凍結乾燥に付してもよい。このようにして得
られた注射用凍結乾燥製剤の場合には用時に注射用蒸留
水、生理食塩水１局所麻酔剤の水溶液を注入することに
より容易に溶解することができる。溶解液の添加ｍは炭
酸塩類と配合した場合と同様の５ＣＥ−２７８７１ｇに
対して通常約１−１００−である。

このようにして得られる５ＣＥ−２７８７（）ＩＣ１２
）溶液はたとえば手術用器具、病室、飲料水などの消毒
剤等の外用殺菌剤として使用しうるのみならず、たとえ
ば人、マウス、ラット、犬などの温血動物に対してグラ
ム陽性菌やグラム陰性菌に起因する感染性疾患の治療薬
として筋肉内注射あるいは静脈内注射により投与される
。

手術用器具の外用殺菌剤として使用する場合は、５ＣＥ
−２７８７に換算して約１００μｇ／ｄ水溶液を製造し
手術用器具に散布すればよく、人あるいはマウスのエシ
ェリヒア・コリ感染により尿路感染症に対しては、５Ｃ
Ｅ−２７８７に換算して約５〜５０１１１ｇ／ｋｇを、
好ましくは１日３〜４回に分けてＳ　ＣＥ−２７８７（
ＭＣＩ２）溶液を筋肉内又は静脈内注射すればよい。本
発明の実施の態様として例えば第３図で示すようなバイ
アルあるいはアンプル等により供給することができる。

発明の効果 本発明の抗生物質組成物は、注射剤として使用された場
合、局所作用、出血等が抑制されるとともに保存安定性
にすぐれ、かつ溶解性がより改良され特に経時的溶状変
化が見られない。

実施例 以下に実施例および参考例を示して本発明をさらに具体
的に説明するが、本発明はこれらに限定されるべきもの
ではない。

尚、以下の参考例において、安定性のデータは、それぞ
れ記載の条件で、記載の期間保存後、その残存率を高速
液体クロマトグラフィーによって測定した。又、％とあ
るのは別設のことわりのない限り“ｗ／ｗ％”を表わす
。

参考例ｌ ５ＣＥ−２７８７（無品性）から５ＣＥ−２７８７（結
晶）の製造 特開昭６２−１４９６８２の実施例！３に従って得られ
る５ＣＥ−２７８７凍結乾燥品（本島は無晶形である）
１００ｇを蒸留水４００−に溶解し、室温で１．５時間
攪拌し晶出させた。得られた結晶をろ取し蒸留水＋００
ｄで洗浄後、減圧下乾燥し５ＣＥ−２７８７（結晶）７
７．６ｇを得た。

元素分析値　ＣＩｅＨｌ？Ｎ　ＩＩｓ　ｔｏ　ｓ・３．
３ＨｔＯ計算値：Ｃ３９，８９：　　）Ｉ　４，１４；
　　Ｎ　２１，９２：Ｓ　　１１．１５ 実測値：Ｃ，３９Ｊ１．　　Ｈ３，８８，Ｎ　２１．９
２゜Ｓ　　ｌｉ、４５ 参考例２ ＳＣＥ−２７８７の塩酸溶液より５ＣＥ−２７８７（結
晶）の製造 参考例１で得た５ＣＥ−２７８７（結晶）５６．６ｇを
蒸留水３００−に懸濁し、ＩＮ−塩酸１００ｃｃを加え
て溶解する。この溶液を無水炭酸ナトリウムを用いてｐ
Ｈ約４に調整した。３時間室温で時々振り混ぜなから品
出した。得られた結晶を蒸留水で１５０−で洗浄後、減
圧下乾燥し５ＣＥ−２７８７（結晶）４２．４ｇを得た
。

参考例３ ＳＣＢ−２７８７（ＨＣ５Ｘ無品性）の製造参考例１で
得た５ＣＥ−２７８７（結晶）５１５ＩＩ１ｇを蒸留水
２０ｄに懸濁し、ＩＮ−塩酸＋ｄを加え、−凍結乾燥に
より５ＣＥ−２７８７（ＨＣＱ）（無品性）を得た。本
島は水分３．５％を含む。

元素分析値　Ｃ＋、ＦＩｒａＮｅｃＱｏｓＳｔ・２．５
Ｈ，０計算値：Ｃ３８，２２，Ｈ３，８８，Ｎ　２１．
１１：ＣＱ　５．９４ 実測値：Ｃ３８，０４；　　Ｈ４，０５：　　Ｎ　２１
．２６；Ｃ１２５，８７ 氷晶の４０℃、１週間の安定性は残存率９４％であった
。

参考例４ ＳＣＥ−２７８７より５ＣＥ−２７８７（ＨＣＱ）アセ
トン和物の結晶 参考例Ｉで得た５ＣＥ−２７８７（結晶）１１．３ｇを
、ＩＮ−塩酸２０−に溶解し、アセトン７７城を攪拌下
徐々に加えた後、室温で７時間攪拌し晶出させた。得ら
れた結晶をろ取しアセトン：水（６：１）の混液２０ｄ
で洗浄し更にアセトン４０ｄで洗浄後、送風乾燥し５Ｃ
Ｅ−２７８７（）ＨＣＱ）アセトン和物７．６ｇを得た
。氷晶は水分２．６％、アセトン８．０％（０，８５モ
ル）を含んでいた。氷晶の４０℃及び６０℃８日間の安
定性はそれぞれ残存率９８％、９７％であった。

参考例５ ＳＣＥ−２７８７より５ＣＥ−２７８７（ＨＣＱ）アセ
トン和物の結晶 参考例１で得た５ＣＥ−２７８７（結晶）１３８゜４ｇ
を３Ｎ−塩酸２４０最に溶解し、アセトン７２０＋ｎ１
を攪拌下徐々に加えた後、種晶（下記参考例１６で得た
結晶）を加えて室温で２時間攪拌し晶出させた。更にア
セトン３６０１ｕを攪拌下１時間かけて滴下し、滴下後
４時間攪拌品出した。

得られた結晶をろ取しアセトン：水（６：ｌ）の混液１
９５ｄで洗浄し更にアセトン４８０旙で洗浄後、乾燥空
気により送風乾燥しＳ　ＣＥ−２７８７（１−ＨＣｌ２
）アセトン和物１２６．６ｇを得た。氷晶は水分５．３
％、アセトン７．３％（０８モル）を含んでいた。

参考例６ ＳＣＥ−２７８７より５ＣＥ−２７８７ＣＨＣ（１）エ
タノール和物の結晶 参考例１で得た５ＣＥ−２７８７（結晶）１１．２ｇを
２Ｎ−塩酸３Ｌｄに溶解し、エタノール６０蔵を攪拌下
徐々に加えた後、室温で３０時間攪拌品出した。得られ
た結晶をろ取しエタノール；水（４：ｌ）の冷却した混
液５０ｄで洗浄した。

更にエタノール５０戒で洗浄後、乾燥空気により送風乾
燥し５ＣＥ−２７８７（ＨＣ（りエタノール和物５．８
ｇを得た。氷晶は水分４．８％、エタノール８．６％（
１，２モル）を含んでいた。

参考例７ ＳＣＥ−２７８７（ＨＣｌ２）アセトン和物より５ＣＥ
−２７８７（ＨＣＱ）エタノール和物の結晶参考例５で
得たＳ　ＣＥ−２７８７（ＨＣｌ２）アセトン和物３．
０ｇをエタノール３０−に懸濁し４．５時間攪拌した。

得られた結晶をろ取しエタノール３５蔵で洗浄後、乾燥
空気により送風乾燥更に減圧乾燥により５ＣＥ−２７８
７（ＨＣｌ２）エタノール和物２８ｇを得た。氷晶は水
分３，０％、エタノール７．５％（１，０モル）を含ん
でいた。氷晶はＮＭｒｌよりアセトンの存在は認められ
なかった。氷晶の４０℃及び６０℃８日間の安定性はそ
れぞれ残存率９８％、９８％であった。

参考例８ ＳＣＥ−２７８７（ＨＣｌ２）アセトン和物より５ＣＥ
−２７８７（ＨＣＮ）メタ／−ル和物の結晶参考例５て
得た５ｃＥ−２７８７（＋−１ｃ０７セトン和物１ｇを
、メタノール１０産に懸濁し室温で６時間攪拌した。得
られた結晶をメタノール５〃Ｊで洗浄後、乾燥空気によ
り送風乾燥により５ＣＥ−２７８７（ＩＩＣＱ）メタノ
ール和物８９０ｍｇを得た。氷晶は水分３１％、ＮＭＲ
よりメタノールは約１モル含まれアセトンの存在は認め
られなかった。

参考例９ ＳＣＥ−２７８７（１−１（１１りアセトン和物より５
ＣＥ−２７８７（１−１ｃｆ２）Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド和物の結晶 参考例５で得た５ＣＥ−２７８７（Ｉ（Ｃ１２）アセト
ン和物ｔｇを、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｄに
懸濁し室温で６時間攪拌した。得られた結晶をＮ、Ｎ−
ジメチルポルムアミド５厳で洗ａト後、乾燥空気により
送風乾燥により５ＣＥ−２７８７（ＨＣｌ２）Ｎ、Ｎ　
−；メチルホルムアミド和物６２５ｍｇを得た。氷晶は
水分２．３％、Ｎ　Ｍ　ＲよりＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミドは約１モル含まれアセトンの存在は認められなか
った。本島の粉末Ｘ線回折図を第５図に示した。

参考例ＩＯ ９ＣＥ−２７８７（１−ＩＣＱ）アセトン和物の超臨界
ガス抽出による脱溶媒 参考例５で得た５ＣＥ−２７８７（ＭＣＩ２）アセトン
和物を直径２５■、高さ５０ｎｍの下部にろ過板を有す
る竪型円筒容器に充填し、容器外温と流体入口温度を４
０℃に、容器内圧力を２００　ｋｇ／Ｃｍ’に調節しな
がら、二酸化炭素を容器上部から下方へ粉体層を通して
流しく流ｆｉｌｋ：２（２／分、標準状態換算）アセト
ンの抽出除去を行なった。（第１図装置利用） 本島は水分を３．７％含みガスクロマトグラフィーより
残存アセトンは０．５％であった。

１　［１（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　１７８４ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄａ）：　　３．４８（２Ｂ、ｄｄ、Ｊ＝２６．
１゜１Ｌ９１１ｚ）、　３．８７（３Ｂ、ｓ）、　５．
１７（１Ｂ、ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）。

５．５０（２Ｈ，ｂｒｏａｄ　ｓ）、　５．８５（ＬＨ
，ｄｄ、Ｊ＝９．０，５．４Ｈｚ）。

８．０４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．０．４．５Ｈｚ）、　
８．４１（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝１．８１１ｚ）、　　８．４
１（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝　１．８１１ｚ）、　　８．８５
（１１１，ｄ、Ｊ＝　１．８１１ｚ）、　８．９８（Ｉ
ＩＩ、ｄ、Ｊ＝９．０１１２）、　　９．１１（ｉｌｌ
、ｄ、Ｊ＝４．５ｔ＋ｚ） 参考例２ ＳＣＥ−２７８７（ＨＣ／）エタノール和物の超臨界ガ
ス抽出による脱溶媒 を考例６で得、？、＝ＳＣＥ−２７８７（ＨＣｅ）エタ
ノール和物４ｇを参考例１０と同様にして脱溶媒を行な
い５ｃＥ−２７８７（ＨｃＱ）３．５ｇを得た。

本島は水分２．７％含まれガスクロマトグラフィーより
残存エタノールは０．１％以下であった。

本島は参考例ＩＯと同様のＮＭＦｔスペクトルを与えた
。本島の４０℃及び６０℃３週間の安定性はそれぞれ残
存率で９８％、９４％であった。

参考例１２ ＳＣＥ−２７８７（ＭＣＩ２）アセトン和物の加湿脱有
機溶媒 プラスフィルター上に参考例５で得た５ＣＥ−２７８７
（ＨＣＱ）アセトン和物５．０ｇをとり、１０℃の水層
を通過させ加湿した空気をフィルターを通して送り（流
１１１１２／分）脱溶媒した後、減圧下乾燥しＳ　ＣＥ
−２７８７（ＭＣＩ２）４．８５ｇを得た。本島は水分
８，２％含まれＮＭＲより残存アセトンは０．２％以下
であった。本島は参考例ＩＯと同様のＮＭＲスペクトル
を与えた。

元素分析値　Ｃ１゜Ｈ＋５ＮｅＣ１２０ｓＳｔ・２．５
ＨｔＯ計算値：Ｃ３ｇ、２２；　　Ｈ３，８ｇ、　　Ｎ
　２１．１１：ＣＱ　５．９４ 実測値：Ｃ３８，１７，Ｈ３，５６，Ｎ　２１．０２゜
Ｃａ２．９６ 参考例１３ ＳＣＥ−２７８７（ＭＣＩ２）エタノール和物の加湿脱
溶媒 グラスフィルター上で参考例７で得た５ＣＥ−２７８７
（ＦＩＣｇ）エタノール和物４．０ｇに酢酸ナトリウム
の飽和水溶液を通過させ加湿した空気をフィルターを通
して送り脱溶媒し、５ＣＥ−２７ｓ７（＋（ｃＱ）３．
０ｇを得た。本島はガスクロマトグラフィーより残存エ
タノールは０．１％以下であった。得られたＳ　ＣＥ−
２７８７（Ｉ（ＣＩ２）を減圧下乾燥し、下記の実施例
に用いるとともに各種含水状態における安定性を測定し
た。４０℃及び６０℃１週間及び５週間の残存率を下表
に示す。

参考例１４ ＨＣｆｆを窒素で希釈したガスを用いた５ＣＥ−２７８
７結晶（ＤＳＣＥ−２７８７（ＨＣｆｆ）結晶への変換 参考例１に従って製造した５ＣＥ−２７８７結晶２　、
５　ｇ（水分２．４％）を直径２５ＩＩＩＩ＠の竪型円
筒グラスフィルターに充填し、流ｆｆ１２００ｄ／分の
１％ＨＣＱガス（窒素で希釈）と原型１ｇ　００１Ｒ１
／分の窒素ガスを混合することによって調製した０、１
％ＨＣｌ２ガスを塩化カルシウムＵ字管を通して乾燥し
ながら容器上部より下方へ粉体層を通して２５時間流し
、Ｓ　ＣＥ−２７８７（）（Ｃの結晶への変換を行なっ
た。これに窒素ガスを１１時間流し、第６図の粉末Ｘ線
図に示すようなＳＣＥ〜２７８７（ＨＣｆり結晶を得た
。

参考例ｌ５ Ｉ−ＩＣＵを二酸化炭素で希釈したガスを用いた５ＣＥ
−２７８７結晶の５ＣＥ−２７８７（ＨＣｆ２）結晶へ
の変換 参考例１に従って製造した５ＣＥ−２７８７結晶２５ｇ
（水分９．１％）を参考例Ｉ４と同様の容器に充填し、
流ｆｆ１８００成／分の１％ＨＣｌ２ガス（窒素で希釈
）と流量７２０　ｏａ１分の二酸化炭素ガスを混合する
ことによって調製した０、１％１４ＣＱガスを塩化カル
シウムＵ字管を通して乾燥しながら容器上部より下方へ
粉体層を通して２０時間流し、５ＣＥ−２７８７（ＨＣ
ｆ２）結晶への変換を行なった。これに二酸化炭素ガス
をＩ２時間流し、５ＣＥ−２７８７（ＨＣＱ）結晶を得
た。本島は３．６％の水分を含んでおり、高速液体クロ
マトグラフィーによる含量測定と硝酸銀滴定によるＣρ
含ｍ測定の結果１．０モルのＨＣρを含んでいた。

参考例１６ 参考−例１に従って製造した５ＣＥ−２７８７（結晶）
５６３ｍｇをｌＮ−ＨＣｆ２＋ｄに溶かし、減圧下約半
量に濃縮した。残渣にＤＭＦ　ｌｄを加え溶解後、アセ
トン５歳を少量ずつ加えつつスパーチルで刺激を加え続
けたところ、室温でゆっくり結晶化がおこった。本島は
、偏光顕微鏡での観察から結晶性であることが確認され
た。

５ＣＥ−２７８７（結晶）５６３ｍｇを別途ｌＮ−１−
ＩＣＱｌ−に溶かし、攪拌下アセトン４威をゆっくり加
え、上記で得られた結晶を種晶として室温で加えたとこ
ろ、徐々に結晶化がおこった。得られた結晶を減圧下ろ
取し、アセトンで洗浄後減圧下乾燥し、アセトンを含む
（ＮＭＲ）結晶としてＳＣＥ　−２７８７（ＨＣＱ）２
８０ｍｇを得た。本島は水分２．６％、アセトン　８．
０％を含む。

参考例ｌ７ ＳＣＥ−２７８７（ＨＣｆｆ）−Ｔ−タノール和物の加
湿脱溶媒 参考例７に準じた方法で得た５ＣＥ＝２７８７（■−＋
ｃＣ）エタノール和物の結晶３　、０　ｇ（エタノール
９．９％、水分０．８３％）を直径２５ｎ＋ｎ＋の竪型
円筒グラスフィルターに充填し、１８℃の水層を通過さ
せ加湿した窒素ガスを３時間通気して、脱溶媒すると第
４図の粉末Ｘ線回折図に示すような５ＣＥ−２７８７（
１−１ｃ＆）結晶３．０ｇを得た。本島は１３．７％の
水分を含んでおり、ガスクロマトグラフィーより残存エ
タノールは０．０１％以下であった。

実施例１ 内容量３５戒のバイアルに参考例６で得た５ＣＥ−２７
８７（ＨＣｆ２）結晶１．０７ｇと無水炭酸ナトリウム
１５２．２ｍｇを充填後バイアル内を５０ｍｍＨｇに調
節し、封栓した。尚、これに注射用蒸留水３ｄを加え溶
解すると溶解が極めて容易であった。また溶解後２４時
間を経過しても不溶物析出など溶状に変化は認めなかっ
た。

実施例２ 内容！：；１１７　ｈ＝１のバイアルに参考例７で得た
５ｃＥ−２７８７（ＨｃＱ）結晶０．５４ｇと無水炭酸
ナトリウム９９．１ｍｇを充填後、バイアル内を５０＋
ｎｍＨｇに調節し、封栓した。これに局方生理食塩水３
旋を加え、溶解すると溶解が極めて容易であった。また
溶解後２４時間を経過しても不溶物析出など溶状に変化
は認めなかった。

実施例３ 内容量３５成のバイアルに参考例７で得た５ＣＥ−２７
８７（Ｈ（Ｊり結晶１．０７ｇと無水炭酸水素ナトリウ
ム２４１．Ｉｍｇを充填後、バイアル内を２ｎ＋ｍＨｇ
に調節し、封栓を行った。これに注射用蒸留水２０蔵を
加え溶解すると溶解が極めて容易であった。また溶解後
２４時間を経過しても不溶物析出などの溶状に変化は認
めなかった。

実施例４ 内容ｆｆ１９ｄのバイアルに参考例７で得た５ＣＥ−２
７８７（ＨＣＱ）結晶０．２６８ｇと無水炭酸マグネシ
ウム６０．３ｍｇを充填後バイアル内を２０ｆｆｌｌｌ
ｌＨｇに調節し、封栓を行った。これに注射用蒸留水３
−を加え溶解すると溶解が極めて容易であった。また溶
解後２４時間を経過しても不溶物析出など溶状に変化は
認めなかった。

実施例５ メチルグルカミン５６．０ｇを２００−の注射用蒸留水
に溶解し、この溶解液に参考例１Ｏで得たＳ　ＣＥ−２
７８７（ＨＣＱ）結晶１０７．１ｇを添加攪拌溶解し、
注射用蒸留水で全量３００−とじた。

除菌ろ過後、内容！１１１７ｄのバイアルに１．５Ｍｌ
充填した。充填バイアルを凍結乾燥し、注射剤とした。

これに注射用蒸留水３ｄを加え溶解すると溶解が極めて
容易であった。また溶解後２４時間を経過しても不溶物
析出など溶状に変化は認めなかった。

実施例６ リン酸２ナトリウム・１２Ｈ＊０　７４．４ｇを１５０
艷の注射用蒸留水に溶解し、この溶解液に参考例１０で
得たＳ　ＣＥ−２７８７（ＨＣ（２）結晶１０７．１ｇ
を添加、攪拌溶解し、注射用蒸留水で全量を２００ｄｌ
とした。除菌ろ過後、内容ｆｆ１９ｄのバイアルに０．
５−を充填した。充填バイアルを凍結乾燥し、注射剤と
した。これに注射用蒸留水３−を加え溶解すると溶解が
極めて容易であった。また溶解後２４時間を経過しても
不溶物析出など溶状に変化は認めなかった。

実施例７ 実施例５の方法においてメチルグルカミン５６．０ｇの
代わりにトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン３４
．７ｇを使用して同様に処理して抗生物質組成物を得た
。この組成物に注射用蒸留水３鑓を加え溶解すると溶解
が極めて容易であった。

また溶解後２４時間を経過しても不溶物析出など溶状に
変化は認めなかった。

実施ρ１８ 内容ｆｆ１１７ｄのバイアルに参考例１０で得た５ＣＥ
−２７８７（ＨＣｌ２）結晶１．１２ｇと無水炭酸ナト
リウム１６４．５ｍｇを充填後バイアル内を５０ｍｍＨ
Ｈに調節し、封栓した。尚、これに注射用蒸留水３威を
加え溶解すると溶解が極めて容易であった。また溶解後
２４時間を経過しても不溶物析出など溶状に変化は認め
なかった。

実施例９ 内容量１７ｄのバイアルに参考例１Ｏで得た５ＣＥ−２
７８７（ＨＣｌ２）結晶１．１７ｇと無水炭酸ナトリウ
ム１６４．５１ｇを充填後バイアル内を５０ｍｍＨｇに
調節し、封栓した。尚、これに０．５％塩酸メピバカイ
ン水溶液３−を加え溶解すると溶解が極めて容易であっ
た。また溶解後２４時間を経過しても不溶物析出など溶
状に変化は認めなかった。

実施例１Ｏ 内容量１３０−のバイアルに参考例ＩＯで得たＳ　ＣＥ
−２７８７（１−ＩＣＱ）結晶１．１７ｇと無水炭酸ナ
トリウム１６４．５ｇを充填後バイアル内を１０ｍｍＨ
ｇに調節し、封栓した。尚、これに１００１ｊｌの生理
食塩液を加え溶解すると溶解が極めて容易であった。ま
た溶解後２４時間を経過しても不溶物析出など溶状に変
化は認めなかった。

実施例１１ 内容量２蔵のアンプルに参考例１Ｏで得た５ＣＥ−２７
８７（Ｉ−［Ｃｌ２）結晶３３５μｇと無水炭酸ナトリ
ウム４９．４μｇ及び塩化ナトリウム９ｍｇを充填後溶
封した。尚、これに注射用蒸留水１ｄを加え溶解すると
溶解が極めて容易であった。また溶解後２４時間を経過
しても不溶物析出など溶状に変化は認めなかった。

【図面の簡単な説明】

第１図、第２図は本発明の超臨界ガス抽出による脱溶媒
に用いられる最も簡単な装置を示す。 ｌ・・・抽出器　　　　　　５・・・加熱器２・・・二
酸化炭素ボンベ　６・・・圧力調節弁３・・・凝縮器 ４・・・高圧定量ポンプ 第１図 二酸化炭素ボンベ２から供給される二酸化炭素は凝縮器
３で液化され、高圧定量ポンプ４で加圧液送される。さ
らに加熱器５で所定の温度まで加熱され超臨界二酸化炭
素にされた後、固状のセファロスポリン化合物があらか
じめ充填されている抽出器１に入る。超臨界二酸化炭素
は固状のセファロスポリン化合物と接触して残存溶媒を
抽出した後、圧力調節弁６を通して廃棄される。 第２図 二酸化炭素ボンベ２から直接液化二酸化炭素が供給され
、高圧定量ポンプ４で加圧液送後加熱器５で超臨界二酸
化炭素にされる。以下、第１図と同様。 第３図は本発明の抗生物質組成物を充填し、封栓真空し
た図を表す。第３図の１はアルミキャップ、２はゴム栓
、３は本発明組成物、４はバイアルビンを表す。 第４図は、参考例１７で得た目的物の粉末Ｘ線回折図（
ＣｕＸα、５０ＫＶ、Ｉ　ＯＯｍＡ）を示す。 第５図は、参考例９で得た目的物の粉末Ｘ線回折図（Ｃ
ｕＸα、４０ＫＶ、７　ＯｍＡ）を示す。 第６図は、参考例１４で得た目的物の粉末Ｘ線回折図（
ＣｕＸα、５０ＫＶ、１００ｍＡ）を示す。 代理人　　弁理士　岩　１）　　弘 第３図

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. ７β−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チア
   ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセタミ
   ド］−３−（１−イミダゾ［１，２−ｂ］−ピリダジニ
   ウム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・
   塩酸塩と薬理的に許容される塩基性物質とを含有するこ
   とを特徴とする抗生物質組成物。