JPH029885A - セファロスポリン塩および注射可能な組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規製造法による温度安定性準合成セファロス
ポリン塩、その農法およびこれらの塩含有混合物に関す
る。

（従来の技術） 油木らの米国特許第４４０ｆｉ８９９号は両性イオン型
の７−〔α−Ｃ２−アミノチアゾル−４−イル）　−Ｑ
　−（Ｚ）メトキシイミノアセトアミド］−３−〔α−
メチル−１−ピロリジニオ）メチル）−３−セフエム−
４−カルボキシレートを発表し対応する酸付加塩（それ
は注射用組成物中両性イオン型で存在する）について述
べまた両性イオン型はセフタシダイムとセフオタキシム
よりも巾広いスペクトル活性を示すとしている。

しかし上記油木らのセファロスポリンの安定性は注射可
能組成物として僅か数時間であり、両性イオン型は乾燥
粉末でさえ室温におい【不安定で加温（約４５℃および
それ以上）下１週間でさえその活性の３０％又はそれ以
上を失なうので特殊な絶縁包装又は冷蔵を要し、包装や
貯蔵においてセフタシダイムやセフオタキシムに比べ劣
っている。

油木らは酸付加塩について述べたが、この特許はこれら
の農法について又はこの塩のいづれが乾燥粉末型でよい
安定性をもつかについて述べていない。ケスラーらは２
７巻丸２　２０７−２１６（１９８５年２月）の“新セ
ファロスポリン、ＢＭＹ　２８１４２、と他のブロード
スペクトルβ−ラクタム抗生物質の比較“では硫酸塩に
ついて述べているが、この農法およびこの塩が乾燥粉末
において室温安定性およびよい加温安定性をもつことは
述べていない。

（発明の開示） ７−ＣＧ−（２−７ミノチアゾルー４−イル）−Ｑ−■
）−メトキシイミノアセトアミド］−３−〔（１−メチ
ル−１−ピロリジニオ）メチル〕−３−セフエム−４−
カルボキシレートのある粉末状結晶性酸付加塩が両性イ
オン型よりもよい室温安定性とよい加温安定性をもつこ
とが発見された。本明細書で“乾燥粉末形゛とは７０℃
以下の温度、大気圧において乾燥した際の重量損失を測
って含水量が５重量％以下であることを意味する。

これらの酸付加塩は硫酸、２硝酸、１塩酸および２塩酸
付加塩およびオルトりん酸付加塩（塩モル当りオルトり
ん酸１．５−２モル、例えばセスキ−からジ−オルトり
ん酸塩の範囲）より成る群からえらばれた７−〔α−（
２−アミフチアゾルー４−イル）　−Ｑ　−（Ｚ）−メ
トキシイミノアセトアミド）−３−〔（１−メチル−１
−ピロリジニオ）メチルクー３−セフエム−４−カルボ
キシレートの結晶性塩又はその溶媒和物である。

本明細書で使う“結晶性゛とは少なくとも分子のある特
徴的配列を意味する。上記の硫酸、２硝酸、２塩酸およ
びオルトりん酸付加塩は分子の正確な配列をもって明ら
かに結晶形（偏光顕微鏡のもとで複屈折率で明らかなと
おり）で製造されるが、１塩酸付加塩はその分子配列に
ある規則性がある（偏光顕微鏡のもとで弱い複屈折率で
明白なとおり）がはっきり断定できる配列がな（従って
わずかな結晶性で製造された。ここで使う“結晶性゛は
明瞭な結晶性塩ばかりでなくわずかな結晶性を示す１塩
酸付加塩も包含するのである。

上記酸付加塩は注射可能な水性組成物にしてｐＨ６，０
としたとき溶液中両性イオンとなる。両性イオンは構造
式：上記酸付加塩に単に無菌水を添加して生成した水性
組成物は兎に静脈内投与したとき不快な刺戟を与えまた
兎に筋肉内投与したとき甚しい苦痛感を与える酸性浴液
となる。

硫酸と２硝酸付加塩は溶解度が小さく一般注射用組成物
には不適当である。これらの厄介な特性が上記塩を水で
稀釈したときｐＨ約３．５乃至約７となる割合に製薬上
許容される無毒有機又は無機塩基と物理的混合して使用
し両性イオン活性１乃至４００　Ｍｉ／　ｍｌ、通常２
５ｏｍｑ／ｍＩＣ高性能液体クロマトグラフ、後ＫＨＰ
ＬＣによつｉて測定）とすることによって解決できるこ
とが発見された。

中間体製造用に好ましい塩は結晶性硫酸付加塩である。

その低い水に対する溶解度（２５ｍｖ／ｄ）のため晶出
させたとき媒質水液からの回収率が高（また純度良好な
ので好ましい。

結晶性硫酸付加塩は（ａ）　（１）少なくとも１モル当
量の硫酸と（ｉｉ）混合物中に２５Ｎｉ／ゴ以上の濃度
となる様な量の両性イオンを混合し、（ｂ）硫酸付加塩
の結晶を生成しかつ（Ｃ）結晶性硫酸付加塩を分離する
工程より成る方法によって容易に製造できる。

上記結晶性塩（以後単に上記塩という）は室温において
よい安定性をもちかつ室温１ケ月貯蔵においても力価損
失１％以下（ＨＰＬＣによる測定）である。これらの塩
はまた加温温度においてもよい安定性をもちかつ４５−
５６℃、１ケ月貯蔵においても力価損失（ＨＰＬＣによ
り測定）１５％以下である。

硫酸付加塩は好ましい塩である。これは４５−５６℃、
１ケ月貯蔵において力価損失１０％以下である。重要な
のはこの水溶解度が約２５岬／−の様に小さいので、残
留損失が極めて僅かで晶出できることである。

上記２硝酸付加塩も水溶解度が小さく約６０ｍｇ／ｍｌ
であるので水から晶出させる際の残留損失が小さい。

１塩酸、２塩酸およびセスキ−又はジ−オルトりん酸付
加塩は２００１Ｎｉ／ｄ以上の水溶解度をもつので、よ
（・収率をえるには水からよりも有機溶媒から晶出させ
るとよい。

つづいて上記塩の製造法について記述する。前記のとお
り上記硫酸付加塩は（ａ）　（１）少なくも１モル当量
の硫酸と（ｉｉ）混合物中２５η／　ｍ１以上の濃度と
なる様な量の上記酸に対応する両性イオンを混合し、（
ｂ）塩を晶出させかっ（ｃ）結晶性硫酸付加塩を分離す
る工程より成る方法によって製造される。両性イオンは
工程（ａ）において混合物中約１００乃至約２００　ｎ
ｉ　／ｍｌの濃度である様な量で使われ、また工程（ｂ
）は有機溶媒の含まれない水性媒質中で行なうとよい。

通常工程（ａ）では２モル当量を超えない硫酸が使われ
る。

通常工程（ａ）では混合物中５００■／　ｍｅ以下の濃
度となる様な両性イオンが使われる。

工程（ａ）は硫酸液（例えばＩ　Ｎ　Ｈ２ＳＯ４）を激
しく攪拌しながらこれに固体両性イオンを加えて溶液と
するか又は固体両性イオンを水に溶解しこの溶液を攪拌
硫酸にしづかに加えて溶液とするかいづれかの方法で容
易に行なうことができる。

工程（ｂ）は好ましくは種を入れて晶出させた後２分乃
至２時間スラリーとして行なわれる。この晶出工程は有
機溶媒を含まぬ水性媒質中で行なうとよく、この場合通
常９８チ以上の純度がえられる。アセト／の様な有機溶
媒の存在は晶出を促進しまた晶出溶質中１の生成硫酸付
加塩の溶解度低下によって収量を増すが、それはまた不
純物も沈澱させるので純度を低下する。工程（ａ）にお
いて両性イオンを混合物中２５ｍｇ／ｍｌ以下の量とな
る様に使うときは適当な回収率をえるのに晶出媒質中に
有機溶媒、好ましくはアセトン、が含まれている必要が
ある。アセトンを使用するときは晶出水性媒質容量当り
０．５乃至１０容量のアセトンを使うのが適当である。

工程（Ｃ）は結晶を好ましくは真空濾過により晶出媒質
から分離後、例えばアセトン水混合液と次いでアセトン
単独で洗い、又は０．ＩＮ硫酸（例えば不容量）と次い
でアセトン（例えばに容量）で洗った後例えば３０乃至
５℃で４−２０時間真空乾燥するのである。

本発明の硫酸付加塩の製造法は両性イオン形に比べ硫酸
付加塩の溶解度力し」・さいため両性イオン形の精製と
なり、両性イオンを固体として分離せずに両性イオン精
製に使用できる。生成硫酸付加塩から実質的に純両性イ
オン（塩基を含まない）をえる必要があれば、これは水
中に塩を溶解しｐＨ６，５以下において理論量の９０−
１００％量のＢａ　（ＯＨ）２　・８　ＨｚＯを加えて
ＢａＳＯ４を沈澱させＢａＳＯ４を戸別して両性イオン
のとけている涙液を回収し溶液としてそれを使用するか
又は液を凍結乾燥により又はアセトンを加えて無定形両
性イオンを沈澱させた後真空濾過して固体を分離しアセ
トンで洗い真空乾燥して固体両性イオンをえることがで
きる。また硫酸付加塩はイオン交換樹脂、例えばダウエ
ックスＷＧＲ（弱酸性陰イオン交換樹脂）とダウエック
スＸＵ−４００９０，０１（彊酸性陽イオン交換樹脂）
を用いた後凍結乾燥して遊離塩基に転化できる。

次に結晶性２硝酸付加塩の製法に移る。これは（１）少
なくとも２モル当量の硝酸と（Ｉｔ）混合物中１００ｍ
ｇ／ｍｌ以上の濃度となる様な上記塩に対応する両性イ
オンを混合した後徨晶を入れ又はガラス棒でこすって晶
出させ２−プロパツールで稀釈し冷却してえられる。結
晶性２硝酸付加塩は濾過し２−プロパノ−ルー水（５０
％ｖ、Ａ）、２−７’ロバノール、エーテルで順次洗い
５０℃で２時間真空乾燥して回収される。

本発明の１塩酸付加塩は約１モル当量の塩酸に両性イオ
ンをとかし攪拌しながらアセトンを加え攪拌して晶出さ
せた後例えば真空濾過し結晶を分離しアセトンで洗い真
空乾燥して製造される。また１塩酸付加塩は２塩酸付加
塩を塩化メチレンに加えてスラリーとし１モル当量のト
リエチルアミンを加えて１塩酸付加塩スラリーをつくり
それを真空濾過し塩化メチレンで洗って付加塩を分離し
真空乾燥してえられる。

本発明の結晶性２塩酸付加塩は少なくとも２モル当量の
塩酸中に両性イオンを熔解後アセトンを加えて晶出させ
た後結晶を真空濾過分離しアセト／で洗浄し真空乾燥し
て製造される。

本発明の結晶性２−オルトりん酸付加塩は少なくとも２
モル当量のりん酸中に両性イオンをとかしアセトンを加
えて晶出させ結晶を例えば真空濾過分離後先づアセトン
で洗い次いでエーテルで洗い真空乾燥して製造できる。

結晶性セスキ−オルトりん酸付加塩は上記と同じ方法で
製造できるが、但し約１，５モル当量のりん酸を使いま
た晶出促進のためメタノールを使うとよい。

上記６塩は無菌水で稀釈しｐＨ３，５−７に緩衝して両
性イオンｌ乃至４００ｍｇ／ｍｌの注射用濃度として注
射可能な組成物に製造できる。適当する緩衝剤には例え
ばオルトりん酸３ナトリウム、重炭酸ナトリウム、くえ
ん酸ナトリウム、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ（＋）リシ
ンおよびＬ（＋）アルギニンがある。成人筋肉内又は静
脈内投与には１日合計薬量約７５０乃至約３０００■を
通常分割して投与すれば十分である。

本発明の硫酸および２硝酸付加塩は通常の投与用濃度組
成物を生成する程十分とけないので、また６塩はとかし
たとき低ｐＨ（１，８−２，５）組成物となり注射する
と苦痛をもたらすので単に無菌水添加によって注射用組
成物にするのは好ましくない。前記したとおり本発明の
塩を製薬上許容される通常固体の無毒有機又は無機塩基
と物理的に混合し混合物を水にとかし注射可能な両性イ
オン濃度がＨＰ　ＬＣアッセイで測定したとき１乃至４
００Ｗ／ｍｌ、例えば両性イオン活性２５０■／ｄとな
る様とかしｐｉ（約３．５乃至約７、好ましくは約４乃
至約６となる割合の混合物とすることによって上記欠点
が解決されることが発見された。

物理的混合物中の成分の正確な割合は塩の純度がロット
毎に変るので塩のロット毎に変る。成分割合は特定ロッ
ト試料について予め滴定して前記ｐＨ範囲内のえらばれ
たｐＨをえる様に決定される。

物理的混合物は固体形態で本発明の安定性塩の便利さに
より容易に貯蔵し輸送できる、また使用直前医師又は看
謹婦の水添加によって簡単に注射可能な組成物とするこ
とが容易である。

物理的混合物は塩と塩基を乾燥大気中で標準混合機を用
い均一混合して製造され、次いでガラスびんその他の容
器にすべて無菌状態でつめるとよい。

混合物に使用する塩基には例えばオルトりん酸３ナトリ
ウム、重炭酸ナトリウム、くえん酸ナトリウム、Ｎ−メ
チルグルカミン、Ｌ（＋）リジンおよびＬ（＋）アルギ
ニンがある。Ｌ（＋）リジンとＬ（＋）アルギニンはこ
れらを含む混合物が注射したとき他の塩基を含む混合物
からつくった組成物よりも動物に与える苦痛が小さい注
射用組成物をつくるので好ましい。Ｌ（＋）アルギニン
は両性イオン活性２５０ｍｙ／−（ＨＰ　Ｌ　Ｃアッセ
イにより測定）をもつ組成物とする様混合物を水でうす
めてｐＨ３，５−６となる割合で非常にうまく使われる
。

本発明の塩類とそれらを含む乾燥物理的混合物は冷凍又
は絶縁包装の必要なく貯蔵できしかも高い力価を保持で
きる。

本発明の製造法のい（つかにおいて出発物質として不安
定な両性イオンが使われる。この製法は油木らの米国特
許第４．４Ｏｆ１４８９９号の実施例１かも３に記載さ
れている。

油木らの両性イオンは７−　Ｃ（Ｚ）　−２−メトキシ
イミノ−２−（２−アミノチアゾル−４−イル）アセト
アミド−３−〔（１−メチル−１−ピロリジニウム）メ
チルクー３−セフエム−４−カルボキシレートトいう。

本発明を次の実施例によって例証する。

例１ １　Ｎ　Ｈ２ＳＯ４（１，５９モル当量）１０ｍｌを２
０−２６℃において急攪拌しなから１，５りの両性イオ
ンをしづ力）に加えた。財εば付加塩結晶種を加えて晶
出させ結晶物質を３０分スラリー化した。結晶を真空濾
過し５０％アセトン／水（ｖ／ｖ）液３ｍｌで洗った後
アセトン２ｘ５ｍｌで洗Ｌ−４０−５０℃で１夜真空乾
燥した。硫酸付加塩の代表的収量（工１．３？であった
。

Ｃｌ９Ｈ２４Ｎ６０ＳＳ２・Ｈ２ＳＯ４に対する分析計
算値：Ｃ，３９，４４％；Ｈ，４，５３チ；Ｎ、１４．
５２％；Ｓ・１６．６２％；Ｈ２Ｏ，なし。　実測値：
Ｃ，３８，９１％；Ｈ，４，５７チ；Ｎ、１４．６４％
；Ｓ、１６．７１％；Ｈ２Ｏ。

１．４２％。

例■ 硫酸付加塩の製造 両性イオン１．５２を水５ｄにとかした。この攪拌溶液
にＩ　ＭＨｚＳ０４５ｍをしづかに加え結晶性酸付加塩
Ｓを入れて晶出させ３０分間結晶スラリーとした。結晶
を真空濾過して５０％アセトン水ｇｏ　（ｖ／ｖ　）　
３　ａ！で洗い次いで５ゴのアセトンで２回洗い４０−
５０℃で１夜真窒乾燥した。硫酸付加塩の代表的収量は
１．３２であった。

例ｍ ２Ｎ硝酸０．５　ｍｌに両性イオン３００〜をとかし溶
液をガラス棒でこすり２−プロパツール０．４　ｍでう
すめ冷却した。

首題化合物結晶を集め０．４ｄの２−プロパノ−ルーＩ
（，０（１：１）、２−プロパツールおよびエーテルで
順次洗って２硝酸塩１２７”１９をえた。

分析：　Ｃ１ｅＨｚ４ＮａＯｓＳｚ・２　ＨＮＯｓの計
算値：Ｃ，３７，６２％；Ｈ，４，３２％；Ｎ、１８．
４７％；Ｓ。

１０．５７％。実測値：Ｃ，３６，９２％；）（，４，
１０％；Ｎ、１８．０８％；Ｓ、１０．６７％（Ｈ２０
含ｔｏ、９０％）。

例■ １２．４４％；Ｈ２Ｏ，４，５％（Ｈ，Ｏについて補正
後Ｃ１４１，１７％；Ｎ、１４．６１チ：Ｓ、１１．８
２％；　Ｃｔ。

１３．０３％） 例■ １　ＮＨＣＬ　　２．０８ｍ１（１モル当ｆ）に２０−
２５℃において両性イオン１１を加えた。この液を激し
く攪拌しながらアセトン３０ｍを１５分間にわたり加え
て結晶が生成した。１時間攪拌後真空濾過して結晶を分
離しアセトン１０ｍ／で洗い５０℃において２時間真空
乾燥した。結晶性１塩酸塩の代表的収量は０．９２であ
った。

分析：　Ｃｘ５Ｈ２ａＮ６０５Ｓ２・ＨＣＺの計算値：
Ｃ，４１，３７％；Ｈ，４，７５％：Ｎ、１５．２％；
Ｓ。

１１．６３％：Ｃ１，１２，８６チ。実測値：Ｃ，３９
，３２％；Ｈ，４，８８％；Ｎ、１３．９５％；Ｓ、１
１．２８％、　　Ｃｔ。

１ＮＨＣ４２ｍｌに両性イオン３５０〜をとかし急速攪
拌しながら５分にわたりアセトン１０ｍ１を加え結晶を
えた。

更に５分間攪拌をつづけアセトン１０−を追加し３０分
攪拌した。真空濾過してえた結晶をアセトン２×５−で
洗い４０−４５℃において２４時間真空乾燥した。結晶
性２塩酸付加塩の代表的収量は３００〜であった。

分析：　Ｃｌ９Ｈ２４Ｎ６０５８２　・２　ＨＣ４Ｋ対
する計算値：Ｃ，４１，３８％；Ｉ（，４７５％：Ｎ、
１５．２％；Ｓ。

１１．６２％：Ｃ４，１２，８％。実測値：Ｃ，４０，
７８％；Ｈ，４，９８％；Ｎ、１４．７チ；Ｓ、１１．
２５％：Ｈ２Ｏ。

１．２５％。（Ｈ２Ｏについて補正後、Ｃ，４１，１チ
；Ｎ。

１４．８８％；Ｓ、１１．３９％；　Ｃ１，１１，９４
％）上記のとおり製造された２塩酢塩１２を密閉フラス
コ中の２０−２５℃塩化メチレン２０−に加えスラリー
とし更にトリエチルアミン０．２８ｄを１５分間にわた
り加えた。

次いで結晶を５時間スラリーとした。えた１塩酸塩結晶
を真空濾過分離し塩化メチレン５ｍｌで２回洗い５０℃
において２時間真空乾燥し収！８００■をえた。

例■ １４４Ｗ／ｍ／Ｈ３Ｐ０ｎ　３．４ｍｌ　（２，２モル
当量）中に１５℃で両性イオン１２をとかした後濾過し
て透明液とした。

これにアセトン１２ｍ１を急速攪拌しつつ１０分間にわ
たり加え結晶が生成した。なお１０分間攪押抜１０分に
わたりアセトン３０−を追加し更に１５分攪拌した。結
晶を真空濾過しアセトン５ｍ／ｘ２とエーテル５ゴ×２
で洗い１６時間高真空乾燥した。結晶性２−オルトりん
酸付加塩の代表的収量は１．１２であった。

分析：　ＣｚｓＨｚ４ＮｓＯｓＳｚ・２Ｈ３ＰＯ４に対
する計算値：Ｃ，３３，７２％；Ｈ，４，４７チ；Ｎ、
１２．４２％。笑測値：Ｃ，３３，４３チ；Ｈ，４，６
５％：Ｎ、１２．０２％：Ｈ２Ｏ。

１．８２％（Ｈ２Ｏについて補正後、Ｃ，３４，０％；
Ｎ、１２．２％） 上記のとおりの方法であるが他のすべての溶媒の代りに
メタノールを使用してセスキ−オルトりん酸付加塩を製
造した。これは製薬に使用するに好ましい塩である。

例■ 組成物を下記温度の乾燥容器内に下記時間貯蔵しその力
価損失又は獲得をＨＰＬＣ測定して加温安定性をしらべ
た。

力価獲得は数字頭に十印をつけて示した。４５−５６℃
で２−４週間における１０％以内の力価損失は室温にお
ける２−３年にわたる１０％以内の力価損失を通常水し
ている。

例■ 物理的混合物試験 結晶性硫酸塩を（ａ）オルトりん酸３ナトＩＪウム、（
ｂ）重炭酸ナトリウム、（Ｃ）　Ｌ　（＋）リシンおよ
び（ｄ）　Ｌ　（＋）アルギニンと混合して物理的混合
物をつくった。混合物に水を加えてうすめ両性イオン活
性２５０■／ｄ（ＨＰＬＣアッセイにより測定したとき
）とするときｐＨを次のとおりする割合で塩基を加えた
。オルトりん酸３ナトリウム（ｐＨを６．０とする様）
；重炭酸ナトリウム（ｐＨを６．０とする様）　；　Ｌ
　（＋）リシン（ｐＨを６．０とする様）　：　Ｌ　（
＋）アルギニン（ｐＨを６．０とする様）。注射用組成
物は無菌水で再構成して両性活性イオンがＨＰＬＣ測定
において２５０■／ｍｅとなる様つ（つた。これらは溶
解度問題はなかった。

注射（１００■／ユ）は兎に対し筋肉内に行ない苦痛は
しのげるものであった。アルギニン含有組成物において
も僅かの苦痛であった。

上記塩基との物理的混合物における本発明の他の塩漬用
においてよい溶解度と筋肉内注射の際の適度の苦痛とい
う同じ結果かえられた。

図１は例Ｉ又は■に記載のとおりつくった又は結晶形で
臭化カリウムとベレット化した結晶性硫酸塩の赤外線吸
収スペクトルである。

例Ｉ又は■記載のとおりつくった７−〔α−（２−アミ
ノチアゾル−４イル）−〇−（Ｚ）−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔α−メチル−１−ピロリジニオ）
メチルクー３−セフエム−４−カルボキシレートのＭ　
品性硫酸塩のＸ線粉末回折パターンは銅ターゲットＸｆ
５１管、ニッケルフィルターおよびガラス皿に入れた試
料を用いて理学粉末回折計で測定した。走査速度は５乃
至４０°にわたり２°／分であり図は最大回折角を示す
様機械的に記録した。これから面間隔（ｄ）と相対強度
（Ｉ／ＩＯ）を計算した。結果を下に示している。

９．２０ ６．８０ ５．５０ ５．０９ ４．５０ ４．４１ ４．１９ ３．７８ ３．６４ ３．３９ ３．３１ ３．１５ 例■ 水で１　：　１０　（ｖ／ｖ）に稀釈された８５％りん
酸２．２−２．４ｍ（′２．．１−２．２モル当量）を
急速攪拌しながら両性イオン０．７０　？をとかした。

液を孔径０．２２−０．４５ミクロンの膜フィルターで
濾過し透明ＰＩを急攪拌し３０−６０分間に５乃至７容
量部（１５−２０屑ｔ）のメタノールを加えこの間に結
晶が生じた。急攪拌を１，５乃至２時間つづけた後生成
結晶を真空濾過した。フィルター上の生成物を先づ１　
：　１　（ｖ／ｖ）メタノール：アセトン混合液６−８
−で洗いケーキをしつかりフィルター上に保つ様注意し
次いでアセトンで洗い５０℃で２時間真空乾燥し収ｔｏ
ゴ乃至０７５２をえた。

赤外線説明（図２参照）　（ＩＲ，ＫＢｒペレット）ピ
ーク付量（ＩＭ”） ９８０．１０４０ 官　　能 基 β−ラクタムＣ＝Ｏ カルボキシルＣ＝０ アミドＣ＝Ｏ Ｃ＝Ｎ、Ｃ＝Ｃ アミドＯＨ ｏ４ 示差走査熱量計トレースにおいて１７１．８℃で発熱を
示した。

Ｘ線回折パターン 硫酸塩について上記したと同じ方法で理学粉末回折計を
用い前記セスキりん酸塩のＸ線粉末回折パターンを測定
し下の結果をえた。

セスキりん酸塩回折パターン ｄ　　　　　　　　　　１／Ｉ。（％）１１．０４　　
　　　　　　３２ ９．２　　　　　　　　　１６ ７、８９　　　　　　　　２４ ７、０２　　　　　　　　４２ ６・７　　　　　　　　３２ ５．５　　　　　　　　　２６ ４．６４　　　　　　　１００ ４．４５６　　　　　　　５３ ４・３　　　　　　　　５８ ３．８８　　　　　　　　２６ ３．７５　　　　　　　　８９ ３．５６　　　　　　　　２１ ３．３１　　　　　　　　２６ ３．０５　　　　　　　　１６ ＮＭＲ説明 （１Ｈ９０ＭＨｚ　ＮＭＲ。

Ｄ、Ｏ！ｉｌ液） 安定性 １日−１００℃ ３日−７０℃ ７日−７０℃ １週−５６℃ ２週−５６℃ ４週−５６℃ １週−４５℃ ２週−４５℃ ４週−４５℃ ８週−４５℃ １月−３７℃ 化学シフト インチ ２．０−２．４ ３．０４ 多重線 単１線 １４ＣＨ２、１４’ＣＨ２ ２ＣＨ３ ３，９４ ４，１２ ４，１２ ４，８ ５，４２ ５，８８ ７，２１ ２重線 単１？Ｒ ２重線 ２重線 ２重線 ２重線 単１線 ＣＨ ０ＣＨａ １ＣＨ １ＣＨ ＣＨ ＣＨ ８ＣＨ 元素分析（重量％） Ｃ３５，４４３６，３ Ｈ４，６６４，４１ Ｎ　　　　　１２−８８　　　１３．２Ｈ２０２，２９
” Ｈ３ＰＯ４２３，０６２３，６ 来カールフイツシヤー法 ３６．４ ４．７ １３．４ １水化物＝２．８％Ｈ２Ｏ ２３，６ 例Ｘ 例１又は■に記載のとおり製造した再晶出硫酸塩２５？
を１，１．２−トリクロロ−２，２，１−トリフルオロ
エタン（フレオンＴＦ）４００−にとかし溶液をアンバ
ーライトＬＡ−２（アンバーライトＬＡ−２は水不溶性
、有機溶剤可溶性脂肪族第２級アミンであり、その鉱酸
塩も有機溶剤可溶性である）５ｏｍｚと水５０−と急押
抜で７０分処理し相を分は両性イオンを含む水相を回収
し、それを更に４０ｍ１のアンバーライトＬＡ−２と処
理し、フレオンＴＦ３１０ｍ／で抽出し、脱色用炭素と
処理し濾過した。

上記両性イオン水溶液の半分３３．５−を攪拌容器に入
れ８５％りん酸１．６５ａｔ／と処理した。更に８５％
Ｈ３ＰＯ４１，６５−をメタノール９０−と混合しこれ
を２５℃の両性イオン溶液に３０分にわたりしづかに加
えた。望むセスキりん酸塩スラリーとし２５℃において
１時間攪拌した。生成物を吸引濾過捕集し無水エタノー
ル３０−と次に塩化メチレン１５−で洗い４５℃で１５
時間真空乾燥して１．５モル当量のＨ３ＰＯ４を含み、
示差走査熱量計トレーシング、赤外線吸収スペクトルお
よびＸ線回折パターンに特徴づけられた７−〔α−（２
−７ミノチアゾルー４−イル）−α−（２）−メトキシ
アミノアセトアミド）−３−〔α−メチル−１−ピロリ
ジニオ）メチル−３−セフエム−４−カルボキシレート
りん酸塩バイオアッセイ基準で９．８０？（７２％）を
えた。

例Ｘ （ａ）　　硫酸塩の両性イオンへの転化アンバーライト
ＬＡ−２６００，５ｍ（１，３３２モ＃）、７しｔ７Ｔ
　Ｆ　４．５１および注射用ＵＳＰ水９００　ｍｌの攪
拌混合物に例１に記載のとおり製造した硫酸塩３０１Ｍ
（０，５８１モル）を加え２３℃で１時間攪拌した。相
分離後有機相を水２２５−で洗い、併せた水相をフレオ
ンＴＦ３．６を中にアンバーライトＬ、Ａ−２４２ｔ＊
（ｏ、９３３モル）の溶液と２３℃において１時間攪拌
した。水相をフレオンＴＦ２Ｘ３７５−で抽出し残留溶
媒を真空除去した。

溶液を脱色用炭３０？およびけい藻土濾過助剤２４１と
処理し固体を真空戸別し水４２０−で洗浄した。

（ｂ）　　両性イオンの２塩酸塩ｌ水化物への転化上の
工程（ａ）からのＰ液を５℃まで冷却し５−９℃の温度
に保ちながら６Ｎ塩酸３０２．４ｄ（１，８２モル）と
次にアセトン３．６１ｔを加えた。晶出開始後（この時
点で種晶添加など晶出させる種々の方法を使ってもよい
）混合物に６ＮＨＣｔ　２１６ゴ（１，３モル）を加え
た。混合物を１０分攪拌し更に５−８℃においてアセト
ン９．０２１を１時間にわたり加えた。Ｏ−５℃で１時
間スラリー化し生成物を濾過捕集しアセトン２　Ｘ　７
５０！Ｒｔで洗い真空４５℃で２０時間乾かし恒量とな
り白色結晶２塩酸塩１水化物２５９．７２（活性収率８
８．６％）をえた。ＮＭＲとＩＲスペクトルによって構
造を確認した。ＨＰＬＣ分析によって純度１ｏＯ℃であ
った。

Ｃ１，Ｈ，、Ｎ、ＯｓＳ、Ｃ２！Ｈ，Ｏに対する分析計
算値：Ｃ，３９，９３：Ｈ，４，９４；Ｎ、　　１４．
７０　；Ｓ、　　１１．２２；　ＣＬ、１２．４１　：
　Ｈｚｏ　、３−１５゜実測値：Ｃ，３９，７０；Ｈ，
４，８０；Ｎ、　　１４．６４　；Ｓ、　　ｔ　１．１
２　；ｃｔ。

１２．４４　；　Ｈ２Ｏ，３，３４゜ 例Ｘに記載のとお９つ（つた結晶性２塩酸塩１水和物の
Ｘ線回折パターンな銅ターゲツトＸ線管、ニッケルフィ
ルターおよびガラス皿に入れた試料を用い理学粉末回折
熱量計で測定した。５−４０°にわたり２ン分の走査速
度で最大回折角を示す様図を機械的に記録した。これか
ら面間隔ｄと相対強度（Ｉ／丁ｏ＞を計算し次に示す。

ｄ Ｉ／Ｉｏ（％） 側力 ６．７８ ６．２８ ５．８４ ５．１２ ４．９５ ４．６２ ４．５０ ４．４４ ４．２６ ４．１０ ３．９５ ３．９０ ３．７８ ３．６４ ３．５９ ３．４８ ３．３９ ３．３２ ３．２１ ３．０４ ２．９９ ２．９３ ２．７６ ２．６３ ２．５１ ２．４３ ２．３８ （ａ）　　硫酸塩の両性イオンへの転化例１に記載のと
おりつくった硫酸塩３０（１（０，５１８モル）を注射
用ＵＳＰ水６９０ｍ／中にダウエックスＷＧＲ（対脂５
６８．６Ｆ（１，７６２モル）の機械攪拌懸濁液に加え
、この混合物を２０℃において１時間攪拌した。樹脂は
弱塩基性エポキシアミン重合体であった。次いで樹脂を
真空戸別し水２×２８８ｍ／で洗った。涙液を脱色用炭
１５１と叶い礫土フィルター７．５？で処理し固体を戸
別し水２　Ｘ　１４４ｎｌｔで洗った。

（ｂ）　　両性イオンの２塩酸塩１水和物への転化工程
（ａ）からのｐ液を上記例Ｍ　（ｂ）に記載のとおり転
化した。他の弱塩基性水不溶性粒状イオン交換樹脂を実
施例Ｘ１ｌ（ａ）のダウエックスＷＧＲの代りに使用で
きる。この例はポリスチレンジビニルベンゼン弱塩基性
樹脂であるバイオラドＡＧ３−Ｘ４Ａである。

例Ｘと刈の前記方法は２．４６乃至３．７０％、平均３
．３１−の含水量をもつ１水和物を通常生成する。化学
を論式からの計算値は３．１５％である。Ｐ２Ｏ５上減
圧（０，００１ＭｘＨ７）デシケータ−中で５７℃で５
日又は減圧（１０ＩｕＨｙ　）　４５℃で２日乾燥し重
量損失はなかった。５６℃３週間貯蔵における力価損失
は０．６％で、例■記載の無水物（１，２５Ｈ２０）（
５６℃４週貯蔵損失７．２％）に比べて実質的に改良さ
れていた。

例Ｘと刈の２塩酸塩ｌ水和物を更に熱重量分析（ＴＧＡ
）と示差走査熱量測定（ＤＳＣ）Ｋよって検査した。Ｄ
ＳＣ曲線は１９６．８℃のピーク温度（発熱）を示した
。ＴＧＡ曲線は４０５乃至１５３．３℃の温度にわたり
３．１７％の重量損失（Ｘ利水）を示した。理論Ｎｔ損
失は３．１５％である。この後者行動は知られたセファ
ロスポリン抗生物質の水和物に典型的なものである。

例Ｘと刈に記載の１水和物を７０％以上の相対湿度をも
つ空気にさらして水和させ７−〔α−＜２−アミノチア
ゾル−４−イル）−Ｑ−（Ｚ）−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−〔α−メチル−１−ピロリジニオ）メチ
ルツー３−セフエム−４−カルボキシレート２塩酸塩の
２水和物を製造した。水和水２分子は１水和物の場合の
様に２水和物にしつかり保持されないが、元素分析で検
べたとき確実な組成物が均一してえられており、２水和
物はＤＳＣｌＴＧＡおよびＸ線粉末回折パターンにより
１水和物とはっきり区別できるのである。

例Ｘ■ 側力に記載のとおりつくった２塩酸塩１水和物を相対湿
度８０−９３％の湿度調節室に入れ２５−３７℃で２−
７日問おいた。各々の場合２塩酸塩２水和物の生成を分
析で検べた。上記の４試料の分析結果法のとおりである
。

Ｃ３８，７１３＆７６ Ｈ５，１３５，０３ Ｎ　　　　　　　１４．２６　　　１４２２Ｓ　　　　
　　　１０．８８ ＣＬ　　　　　１２．０３　　　１１．９０米 Ｉ（２０％　　　　６．１１　　　６．１６ＤＳＣ吸熱
℃８１．６ 発熱℃１８７．８ ＴＧＡ　　（重量損失％） ２５−６８℃　　２．１ ６８−１８０℃　　３．４ 合計　５．５ 余カールフィッシャー法 １４．１９ １１．８４ ８４．６ １８８．５ ２．３ ３．５ ５．８ ３８．６４ １０．６６ １２．１２ ６．３４ ８５．６ ４．７７ １０．２２ １１．９０ ６．１１ １８５．７ ２．９　　　　３．２ ３．１　　　　３．１ ６．０　　　　６．３ 例■に記載の２塩酸塩２水和物は乾燥して容易に例Ｘと
店に記載したと同じ２塩酸塩１水和物にすることができ
る。これは真空又はＰ２Ｏ５の様な乾燥剤上で乾燥して
できる。１水和物と２水和物試料の化学的および生物学
的力価測定において加温貯蔵安定性は同一であるが、２
水和物において微量の不溶性粒子生成が認められた。し
たがって約１重ｔ％までの外来水をもつ１水和物は好ま
しい形である。

（合計含水量約２．５乃至４．１％）この物質は５６℃
３週間貯蔵において少なくも９６％の力価を保持する。

【図面の簡単な説明】

図１は本発明の結晶性７−　〔α−（２−アミノチアゾ
ル−４−イル）−（１−（Ｚ）−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−〔α−メチル−１−ピロリジニオ）メチ
ルツー３−セフエム−４−カルボキシレート硫酸塩をＫ
Ｂｒ　テ稀釈測定した上記塩の赤外線吸収スペクトル図
である。縦軸に透過率チをとり横軸に波数（ｉｌ）をと
っている。 図２は結晶性７−（Ｑ−（２−アミノチアゾル−４−イ
ル）　−Ｑ　−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−〔（１−メチル−１−ピロリジニオ）メチルツー
３−セフエム−４−カルボキシレートセスキりん酸塩を
ＫＢｒ稀釈し測定したときの上記塩の赤外線吸収スペク
トル図である。 縦軸に透過率子をとり横軸に波数（α）をとっている。 図３は結晶性７−〔α−（２−アミノチアゾル−４−イ
ル）−（１−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド）−
３−〔（ｌ−メチル−１−ピロリジニオ）メチルクー３
−セフエム−４−カルボキシレート２りん酸塩をＫＢｒ
で稀釈測定した上記塩の赤外線吸収スペクトル図である
。縦軸に透過率チをとり横軸に波数（α　）をとってい
る。 図４は結晶性７−〔α−（２−アミノチアゾル−４−イ
ル）−（１−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（ｌ−メチル−１−ピロリジニオ）メチル〕−３
−セフエム−４−カルボキシレート２塩酸塩１水和物の
赤外線吸収スペクトル図である。縦軸に透過率チをとり
横軸に波数（ｃｒｎ’）をとっている。 Ｌ玉乍１／。 ｔ＆等 ・ｈ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、７−〔α−（２−アミノチアゾル−４−イル）−α
   −（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（１
   −メチル−１−ピペリジニオ）メチル〕−３−セフエム
   −４−カルボキシレートの硫酸、２硝酸、１塩酸および
   ２塩酸付加塩および１．５乃至２モル当量のＨ＿３ＰＯ
   ＿４を含むオルトりん酸付加塩より成る群からえらばれ
   た温度安定性結晶性塩又はその溶媒和物。 ２、硫酸、１塩酸、２塩酸およびオルトりん酸付加塩よ
   り成る群からえらばれたものである請求項１に記載の結
   晶性塩又はその溶媒和物。 ３、請求項１の塩と混合した混合物を水で注射可能濃度
   に稀釈したときｐＨが約３．５乃至約７となる割合の製
   薬上許容される無毒有機又は無機塩基と請求項１の塩と
   の物理的混合物。 ４、混合物を水で注射可能な濃度に稀釈したときｐＨが
   約４乃至約６となる割合で塩と塩基が混合されている請
   求項３に記載の物理的混合物。 ５、塩基がＬ（＋）リシンである請求項４に記載の物理
   的混合物。 ６、塩基がＬ（＋）アルギニンである請求項４に記載の
   物理的混合物。 ７、（ａ）（ｉ）少なくとも１モル当量の硫酸と（ｉｉ
   ）請求項１の硫酸付加塩に対応する両性イオンの混合物
   をつくり、（ｂ）混合物中両性イオンが２５ｍｇ／ｍｌ
   以下の濃度で存在するときに硫酸付加塩を有機溶媒中で
   晶出させ、（ｃ）結晶性硫酸付加塩を分離する 工程より成ることを特徴とする硫酸付加塩の製造法。 ８、工程（ｂ）の晶出を有機溶媒を含まぬ水性媒質から
   行なわせる請求項７記載の方法。９、工程（ａ）におい
   て両性イオンが混合物中５００ｍｇ／ｍｌ以下の濃度と
   なる量で使われる請求項８に記載の方法。 １０、工程（ａ）において使われる両性イオン量が混合
   物中２５ｍｇ／ｍｌ以上の濃度となる量である請求項７
   に記載の方法。 １１、工程（ａ）において両性イオンが混合物中約１０
   ０乃至約２００ｍｇ／ｍｌの濃度範囲となる量で使われ
   る請求項８に記載の方法。 １２、請求項１に記載の結晶性硫酸付加塩。 １３、次のＸ線粉末回折パターン： ▲数式、化学式、表等があります▼ をもつことを特徴とする結晶性７−〔α−（２−アミノ
   チアゾル−４−イル）−α−（Ｚ）−メトキシイミノア
   セトアミド〕−３−〔（１−メチル−１−ピロリジニオ
   ）メチル〕−３−セフエム−４−カルボキシレート硫酸
   塩。 １４、請求項１に記載のオルトりん酸付加塩およびその
   水和物。 １５、下記Ｘ線粉末回折パターン： ▲数式、化学式、表等があります▼ をもつことを特徴とする結晶性７−〔α−（２−アミノ
   チアゾル−４−イル）−α−（Ｚ）−メトキシイミノア
   セトアミド〕−３−〔（１−メチルピロリジニオ）メチ
   ル〕−３−セフエム−４−カルボキシレートりん酸塩。 １６、請求項１に記載の結晶性７−〔α−（２−アミノ
   チアゾル−４−イル）−α−（Ｚ）−メトキシイミノア
   セトアミド〕−３−〔（１−メチルピロリジニオ）メチ
   ル〕−３−セフエム−４−カルボキシレート２塩酸塩。 １７、水２．５乃至７．０重量％を含む請求項１に記載
   の結晶性７−〔α−（２−アミノチアゾル−４−イル）
   −α−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔
   （１−メチルピロリジニオ）メチル−３−セフエム−４
   −カルボキシレート２塩酸塩水和物。 １８、水２．５乃至４．１重量％を含む請求項１に記載
   の結晶性７−〔α−（２−アミノチアゾル−４−イル）
   −α−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔
   （１−メチルピロリジニオ）メチル〕−３−セフエム−
   ４−カルボキシレート２塩酸塩１水和物。 １９、下記Ｘ線粉末回折パターン： ▲数式、化学式、表等があります▼ をもつ請求項１に記載の結晶性７−〔α−（２−アミノ
   チアゾル−４−イル）−α−（Ｚ）−メトキシイミノア
   セトアミド〕−３−〔（１−メチルピロリジニオ）メチ
   ル〕−３−セフエム−４−カルボキシレート２塩酸塩１
   水和物。