JPH0125755B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はビンカ二量体の新規製造方法に関す
る。さらに詳述すれば、本発明はビンクリスチン
を得る改良法に関する。ビンクリスチンはすでに
ビンブラスチンから製造されている。例えば、米
国特許第3899943号には、氷酢酸とアセトン中、−
60℃において酸化クロムで酸化する方法が開示さ
れている。この方法によるビンクリスチンの収率
は、回収されたVLBを考慮に入れて50％である
と報告されている。しかしながら、この酸化方法
には欠点が無いわけではない。製造プラントにお
いて低温を維持することは困難であるが、温度を
あげると望ましくない副生成物が多量に得られ
る。5′−アセトニルVLBおよび関連した脱水生
成物は、アセトンを用いたクロム酸酸化工程にお
いて望ましくない副生成物を形成する。これは
5′−アセトニル化合物をクロマトグラフイーによ
つてビンクリスチンから分離する際に目的生成物
を機械的に損失するからである。さらに、低温で
あつてもクロム酸による酸化においては可成りの
Ｎ−デスホルミル−ビンクリスチンが生成する。
このデスホルミル物質は、ビンクリスチンの収率
を高めるには再ホルミル化しなければならない。
クロム酸による酸化は酸化生成物のデスホルミル
化を与えるので、再ホルミル化は余分な必須工程
である。 本発明に従つてビンクリスチンを製造するに
は、ビンブラスチンスルフエートの溶液を約−20
℃乃至約−40℃において酸性の第一鉄塩−過酸化
水素で酸化し、次に混液を強塩基性にし、得られ
たビンクリスチンを抽出する。 好ましい試薬は、過塩素酸−過塩素酸第一鉄−
過酸化水素酸化剤であり、Groves等の一連の報
告書に詳述されている〔Groves ct al.，J.Am.
Chem.Soc.，96，5274（1974）；97，7118（1975）；
98，859，5290（1976）〕。 反応は不活性相互溶媒中、好ましくはアセトニ
トリル中、−20℃乃至−40℃において実施される。
好ましい鉄塩は過塩素酸第一鉄である。 以下の実施例は本発明の製法をさらに詳述する
ものである。 実施例 １ 過塩素酸第一鉄６水和物170mgおよびアセトニ
トリル1.5mlから成る溶液を撹拌し、窒素で脱ガ
ス化する一方、約−20℃に冷却した。VLBスル
フエート142mgとアセトニトリル１mlから成る混
液を常温において70％過塩素酸0.135mlと混合し、
冷却した上記過塩素酸第一鉄溶液に加えると透明
な緑褐色の混液が得られた。30％過酸化水素1.22
mlとアセトニトリル10mlから成る溶液を脱ガス化
し、25分間にわたつてVLBスルフエート−過塩
素酸塩−過塩素酸溶液に加え、この間、温度を約
−20℃に保持した。添加終了後、混液をさらに20
分間撹拌し、15％亜硫酸水素１mlを添加して冷却
した。得られた混液をさらに10分間撹拌し、約０
℃に冷却した14M水酸化アンモニウム10mlに加え
た。さらに塩化メチレンを加えて容積30mlに減積
し、有機層を分離して水層を塩化メチレン15mlで
抽出し、抽出液を合して14M水酸化アンモニウム
10mlで１回、さらにPH７のリン酸緩衝液10mlで４
回洗浄し、続いて飽和食塩水10mlで洗浄した。有
機層を乾燥して溶媒を減圧下に留去し、暗赤色の
油状物質12mgを含む残渣を、シリカで被つたプレ
ート（20×20×0.025cm）を用いて薄層クロマト
グラフイーし、精製した。このクロマトグラムを
０℃において10％メタノール含有塩化メチレンで
展開し、ビンクリスチンに対応する吸収帯をとり
除き、ビンクリスチン遊離塩基の物理学的特性を
有する橙色のガラス状物質14mg（11％）を得た。 実施例 ２ VLBスルフエート104mgをアセトニトリル５ml
に溶解して約−20℃に冷却し、窒素で脱ガス化し
た。過塩素酸第一鉄249mgと70％過塩素酸0.1mlか
ら成る混液を加え、撹拌しながら−20℃に維持
し、30％過酸化水素0.22mlおよびアセトニトリル
１mlを20分間にわたつて加えた。混液を−20℃に
おいてさらに15分間撹拌し、ドライアイス／アセ
トン浴でおよそ−60℃に冷却し、14M水酸化アン
モニウム５mlを加えて冷却した。次に15％亜硫酸
水素ナトリウム１mlを加えて過し、フイルタ
ー・パツドを塩化メチレン40mlで洗浄した。有機
液を各20mlの14M水酸化アンモニウムで２回、
さらにPH７のリン酸緩衝液で３回洗浄した。有機
層を乾燥して溶媒を減圧下に留去し、ビンクリス
チンを含む赤色の粗製油状物質65mgを得た。この
粗製ビンクリスチンをシリカプレート（20×20×
0.025cm）３枚に薄層クロマトグラフし、10％メ
タノールおよび３％イソプロパノールを含む塩化
メチレンで０℃において展開した。これらのプレ
ートの内の１枚からは、ビンクリスチン遊離塩基
0.6mg（0.7％）とビンクリスチンＮ−オキシド3.0
mgを単離した。このＮ−オキシドは、メタ亜硫酸
水素ナトリウムでさらに洗浄するとビンクリスチ
ンに変換され得る。 実施例 ３ VLB遊離塩基100mgとアセトニトリル1.5mlか
ら成る溶液を容積25mlの丸底フラスコ内に入れ、
−30℃乃至−35℃に冷却した。フラスコは脱ガス
し、窒素で満たした。過塩素酸第一鉄６水和物
268mgを加え、フラスコを再び脱ガス化して窒素
で満たした。氷酢酸0.18mlを加え、さらに10％過
酸化水素のアセトニトリル溶液（30％過酸化水素
0.13mlを水に溶かして10mlとし、アセトニトリル
を加えた）１mlを15分間にわたつて加えた。混液
を約−32℃で３時間撹拌し、ケイソウ土過助剤
（HYFLO SUPERCEL ）１ｇ、14N水酸化ア
ンモニウム1.5mlおよび15％亜硫酸水素溶液1.5ml
を順次加えた。混液を撹拌下に常温に暖め、過
した。液を各50mlの塩化メチレンで２回、そし
て40mlの塩化メチレンで１回抽出した。有機抽出
液を飽和食塩水30mlで洗浄し、乾燥して揮発性成
分を減圧下に留去し、上記酸化工程で得られたビ
ンクリスチンを含む赤褐色の残渣88.3mgを得た。
残渣をシリカゲル5.1ｇ上にクロマトグラフイー
し、メタノールの含有率を１％から８％に増やし
ながら塩化メチレンで展開した。TLCによつて
ビンクリスチンを含むと同定された分画を合して
溶媒を留去し、ビンクリスチン遊離塩基36.4mg
（純度約75％）を得た。収率約26％。 上記操作に従つて得られるビンクリスチンの収
率は、VLB遊離塩基を出発物質とした場合に35
％である。この新規工程においては−60℃におい
てクロム酸と硫酸を用いて酸化するよりもむしろ
−20℃乃至−35℃において酸化する方が明らかに
利点がある。さらに標準のクロム酸−硫酸酸化法
においては、アセトンがVLBあるいはビンクリ
スチンと反応するが、本発明の反応条件下におい
ては、溶媒であるアセトニトリルはVLBあるい
はビンクリスチンと反応しない。 上記操作に従つて製造したビンクリスチンは、
シリカもしくはアルミナまたはこれらを組合せた
プレート上にクロマトグラフすることにより、ま
たは結晶化により、静脈内投与に用い得る程度に
精製し得る。 鉄塩−過酸化水素混合物は過塩素酸、酢酸もし
くは硫酸のような酸と共に用いられる。この目的
に対しては氷酢酸を用いることを奨めたい。 反応溶媒としてはアセトニトリルが好ましい
が、アセトニトリルのように鉄に対する配位力も
しくはキレート能の低い溶媒であれば何を用いて
も良い。また、過塩素酸塩としては過塩素酸第一
鉄が好ましい。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ビンブラスチンスルフエートの溶液を−20℃
   乃至−40℃の範囲内で酸性の第一鉄塩−過酸化水
   素酸化性混合物で酸化し、次に混液を強塩基性に
   し、得られたビンクリスチンを抽出することを特
   徴とするビンカ二量体の製造方法。 ２ 第一鉄塩が過塩素酸第一鉄である特許請求の
   範囲１に記載の製造方法。 ３ 第一鉄塩−過酸化水素酸化性混合物と共に用
   いられる酸が氷酢酸である特許請求の範囲１また
   は２に記載の製造方法。 ４ ビンブラスチンの溶媒として、鉄に対する配
   位力の弱い溶媒を用いることを特徴とする特許請
   求の範囲１乃至３に記載の製造方法。 ５ 溶媒がアセトニトリルである特許請求の範囲
   １乃至４に記載の製造方法。