JPH01258698A - 新しい架橋を伴うａｎｆ誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、心房ペプチド誘導体（ａｔｒｉａｌｐｅｐｔ
ｉｄｅ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、その製造のための
処理方法ならびに中間体、当該誘導体の薬剤組成ならび
に当該ペプチド誘導体を血管弛緩剤、利尿剤ならびに血
圧降下剤として使用する用途に関する発明である。

［従来の技術及び発明が解決しようとする課題］哺乳類
の心房は集合的に心房ナトリウム排出性要因（ＡＮＦ）
として知られるペプチド基を生成する。現在、これらの
ペプチドに潜在的な利尿性、血圧降下性ならびに平滑な
筋肉弛緩特性を有することが証明されている。　１９８
１年以前は、この活性原理の存在はある提言の課題にす
ぎなかった。しかしこの１０年間の初頭に行われた２つ
の先駆的な実験によってこの要因の存在ならびに重要な
特性が実証された。即ち、エイ。

ジェー、デ、ボールド等「ライフ　サイエンシズＪ、２
上、　８９　（１９８１）では、ラットの心臓心房の抽
出物の注入によって当該ラットに速効的でかつ潜在的な
利尿反応を生ずることが報告されている。２年後、エム
、ジー、カリ−等「サイエンス」±、　７１　（１９８
３）はラットの心臓心房抽出物に潜在的な平滑筋肉弛緩
作用があることを報告している。これらの報告以降、Ａ
ＮＦを構成する物質の構造の解明に多大な注意が払われ
ており、かつ体液の量ならびに血圧の現存しているＡＮ
Ｆの役割であるその調整に関する調査にも多大な関心が
払われてきている。これらの展開を見直すにはエム、カ
ーティンならびにジ工−、ジエネスト、「エンドクリン
レビューズＪ旦、　１０７　（１９８５）を参照のこと
。簡単に述べれば、ＡＮＦ物質の解明に関し、ラットの
心房における活性Φ原理は１５２のアミノ酸を含むプロ
ホルモンから出たことが証明済みである。人間の心房に
おいて該当するプロホルモンは１５１のアミノ酸を含む
ことが確認されている。その後の調査によって約２０〜
３３のアミノ酸を含むプロホルモンは、プロホルモン自
体よりも効果があることが確認されている。ただし、断
片になおＣ末端部分とそのプロホルモンの環式構造が入
っている場合である。この環式構造はペプチド・シーフ
ェンスの位置１０５と１２１にある半シスチン残留物２
つの間に形成された分子内硫化架橋から生ずる。ラット
のプロホルモンのこのような断片の例はラットＡＮＦ−
（１０１−１２６＞がある。これは次のような構造にな
る。

人間のプロホルモン、即ちヒトＡＮＦ−（１０１−１２
６）の該当する断片は、メチオニル残留物により１１０
において、インレウシル残留物と代る以外は構造が同じ
である。

現在、化学者はさらに小さ（、さらに活性の高いペプチ
ド（即ち、断片）を既に合成済みであり、これによって
これ等のペプチドが広範囲な生物学的調査用ならびに利
尿剤や血圧降下剤のような開発の可能性用に容易に入手
できるようになっている。ただし天然のペプチドの開発
は酵素法により生体内での急速な分解により阻止されて
いる。従って数名の研究者が現在、安定性、薬効さらに
は天然のペプチドにまさる作用の持続性等を改善した潜
在的な薬品用の原料として天然の心房ペプチドの誘導体
もしくは類似品を探している。例λば、ジェー、リビエ
ルおよびエフ、ニドアート、　ＰＣＴ特許出願ＷＯ３５
１０４８７２、１９８７年１１年子１月７日開；日本国
特許出願第６１２４３１００号、　１９８７年１０月出
願公告；ならびにニス、サカキバラ氏の米国特許第４、
６７０．５４０号、　１９８７年６月２日発行等を参照
のこと。本出願では、新たな心房ペプチド誘導体を開示
しており、これらの誘導体は血圧降下剤としてこれを有
用にし、かつ体液や電解液が不安定である結果生ずる生
理学的状態の治療用に当該誘導体を役立てるものとする
好ましい生物学的形態をもっている。

［課題を解決するための手段］ 本発明に係る心房ペプチド誘導体は化学式１により表示
される。

・・・化学式１ ここで、Ｑはメチレン、エチレンまたはＣＲ’Ｒ”で、
さらにＲｏとＲ”はそれぞれ独立してａまたは低アルキ
ルである。Ｒ１とＲ４はそれぞれ独立してＰｈｅ、　２
ＦＰｈｅ、　３ＦＰｈｅ、　４ＦＰｈｅ。

２ＣＦｓＰｈｅ、　３ＣＦｓＰｈｅまたは４ＣＦｓＰｈ
ｅである。

Ｒ２はＧｌ）’、　ＡｌａまたはＤ−Ａｌａである。

Ｒ８はＩｌｅまたはＭｅｔである。

Ｒ５はＴｙｒまたはｄｅｓ−Ｒ’である。

Ｘはオキシまたはチオである。

Ｙはメチレンまたはｄｅｓ−Ｙであって、かっＷはヒド
ロキシ、低アルコキシ、アミノまたは低アルキル、アミ
ノである。

ただし、ここにおいて定義したとおりＱがＣＲ’Ｒ”で
ある場合、Ｘはチオとなる。あるいは治療上許容可能な
その塩である。

本発明のペプチド誘導体の好ましい基については、化学
式１により表わされるが、当該化学式においてＱ、Ｒ”
、Ｒ’、Ｒ’、Ｘ、Ｙは既に定義したとおりであり、Ｒ
１とＲ４はそれぞれ独立してＰｈｅ、　２ＦＰｈｅ、　
３ＦＰｈｅあるいは４ＦＰｈｅであり、Ｗはヒドロキシ
、低アルコキシまたはアミノである。あるいは治療上許
容可能なその塩である。

さらに好ましい当該誘導体ペプチド基は、化学式ｌによ
り表わされ、ここでＱはメチレン。

エチレンまたはＣ（ＣＨ＊）ｚでありＲ’　とＲ４はそ
れぞれ独立してＰｈｅ、　２ＦＰｈｅまたは４ＦＰｈｅ
であり、Ｒ”、Ｒ”ならびにＲ１１は既に定義したとお
りであり、Ｘがチオ、Ｙがメチレンまたはｄｅｓ−Ｙで
あり、Ｗはヒドロキシまたは低アルコキシである。もし
くは治療上許容可能なその塩である。

当該ペプチド誘導体の最も好ましいグループは化学式１
により表わされるが、ここでＱはメチレンまたはＣ（Ｃ
Ｈ，）、であり、Ｒ１とＲ４はそれぞれ独立してＰｈｅ
、　２ＦＰｈｅまたは４ＦＰｈｅであり、Ｒ”、Ｒ”な
らびにＲ６は既に定義したとおりであり、Ｘはチオ、Ｙ
がメチレン、Ｗはヒドロキシまたはメソキシである。あ
るいは治療上許容可能なその塩である。

本発明の範囲に入るものとして化学式１のペプチド誘導
体もしくは治療上許容可能なその塩、ならびに薬剤的に
許容可能な担体からなる薬剤組成がある。

さらに本発明の範囲に入るものとして補乳類において血
管弛緩性、利尿性または血圧降下性反応を生じさせる方
法であって、化学式１のへブチド誘導体を治療上有効な
量、あるいは治療上許容可能なその塩を当該反応の必要
とする哺乳類に投与することからなる方法がある。

化学式１のペプチド誘導体を調整する方法を以下の述べ
る。

［本発明の詳細］ 便宜上、本特許出願のペプチド誘導体は以下単にペプチ
ドと称する。

アミノ酸に関する「残留物」とは、カルボキシ基からヒ
ドロキシル、アルファ・アミノ基から水素のひとつを取
り除くことで、該当するアルファアミン派生のラジカル
を意味する。

一般に、本出願においてアミノ酸と保護基とを指定する
のに使用する略号は生化学命名法に関するＩＵＰＡ（ニ
ーＩＵＢ委員会の勧告に基づいている。バイオケミスト
リ、上ユ、　１７２６−１７３２（１９７２）を参照の
こと。例えば、Ｍｅｔ、Ｍｅｔ（０）。

Ｇｌｕ、　Ａｌａ、　Ｇｌｙ、　Ｉ　ｌｅ、　Ａｒｇ、
　Ａｓｐ、　Ｐｈｅ、　Ｓｅｒ、　Ｌｅｕ、　Ｃｙｓ。

Ａｓｎ、およびＴｙｒ、　ｈＣｙｓそしてｈＳｅｒはＬ
−メチオニン、Ｌ−メチオニン・スルフォキサイド、Ｌ
−グルタミン、Ｌ−アラニン、グリシン、Ｌ−イソレウ
シン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスバルティック酸、Ｌ−
フェニールアラニン、Ｌ−セリン、Ｌ−レウシン、Ｌ−
システィン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−チロシン、Ｌ−ホ
モシスティン、Ｌ−ホモセリンの略号である。Ｄ−Ａｌ
ａはＤ−アラニンの残留物を表わし、ＰｅｎはＬ−ペニ
シラミンの残留物を表わす。

ｒ２ＦＰｈｅＪの記号は２フッ化Ｌ−フェニールアラニ
ル、即ち（Ｓ）−α−アミノ−（２フルオロベンゼン）
プロパノイルである。同様に、３ＰＦｈｅ。

４ＦＰｈｅ、　２ＣＦｓＰｈｅ、　３ＣＦｓＰｈｅ、　
４ＣＦ３Ｐｈｅは、３フッ化Ｌ−フェニールアラニル、
４フッ化Ｌ−フェニールアラニル、２（トリフロオロメ
チル）Ｌ−フェニールアラニル、３（トリフロオロメチ
ル）Ｌ−フェニールアラニル、４（トリフロオロメチル
）Ｌ−フェニールアラニルをそれぞれ表わす。

ＡＮＦペプチドを省略した形で表示するために使用する
通常の方法に従えば、本出願記載のアミノ酸残留物の順
序又はシーフェンスは、ｒＡＮＦＪという用語の後に丸
かっこにその順序の最初と最後のアミノ酸残留物の位置
の番号な明記することにより表示する。特定の種類（即
ち人間かラットか）で、その種類から順序が分る場合は
接頭辞で表示する。従って、ラットから採ったＣ末端に
おける２８アミノ酸シークエンスからなる自由Ｃ末端カ
ルボキシル付のＡＮＦペプチドは、［ラットＡＮＦ−（
９９−１２６）Ｊ　と表示し、該当するＣ末端−次アミ
ド付ペプチドは「ラツ１−　ＡＮＦ−（９９−１２６）
　−ＮＨ，Ｊ　と表示する。特定アミノ酸残留物を各種
残留物で置換したＡＮＦ誘導体はｒ　ＡＮＦという用語
の前にかっこ内に置換する記号を明記することにより表
示するので、ラット［Ａｌａ”’］　ＡＮＦ−（９９−
１２６）はラットＡＮＦ−（９９−１２６）の該当する
誘導体を表わし、ここでＧｌｙは位置１０７にあるが、
これをＡｌａに置換している。本発明のペプチドに関し
ていえば、ラット（（ＣＯ。

ＣＨ，ＣＨ３ＣＯ）”’）　ＡＮＦ−（１０５−１２６
）−〇ＣＩ（、は該当するＡＮＦ−（１０５−１２６）
のメチルエーテルを表わす。このラットのＡＮＦ−（１
０５−１２６）において位置１０５にあるＣｙｓは基Ｃ
ＨａＣＨｚＣＨｚＣＯにより置換され、この基の末端基
メチレンは位置１２１にあるシステイニル残留物のＳと
結合し、この基のカルボニルは位置１０６のフェニール
アラニル残留物のアミノとアミド結合を形成する。

「低アルキル」という用語は、ここで使用する限りにお
いて炭素原子１から３個を含むアルキル基を意味し、メ
チル、エチル、プロピル。

１メチルエチルを含む。

「低アルコキシ」という用語は、ここで使用する限りに
おいて１個から６個の炭素原子を含む直鎖状アルコキシ
基と３から６個の炭素原子を含む分岐鎖状あるいは側鎖
状アルコキシ基を意味し、かつメソキシ、エソキシ、プ
ロポキシ、１メチルエソキシ、ブトキシ、２．２−ジメ
チルプロポキシを含む。

「低アルキルアミノ」という用語は、ここで使用する限
りにおいて１から３個の炭素原子を含むアルキルアミン
基を意味し、かつメチルアミノ、エチルアミノ、プロピ
ルアミノ、１メチルエチルアミノを含む。

「薬剤的に許容できる担体」という用語は、ここで使用
する限りにおいて、成分に悪影響を及ぼさない活性成分
用の非毒性の一般に不活性の賦形剤を意味する。

「結合剤」という用語、ここで使用する限りにおいてア
ミノ酸またはペプチド遊離カルボキシ基を別のアミノ酸
またはペプチドの遊離アミノ基と脱水結合を行い、反応
物間にアミド結合を形成することのできる薬剤を意味す
る。これらの薬剤はカルボキシ基を活性化することによ
って脱水性結合を促進または容易にする。このような結
合剤と活性化された多基の記述は、例えばイー、シュロ
ーダおよびチー。エル、ルブツ、「ザ　ベブチズ」第１
巻、アカデミツク・プレス、ニューヨーク州ニューヨー
ク市、　１９６５年、３〜１２８頁やケー、デイ−、コ
ツペル「ペプチドとアミノ酸」、ダブリュ、エイ、ペン
ジャミンインコーポレイテッド、ニューヨーク州ニュー
ヨーク市、　１９６６年、３３〜５１頁のペプチド化学
の一般的教科書に記載されている。結合剤の例としては
塩化チオニル、アジ化ジフエニールフォスフォリル、ジ
シクロへキシルカルボジイミド、Ｎ−ヒドロキシスクシ
ニミドあるいはジシクロへキシルカルボジイミドの存在
下における１ヒドロキシベンベンゾトリアゾル等である
。

化学式１のペプチドは、例えば古典的なアミノ酸とペプ
チド断片の溶液結合のようなペプチド合成に一般的に使
用される方法をその中に含む処理によって作成すること
ができ、また所望の場合固相法によっても行える。この
ような方法については、例えば既に述べたイー、シュロ
ーダとケー、ルブクが説明しており、またテキストブッ
ク・シリーズの「ペプチド：分析、合成、生物学」、イ
ー・クロス等編集、アカデミツク・プレス、ニューヨク
州ニューヨク市、１９７９〜１９８７年、第１巻から８
巻に記述されている。

化学式１のペプチドの従来の実際的な調整では、出発原
料の使用を含んでおり、この出発原料は最終的にはペプ
チドの独特な架橋単位の断片、即ち３価の単位−ＮＨＣ
Ｈ（（：０−）−Ｑ　−Ｘ　−Ｙ　−ＣＨ＊ＣＨ＊ＣＯ
−を提供する。ここでＱ、Ｘ、Ｙは本出願で定義したと
おりである。最終製品の残りの（ペプチド系）断片は、
出発原料に対し３個のペプチドの断片を接合することに
より作成する。これによって３本の横方向の腕を持つ分
岐した中間体が得られる。その後でこの分岐した中間体
の側面の腕のうち２本の末端を接合することにより最終
製品の周期的構造を提供する。

この処理用の重要な出願原料は化学式２により表示する
。

Ｑ−Ｘ−Ｙ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＲ６ Ｒ７ＨＮ−ＣＨ−ＣＯＯＨ…化学式２ ここでＲ６はカルボキシル保護基であり、Ｒ７はアミノ
保護基、Ｑ、Ｘ、Ｙは既に定義したとおりである。現在
実施例としている処理はＲ７は保護基であり、これは保
護基Ｒ６が存在している状態で選択的に除去できる。好
ましくは、Ｒ６は９フルオロエニルメチル（Ｆｍ０）ま
たは２、２．２−トリクロロエソキシであり、Ｒ７はｔ
−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。化学式２
の出発原料は既知の方法により迅速に調整できる。例え
ば、化学式２の好ましい出発原料の調整はＲ６がＦｍＯ
，Ｒ’がＢｏｃ　、　Ｑがメチレン、Ｘがチオ、Ｙがメ
チレンであるが、この調整については以下に実施例１か
ら３で説明する。化学式２において、Ｒ”はＦｍＯであ
り、Ｒ９はＢｏｃ、　Ｑがメチレンであり、Ｘがオキシ
、Ｙがメチレンであるがこの化学式の好ましい出発原料
は略図で下記に示した方法により調合できる。

ＢｒＣＨＣＨＣ）Ｉ　Ｃ０ＮＨＣ）ＩｃＯＯｃＨ４ＣＨ
ＯＣＨ−ＣＨＣｏｏＣＨ−→・・・化学式３　　　　　
　・・・化学式４８２Ｎ−ＣＨ−Ｃｏｏ）！ ・・・化学式５ 処理方法に関していえば、結合剤としてジシクロへキシ
ルカルボジイミド／１ヒドロキシベンジオトリアゾール
を使用し、Ｌ−セリン、メチル、エーテルを４プロポブ
タニツク酸に結合して得た化学式３のエーテルを化学式
４の環式ラフタンに対し水素化ナトリウムで環化してい
る。その後、後者の化合物は化学式５のアミノジカルボ
キシル酸のω−カルボキシル基においてＦｍＯ基を導入
することにより化学式２の所望の出発原料に変成する一
方、α−アミノカルボキシリック部分を一次的にオキサ
ゾリジンノン基としてマスク処理をしている。エイチ、
ファルカソバおよびジェー、ルジンガ、　Ｃａ１ｌ。

Ｃｚｅｃｈ、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍｕｎ、３０．３１１７
（１９６９年）の方法を参照されたい。その後に最後の
ステップとしてアミノ基を保護するためＢｏｃを導入し
ている化学式２においてＲ６はＦｍＯ，Ｒ’がＢｏａ　
。

Ｑがエチレン、Ｘがオキシ、Ｙがｄｅｓ−Ｙであるが、
その好ましい出発原料はＬ−ホモセリンと３ブロモプロ
ピオ酸を出発原料として結合することによって得たエス
テルを使用し、前記の方法に類似した方法で調整できる
。

化学式２においてＲ８がＦｍＯ，Ｒ’がＢｏｃ　。

Ｑがエチレン、Ｘがチオ、Ｙがｄｅｓ−Ｙであるがその
好ましい出発原料はＬ−ホモシスティンをナトリウム／
アンモニアが存在する状態で３ブロモプロポニツク酸に
反応させることにより調整し、５−（３フルオレニール
メソキシ）−３−オクソブロビル）−Ｌ−ホモシスティ
ンを得ることができる。続いて後者の化合物をジ−ｔ−
ブチル・ジカーボネートと反応させてＢｏｃをアミノ保
護基として導入する。

前に注記したように、化学式１のペプチドは順次３本の
側方の腕又は鎖、即ちペプチドの断片を出発原料（化学
式２）により準備した骨組あるいは架橋単位に取り付け
ることにより生成し、分岐中間体を１つのＮ末端基側腕
と２本のＣ末端側腕を持つ中間体を得る。その後、この
分岐した中間体を分子間結合（即ちその２本の適切な側
腕の末端基で１つがＣ末端基を持ち、もう一方がＮ末端
基を持つ各末端基を接合し）最終製品の環式骨組を生む
。このようにして残りの側腕が最終製品のエキシ環式Ｃ
末端基断片となる。　この製造方法の実施例の特徴は次
のとおりである。

ａ）ペプチドの断片を一連の中間体と順を追って接合す
る。吊初は、化学式２の出発原料から始めて最終的に最
終製品のアミノ酸を所望の順序で得る。

ｂ）　カルボキシル状の保護基を利用する。このカルボ
キシルは結合反応が次のようになる場合、中間体上に別
の保護基がある状態で、選択的に除去することができる
。

ｃ）　　Ｎ末端基側腕用にアミノ保護基を利用する。こ
の側腕は２本の適切な側腕の分子間結合に先たち中間体
上に他の保護基がある場合選択的に除去して、最終生成
物の環式骨組を形成することができる。

ｄ）　アミノ駿残留物、側腕の機能基を保護する。この
機能基はそうでない場合、反応手順、即ち最終生成物の
環式骨組ができた後除去できる基と干渉する可能性があ
る。

ｅ）　そして、最終製品のエキシ環式Ｃ末端基断片のア
ミノ酸の順序をもつ側腕の末端基カルボキシルが存在す
る場合、そのカルボキシルを最終生成物の環式骨組形成
後除去できる保護基で保護する。

実施例とした方法は概路次のように表示できる。

（化学式２） Ｒ４−Ａｒｇ（Ｖ３）−Ｒ５Ａ−Ｒ８（化学式＋２）→
　　（イヒ学式０ここでＱ、Ｒ’　、Ｒ”　、Ｒ’　、
Ｒ’　、Ｒ’、Ｘ。

Ｙ（化学式１のＲ３およびＲ’は暗黙裏に当然含まれる
）は既に定義している。Ｒ８は０−■であり、ここで■
はカルボキシル保護基（望ましくはベンジル、シクロヘ
キシルまたは２，６−ジクロロベンジル）、低アルコキ
シ、アミンまたは低アルキルアミノである。ＲＩＡはＩ
ｌｅ、ＭｅｔまたはＭｅｔ（０）であり、ＲＩＩＡはｄ
ｅｓ−Ｒ５ＡまたはＴｙｒ（Ｖ’）であり、ここで■１
はＴｙｒ　（望ましくはベンジル）のヒドロキシル用の
保護基であり、Ｒ６ＡはＯＦｍまたはＨであり、Ｒ？Ａ
はＢｏｃまたはＨである。■２はＳｅｒ　　（望ましく
はベンジル）のヒドロキシル用保護グループである。ｖ
３はＡｒｇ（望ましくはトシルまたはニトロ）のグアニ
ジノ基用の保護基であり、■４はシクロヘキシルとシク
ロペンチルの基から選んだＡｓｐのω−カルボキシル用
の保護基である。

前に示した概略図表示に関していえば、化学式２の出発
原料をペンタペプチドＨ−Ａｓｎ−３ｅｒ−（Ｖ”）−
Ｒ’−Ａｒｇ（Ｖ”）−Ｒ８Ａ−Ｒ’と結合する。ここ
でＲ’　、Ｒ”　、Ｒ＠Ａ、Ｖ”　、Ｖ”は既に定義し
たとおりであり、結合剤によってそれぞれ化学式６の該
当する中間体を得る。後者の化合物はアミノ酸基（Ｂｏ
ｃ）の選択的除去を行い、化学式７の中間体を得る（最
初の側腕がついた出発原料を表わす）。次に化学式７の
中間体をヘクサペプチドＲ’　−Ａｌａ−Ｇｉｎ−３ｅ
ｒ（Ｖ”）−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＨと結合する
。ここでＲ７と■２は既に定義したとおりであり、結合
剤によって化学式８のそれぞれの中間体を得る。後者の
化合物からカルボキシル保護基（ＦｍＯ）をその後除去
することにより化学式９の中間体が得られる（２本の側
腕が付いた出発原料を表わす）。後者の化合物を中間体
１０に変成するには適切な断片または一連の断片を結合
することによる。アミノ保護基（Ｂｏｃ）の選択的除去
によって化学式１１の分岐中間体が得られる（側腕３本
が付いた出発原料を表わす）。分岐中間体は結合剤（分
子間結合）により環化し、化学式１２の環式中間体を得
る。後者の化合物がその後、保護が外れる。

即ち、残りの保護基（Ｖ、Ｖ’がある場合、Ｖ”　、Ｖ
”　、Ｖ’　）がフッ化水素の存在下で除去されること
により化学式１の該当するペプチドができる。化学式ｌ
においてＷはヒドロキシ、低アルコキシ、アミノまたは
低アルキルアミノである。

本発明の化学式のペプチドは治療上許容できる塩の形で
も得ることができる。

特定のペプチドはベースとして機能する残留物をもって
いる場合、このような塩の例は酢酸、乳酸、安息香酸、
こは（酸、サルチル酸。

メタン・スルフォン酸、あるいはｐ−トルエン・スルフ
ォン酸、タンニン酸等の有機酸、あるいはカルボキシル
メチル、セルローズのようなポリマ系の酸や無機酸、例
えばハロゲン化水素酸類、例えば塩化水素酸または硫酸
あるいは燐酸等をもつ塩である。所望の場合、特殊な酸
添加の塩を別の酸添加塩、例えば無毒の薬物的に許容で
きる塩等に変換する。この変換はアール、ニー、ボイゾ
ナス等、　Ｈｅ１ｖ　Ｃｈｅｍ、Ａｃｔａ、４３゜１８
４９　（１９６０年）が説明しているような方法で適切
なイオン交換樹脂を用いて処理することによる。

特殊なペプチドが遊離カルボキシ基を１つ以を上もって
いる場合、このような塩の例はナトリウム、カリウムあ
るいはカルシウム陽イオンを持つ塩、または強力な有機
ベース例えば、トリエチルアミンまたはＮ−エチルモル
フォリンのような塩基を持つ塩がある。

一般に治療上許容できる化学式１のペプチドの塩は生物
学的に充分にそれらのペプチド自体と等価である。

化学式１のペプチドが持つ動脈平滑筋に及ぼす弛緩効果
（血管弛緩効果）ならびにそれらのペプチドの利尿ある
いは血圧降下効果は標準的な薬理学的試験で実証できる
。

例えば、化学式１のペプチドの血管弛緩作用はラットの
大動脈検定によって実証できる。この場合、下降胸部大
動脈を二ニーシーラント・アルピノ・ラビットから摘出
し、室温でクレブス溶液に入れた。この溶液の組成は（
１ρ当りのｇ単位で）　ＮａＣ１６，９；　ＫＣＩ　　
Ｏ，３５；　ＣａＣｌ２・２Ｈ＊０　０．７　；ＭｇＳ
Ｏ４−７Ｈ＊０　０．２９；ＮａＨＣＯｓ　　２．１；
　ＫＨＰＯ４０，１６、Ｄ−グルコース　２．０となっ
ていた。この溶液を酸素中で５％二酸化炭素で発泡させ
て（Ｖ／Ｖ）　、そのｐｏを７．４に保った。摘出した
大動脈は異組織を洗浄して除去し、横方向に切断して６
個の幅５ｍｍのリングを得た。

これらのリングをシー、ニス、フッカ等、「血管」、上
４．１（１９７７年）が説明した方法に従って垂直に取
り付けた。基本的には１個のリングを２本のステンレス
・スチール製（直径０．４ｍｍのワイヤ）「ＬＪ形ササ
ポート上おいてスリップさせた。低い方のリングを固定
組織ホルダに取り付けた。上の方のサポートは張力をア
イソメトリック・レコーディング用のポリグラフに接続
したフォース・トランスデユーサ（ＦＴ。

０３型、グラス・インスツルメンツ、アメリカ合衆国マ
サチューセッツ州りィンシ）へ糸で結びつけた。トラン
スデユーサを持ち上げることにより、リングな引張状態
にした後、組織が緩む時点で再調整を行い、安定して１
０ｇの静止張力を得るまで再調整を行った。この３０分
から４５分間にわたる等化期間中リングは温めたクレブ
ス溶液で過融し、過融物の温度が組織への到着時に３７
℃〜３８℃になるようにした。この過融速度がマルチチ
ャンネル幅式動ポンプを用いて毎分Ｌ５ｍｎに設定した
。検定の残りはフェニールフリンｎｃｔ　　（シグマ・
ケミカル、アメリカ合衆国ミズーリ州セントルイス市）
を過融物に濃度Ｉ　Ｘ　１０−’Ｍで添加した。対照実
験においてこのフェニールフェニンの濃度によってその
最大応答が４０〜６０％に相当するリングにおいて張力
が増大する原因となった。これによって張力を誘導し、
増大した状態を検定の間中惟持した。

この検定は大動脈リングの上、３ないし４ｃｍのしたた
り落ちる過融物に、供試化合物の所望の濃度の溶液５０
μ℃を添加することにより実施した。濃度を太き（する
順で数回投与を行つた。少なくとも指定した投与のうち
３回で組織の弛緩度を１５〜８５％にした。このパーセ
ント弛緩は、各ラビットから採った６個のり〉′グに３
回投与することにより生じたが、その平均をとり回帰線
の計算を行った。４羽のラビットをこの検定に使用した
。フエニールフリン誘導張力の５０％（ＥＣ５Ｑ）に等
しい弛緩を起させる供試化合物の投与量は線形投与量応
答回帰を５回行い、そのそれぞれにおいて安定させ、Ｅ
Ｃ５０の平均をとり、かつこの値をその標準誤差（ＳＥ
Ｍ）に合せて供試化合物の効き目の推定値とした。

作用の持続時間（単位分）を作用の開始から５０％回復
までＥＣ５０の値で示したように測定した。

化学式１の一部ベブチドによって得た結果を第１表に示
した。比較のため既知のＡＮＦ−（１０３−１２６）ア
トリオベブチン１１１　（ビー、ニードルマン、アメリ
カ合衆国特許４，４９６，５４４　、１９８５年１月２
６日）を用いて得た結果を第１表に入れた。

第１表 兎の大動脈検定 ａ）投与量は総てペプチド含有量を基準としている。

ｂ）少なくとも３回の判定の平均±ＳＥＭ本発明のペプ
チドの利尿作用は利尿検定において有意な正常血圧のラ
ットを用い実験モデルで生態で実証することができる。

さらに明確にすれば、正常血圧の雄のラット（３００〜
３２５ｇ）をハロセーンで麻酔し、リドカイン２％溶液
を投与した後、血圧および心拍を測定するため大腿動脈
にカニユーレを挿入し、大腿静脈は供試化合物の投与の
ためにカニユーレを挿入した。膀胱もまた力ニエーレを
挿入し、尿の流量を測定した。手術を完了後、これらの
動物を拘束ゲージ内に入れて、１時間にわたり麻酔から
回復させた。リンガ溶液の注入を１時間、　１．２ｍβ
の率で開始し、３個の対照尿サンプルを１０分間隔で採
取し、その後供試化合物を３０分間にわたり０．５から
３μｇ／ｋｇ／分まで変動する割合で注入を行った。尿
の試料３件をこの化合物の注入期間中１０分間隔で採取
した。供試化合物を３０分間注入し、かつ尿のサンプル
を３回以上採取した後、各尿サンプルの量を判定し、生
医学電解分析装置を用いて電解液濃度を判定した。動物
達はそれぞれ自体の対照としての役割を果した。収縮期
と心緩期血圧と心拍を各尿採取時に判定した。

第２表には、例として示したペプチドによる前記の試験
において得た結果を示した。アルトリオペブチン■は比
較を目的として表に入れた。

第２表 利　　尿　　検　　：ｌ１１ ａ）投与量はペプチド含有量を基準とするｂ）処理対照
の比率、１０分の体積サンプル（３回連続サンプルの平
均） Ｃ）処理したマイナス対照、３回のサンプルの平均 ｄ）利尿効果がアトリオベブチン■に比べて長くなって
いる。

化学式１のペプチドは高血圧の緩和ならびに体液又は電
解液のアンバランスに係わる異常状態の治療用として示
した。この中には例えば、うっ血性心不全、妊娠中毒症
、肝硬変等の結果生ずる浮腫状態が含まれる。

本発明のペプチドまたはその治療上許容できる塩を血管
弛緩剤、利尿剤、ナトリウム尿排泄光進または血圧降下
剤として使用する場合、これらのペプチドは通常人間、
馬あるいは犬のような温血動物に対し薬物的に許容でき
る担体と組み合わせて投与する。これらの担体の割合は
ペプチドの溶解性ならびに化学的性質、投与の選択した
径路ならびに標準的な生物学的慣行によって判定する。

組織的な投与は化学式１のペプチドを静脈、皮下または
筋肉注射のいずれかによって行う。

その組成は薬物的に許容できる賦形剤または担体を伴う
。注射による投与は殺菌水溶性賦形剤に溶液としてペプ
チドを使用するのが望ましい。この殺菌水溶性賦形剤に
も、また例えば薬物的に許容できる塩あるいはグルコー
スをその溶液を等量にするに足りる量を含むことは勿論
緩衝済みまたは保存剤として他の溶解物を含んでいても
さしつかえない。

適切な賦形剤または担体の例は、標準的な薬学のテキス
ト、例えば「レミントンの薬学」第１６版、マック・パ
ブリッシング・カンパニ。

ペンシルバニア州イーストン、　１９８０年等に見られ
る。

ペプチドの投与量は投与の形式によって変りまた具体的
な選択した化合物によっても変る。

さらに、ペプチドの投与量は特定の治療対象ホストによ
っても一般的に治療が化合物の最適投与量よりはるかに
少ない少量の投与量で開始する。その後投与量をその情
況の下で最もよい効果が得られるまで少量ずつ増量する
。一般に本発明のペプチドは有害または劣化の副作用を
一切起こすことなく効果的な平滑筋弛緩が出る濃度レベ
ルで投与する。通常化学式１のペプチドは１日当たり体
重１キロについてＯ，Ｏｌｍｅｇから５０ｍｅｇの投与
量で投与する。ただし上記の変動は発生する。しかしな
がら１日につき体重１ｋｇ当り約０．０５ｍｅｇから１
０ａ＋ｅｇまでの範囲の投与量レベルが効果的な結果を
得るために最も望ましく採用される。

［実施例］ 下記の実施例は、さらに本発明を例証している。溶液の
百分率あるいは比率は体積と体積の関係を表わす、実施
例で使用した略語はＢｏｃ　：ｔ−ブチロキシカルボニ
ル；Ｂｚｌ：ベンジル；ＣＨ，Ｃ１！　：塩化メチレン
；　Ｃｈｘｌ　ニジクロヘキシル：　ＤＤＣ：　Ｎ、Ｎ
’−ジシクロへキシルカルボジミン；　ＤＩＥＡ　ニジ
イソプロピルエチルアミンＨＤＭＦニジメチルフォルム
アミド；　ＤＰＰＡ　ニアシン化ジフ工二−ルフォスフ
ォリル；　ＥｔｚＯニジエチル・エーテル；エタノール
；ＦｍＯ：９フル才ロエニルメチルオキシ；ＨＯＢｔ：
１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール；　ＭｅＯＨ：メ
タノール；ＯＮｐ：４−ニトロフェノキシ；Ｔｏｓ＋ト
シルである。

実施例１ ４−ブロモブタノイック７９−フルオロエニＤＤＣ（６
，００ｇ、　２９ｍｎｏｌ）を冷却した４−ブロモブチ
ル酸（５，００ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）と４−（ジメチ
ルアミノ）とリジン（３５３ｍｇ、　２９ｍｍｏｌ）と
９−フルオロエネメタノール（５，６３ｇ、　２５ｍｍ
ｏｌ）をＣｌＩＣ１，（１５０ｍ！２）中において冷却
した溶液（０℃）に一部添加し、混合物は１８時間４℃
で放置した後濾過した。濾過後の溶液を減圧状態で乾燥
するまで蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、溶
液はＩＮ　ＮａＨＣＯｓ　、　ＩＮ　ＨＣＩとＨ，０で
順次洗浄した。

溶液を乾燥（ＮａｉＳ０４）　Ｌ／、減圧状態で乾燥す
るまで蒸発させて、残留物は溶離剤としてヘキサンＥｔ
ＯＡｃ（１５：　１　）を用いシリカゲル（２００ｇ）
上でフラッシュ・クロマトグラフィにより精製処理を施
し、油分（７，５）として純粋な列記の化合物を得た。

実施例２ Ｓ−４−９−フルオロエニルメソキシ ー４−オキソブチル　−し一システ　ン実施例１の列記
の化合物（３，Ｏｇ、８．７２　ｍｍｏｌ）をＬ−シス
ティン（Ｌ、Ｏｇ、ｓ、２６　ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（
４，４ｍｊ２　、２４．７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ−Ｈｚ
Ｏ（１：　１．１００ｍｊ２）中の溶液に添加した。結
果として異質の混合物を室温（２０〜２２℃）で１８時
間強力に撹拌した。この混合物をＩＮ　ＨＣＩ　（ｐＨ
＝　６　）を添加することにより酸性にした。反応混合
物中の固型物をフィルタを用いて収集し、Ｈ，ＯとＥｔ
ＯＨを用いて洗浄した。ＥｔＯＨ（７０ｍｎ）中の固型
物の懸濁液を撹拌しながら加熱した後冷却させた。

懸濁液中の固型物はフィルタを用いて収集し、ＥｔＯＨ
，ＥｔＪで洗浄し、乾燥させて列記の化合物を得た（１
．２ｇ）。

実施例３ ２　：　Ｑ＝　　ＣＨｚ、Ｒ’＝ＦｍＯ，Ｒ’＝Ｂｏｃ
、Ｘ＝ＳおよびＹ　＝ＣＬ　）　　ＤＩＥＡ（２，６４
ｍｎ　）を含むジオキサン−１，０（１：１）１００ｍ
β中に実施例２の列記の化合物（１，９ｇ、　４．９ｍ
ｍｏｌ）を入れた溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネー
ト（２，１８ｇ、　１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を
室温で１８時間撹拌した後、Ｈａ０（５０ｍβ）で希釈
し、ＥｔｘＯで抽出した。水溶相は固型クエン酸で酸性
にした後、ＥｔＯＡｃで抽出した。

合成有機抽出物は、ＩＮ　ＨＣＩを用いた後、Ｈ，０を
用いて洗浄し、乾燥（ＮａＪ０４）　Ｌ、乾燥状態まで
蒸発させて油分（１，６ｇ）として連記化合物を得た実
施例４ ＢＯＣ−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）　−ＯＨ（２，１４ｇ、　
５１０ＱＩＯ１）とＤＰＰＡ　（１，３７ｇ。

５　ａｕａｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍｊ２　）中に入れ
た溶液を一５℃に冷却した。ＤＩＥＡ（２，６ｍＲ，、
１５ｍｍｏｌ）とＨＣＩ。

Ｈ−Ｔｙｒ　（Ｂｚｌ）　−００Ｈｚ　（１、４４ｇ、
　４．５１０ＦＯＬ）をそれぞれ−部冷却した溶液に添
加した。この溶液を一１０℃で２時間撹拌し、１８時間
にわたり４℃で放置した後乾燥状態まで蒸発させた。

残留物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＡ　）中で溶解し、溶液は
ＨｇＯ，ｔＮ　ＨＣＩ、　５％水溶ＮａＨＣＯ，とＨ，
０で順次洗浄し、乾燥させて、乾燥状態まで蒸発させた
。残留物をＥｔＯＡｃ内で溶解した。ＥｔａＯを添加し
たことにより油分が溶液から分離した。混合物を冷却（
０℃）し、摩砕した。混合物の溶剤相はデカンテーショ
ンによって除去した。　Ｅｔ、Ｏを残留物に添加し、混
合物を温めた後前において摩砕とデカンテーションを繰
り返した。最終的に製品は減圧状態で乾燥させＢｏｃ−
Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）　−０（１；Ｈａ
　（５，３ｇ）を得た。

ｂ）　ジペプチドＨ−Ａｒ　　Ｔｏｓ　−Ｔ　ｒ　Ｂｚ
ｌ　−０ＣＨｓ　：後者の生成物（５ｇ）のＣＨ−Ｃ１
ｇ　（５０ｍ忍）中の溶液を冷却（０℃）　、ＴＦＡ（
２０ｍｌ）を滴下させ、冷却した溶液に添加した０反応
混合物は４５分間Ｏ℃で撹拌した後室温で１５分間撹拌
した。

混合物を乾燥状態まで蒸発させ、残留物をＥｔＪを用い
て摩砕した。ＥｔｉＯを除去した後残留物をＭｅＯＨ中
で溶解し、結果として生じた溶液を減圧状態で蒸発させ
、残留物はＥｔｉＯを用いて処理し、混合物は静止状態
にした。結果として生じた固型物を収集し、ＴＦＡ、！
（−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−ＯＣＨｚ　
（５，０ｇ）を得た。

姐旺圧匹Ｈ，：（ｂ）項のジペプチドを出発原料として
使用し、（ａ）と（ｂ）項の結合およびデブロッキング
の各手順（即ち、Ｂｏｃの除去）をそれぞれ順番にＢｏ
ａ−Ｐｈｅ−ＯＨとＢｏｃ−５ｅｒ−（Ｂｚｌ）−０８
を結合反応剤として用いて所望のテトラペプチドを得る
ために２回以上繰り返した。

ｄ）　　　　　の　！の　Ａ：（ｃ）項のテトラペプチ
ド（２，６ｇ）をＤＭＦ（７５ｍｊ２　）に溶解した。

ＤＩＡＥ（１，３ｍｇ　）とＢｏａ−Ａｓｎ−ＯＮｐ　
（１、０ｇ）をこの溶液に添加した。室温で２時間経過
後、反応混合物を乾燥状態まで蒸発させた。残留物をＥ
ｔＯＡｃ（１００ｍＩ２）に溶解した。この溶液を順次
Ｈ２０゜ＩＮ　ＨＣｌ、　５％水溶ＮａＨＣＯ−とＨ，
０で洗浄し、乾燥させて乾燥状態まで蒸発させた。Ｅｔ
ｚＯをこの残留物に添加し、結果として生じた固体を濾
過によって収集し、Ｂｏｅ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）
−Ｐｈｅ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）　−Ｔｙｒ　（Ｂｚｌ）−
０（：Ｈ，（２，Ｏｇ）を得た。後者の製品（１，６ｇ
）を前（ｂ）項の要領に従ってＴＦＡでデブロック処理
を行い、所望のペンジペプチド、即・　　ち本実施例の
連記の化合物をＴＦＡ添加塩（１，５ｇ）として得た。

実施例５ （ＣＨ２）３ＣＯＯＦｍ Ｈ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−５ｅｒ　（Ｂｚｌ　）−ＰＭ−Ａ
ｒｇ（Ｔｏｓ　）−Ｔ　ｙｒ　（ｉ３ｚ　１　）−ＱＣ
）１３（化学式７： ％式％） 実施例３の連記の化合物（６３１ｍｇ、　１．３　ｍｍ
ｏｌ）実施例４の連記の化合物（１，０ｇ、０．９ｍｍ
ｏｌ）とＨＯＢｔ（１７５ｍｇ、１．３　ｍｍｏｌ）の
ＤＭＦ（１０ｍｎ　）中に入れた溶液をＤＩＥＡを滴下
添加によってｐＨ７まで中和した。この溶液をＣＨ，Ｃ
１□（５０＋＋１　）で希釈した。その後ＤＣＣ（２８
８ｍｇ、　ｌ　、　４ｍｍｏｌ）を一部分溶液に添加し
た。反応混合物を室温で１８時間撹拌した後減圧状態で
乾燥するまで蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（１５０
ｍＩ２　）中に懸濁し、その結果生じた固型物をフィル
タで収集し、ＥｔＯＡｃを用い、次にＥｔｔＯにより本
格的に洗浄した後乾燥させてＦｍＯ−ＧＯ−（ＣＨｚ）
ｓ−３ＣＨｔＣＨ（ＮＨＢｏｅ）−ＧＯ−Ａｓｎ−３ｅ
ｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｈｅ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｔｙｒ（Ｂ
ｚｌ）−ＯＣＨｓ　（１，２ｇ）を得た。

後者の化合物（１，１ｇ）をＣＨ−Ｃ１ｔ　（２５ｍｎ
　）内で懸濁した。室温でこの懸濁液をＴＦＡ（２０１
！ｌＪ２　）で滴下処理した後４５分間撹拌した。その
後混合物を減圧状態で濃縮し１０ｍＡにして無水Ｅｔｔ
Ｏで希釈した。結果として生じた析出物を収集しＴＦＡ
添加塩（７７６ｍｇ）として連記の化合物を得た。

実施例６ ａ）　　’）”−’ｆ　ＦＨ−Ｌｅｕ−Ｇｌ　−０ＣＨ
ｓ　：　ＤＩＥＡ　（２１ｍ４）をＨＣＩ、Ｈ’Ｇｌｙ
−ＯＣＨｓ（１３ｇ）のＥｔＯＡｃ　（５００ｍＩ２）
中に撹拌した溶液に添加した。１５分後Ｂｏｃ−Ｌｅｕ
　−ＯＨ，ＨｔＯ（２０ｇ）とＮ−エクソキシカルボニ
ルー２−エソキシ−１，２−ジヒドロキノリン（２５，
５ｇ）を連続して添加した。この反応溶液を室温で１８
時間撹拌した後濾過した。濾過物をＨ，０，ＩＮ　ＨＣ
ｌ、　ＨｔＯ，５％水溶ＮａＨＣＯｘおよび水を用いて
逐次洗浄した。乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４＋Ｍｇ５０４
）の有機相をほぼ乾燥状態まで濃縮した。

ＥｔｔＯをこの濃縮物に添加し、混合物を１８時間４℃
で保存した。結果として生じた析出物を収集し乾燥させ
てＢｏｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＣＨｚ　（１５，６ｇ）
を得た。後者の化合物（１５，５ｇ）をＣＨ−Ｃ１ｇ　
（１５０ｍｇ）に溶解し、この溶液を０℃まで冷却した
。ＴＦＡ（６０ｍ！２）を滴下で冷却した溶液に添加し
、混合物を１時間半０℃で撹拌した後、乾燥状態まで蒸
発させた。　Ｄｏｗｅｘ　Ｉ　Ｘ２−４００イオン交換
樹脂（４０ｇ）を添加することによりＴＦＡを残留物か
ら除去し、メタノール（４Ｘ　１００ｍρ）、ｌＮ　Ｈ
ＣＩ（３ｘ２０ロ　ｍｇ）、メタノール（４ｘ　１００
ｍ１　）であらかじめ洗浄し、粗残留物のメタノール（
３００ｍｇ）内の溶液とした（注：　Ｄｏｗｅｘは登録
商標である）。混合物を１時間室温で撹拌した後濾過し
た。濾過物を減圧状態で濃縮し、ＴＦＡ、　Ｈ−Ｌｅｕ
−Ｇｌｙ−ＯＣＨｓ　（１７，９ｇ）を得た。

ｂ）ジペプチドＢｏｃ−３ｅｒ　Ｂｚｌ　−Ｇｌ　−Ｏ
Ｈ：Ｂｏｃ−５ｅｒ（Ｂｚｌ）−０ＣＨ（２３，６ｇ）
とＮ−ヒドロキシサクシミド（９，８ｇ）のＥｔＯＡｃ
　（４００ｍ℃）中の溶液な０℃まで冷却し、ＤＤＣ（
１７，５４ｇ＞のＥｔＯＡｃ（１００ｍＩ２）内溶液を
この冷却した溶液に添加した。混合物を４時間Ｏ℃で撹
拌した後濾過した。収集した固型物をＥｔＯＡｃで洗浄
した。濾過物を０℃まで冷却した。ＨＣｌ、　Ｈ−ＧＬ
ｙ−ＯＣＨ。

（１０，６７ｇ）とＤＩＥＡ（４２ｍＡ　）を冷却した
溶液に添加した。

混合物を１８時間撹拌する一方、混合物の温度を徐々に
室温にした。混合物の濾過を行い濾過物をＣａ、　４０
０ｍｊ２まで濃縮し、逐次Ｈ，０，５％水溶ＮａＨＣＯ
ｓ、　　Ｉ　Ｎ　ＨＣＩおよびＨ，０で洗浄で洗浄し乾
燥させ（Ｎａ！ＳＯ４／Ｍｇ５Ｏ４）、かつ乾燥状態ま
で濃縮した。残留油をＥｔ、０（１００ｍｉ！、）内に
溶解した。凝集性の析出物が生じたが、これを濾過で除
去した。濾過物を乾燥状態まで濃縮し、減圧状態で乾燥
させて無色の油分（２８，７ｇ）とじてＢｏｃ−Ｓｅｒ
（Ｂｚｌ）−Ｇｌｙ−ＯＣＨｚを得た。後者の化合物（
２８，０ｇ）をジオキシサン（１４０ｍ１２）とＨ，Ｏ
（６０ｍ℃）に入れた溶液を０℃に冷却した。Ｎａ０Ｈ
（４，０ｇ）のＨＪ（８０ｍｊ２　）中漬液を上記の溶
液に滴下添加した。混合物を添加中および添加後１５分
間Ｏ℃で撹拌した。混合物をＨａＯで希釈し、Ｅｔ、Ｏ
で洗浄した。水溶相を分離し、ＥｔＯＡｃを撹拌した。

固型のクエン酸を混合物に添加した（ｐＨ＝３〜４）、
水溶層をＥｔＯＡｃから分離し、新鮮なＥｔＯＡｃで抽
出した。この組合せ有機抽出物をＨＩＯで洗浄し乾燥（
ＮａｔＳ０４）　Ｌ、、濃縮した。

硝子状の残留物を高真空下で乾燥させ、ジペプチドＢｏ
ａ−Ｓｅｒ　（Ｂｚｌ）　−Ｇｌｙ−ＯＨ（２７，２２
ｇ）を得た。

Ｃ）テトラペプチドＨ−３ｅｒ　Ｂｚｌ　−Ｇｌ　−Ｌ
ｅｕ−扛り匹Ｈｘ　：　ＨＣｌ、Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−
ＯＣＨｓ　（１２，２ｇ、　５１．３ｍｍｏｌ）をＤＭ
Ｆ（２０ｍｆｆ　）中に溶解した。ＤＩＥＡ（２４ｍ℃
、　１３９．８ｍａ＋ｏｌ）をこの溶液に添加した。こ
の最初の溶液を０℃まで冷却した。Ｂｏｃ−Ｓｅｔ−（
Ｂｚｌ）　−Ｇｌｙ−ＯＨ（１６，４２ｇ、　４６．６
ｍｍｏｌ）　　とＤＰＰＡ（１４，１ｇ、５１．２６ｍ
ｍｏｌ）のＤＭＦ（１２２＋＋１　）に入れた第２溶液
を撹拌しながら最初の溶液に添加した。この混合物を２
０時間撹拌する一方、混合物の温度を徐々に室温に下げ
た。反応混合物を減圧下で濃縮することにより油分を得
た。この油分なＥｔＯＡｃに溶解し溶液をＩＮ　ＨＣＩ
、ＩＮ　ＮａＨＣＯｓ、ＨｚＯで洗浄し乾燥させ（Ｎａ
ｚＳＯ４／Ｍｇ５Ｏ４）、乾燥状態まで濃縮して油分を
得た。後者の油分をＥｔｉＯ−ヘキサンで粉砕すること
によってＢｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−
Ｇｌｙ−ＯＣＨｓを固形物（２３，８２ｇ）として得た
。後者の化合物（２８，８２ｇ）氷酢酸（１００ｍＪＮ
内のＩＮ　ＨＣｌ内に溶解した。混合物を室温で１時間
撹拌した後、真空度を低くした状態で濃縮し油分を得た
。この油分なＥｔｚＯで粉砕することにより固形物（１
９，７１ｇ、　ＨＣｌ塩）としてテトラペプチドを得た
。

ｄ）ペンタペプチドＨ−Ｇ１ｒｒＳｅｒ　Ｂｚｌ　−Ｇ
ｌ　−匡り飢り匹ｈ：後者のペプチド（ＨＣｌ塩、　８
．２ｇ。

１７、３４ｇｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（５００ｍ６　
）内に溶解し、ＤＩＥＡ（９０ｍＩ２．５２＋＋＋ｍｏ
ｌ）とＢｏｃ−Ｇｉｎ−ＯＮｐ　（７，Ｏｇ。

１９ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した。混合物を２０時
間撹拌した後、減圧状態で乾燥状態まで蒸発させて固形
物得た。この固形物を１時間ＥｔＯＡｃで撹拌し、フィ
ルタで収集してＥｔＯＡｃ　。

ＥｔｉＯ，ヘキサンで洗浄し乾燥させて白色の固形物（
１０，３ｇ）としてＢｏｃ−Ｇｌｎ−３ｅｒ（Ｂｚｌ）
−Ｇｌｙ−Ｌｃｕ−Ｇｌｙ−ＯＣＨｓを得た。アミン保
護基（Ｂｏｃ）は、通常の方法で氷酢酸内にＩＮ　ＨＣ
Ｉを入れ、後者の化合物から除去した。本実施例の（Ｃ
）項参照。これによって固形物（９，７５ｇ）としてＨ
Ｃｌ、Ｈ−Ｇｉｎ−３ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ
−Ｇｌｙ−ＯＣＨｓを得た。

ｅ）　　　　　のｇ萱のコンパウンド：　ＤＰＰＡ（１
２，８ｇ、　４５ｍｍｏｌ）をＢｏｃ−Ａｌａ−０）＋
　（３，２ｇ、　４５ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（７，８ｍ
ｊ２．４５ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に添加し、混
合物を１５分間Ｏ℃で撹拌した。前（ｄ１項のペンタペ
プチド、　ＨＣｌ、Ｈ−Ｇｉｎ−３ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｇ
ｌｙ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−０にＨｓ　（９，０ｇ、　１５
ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。混合物を１８時間
撹拌する一方、混合物の温度を徐々に下げた。この混合
物を乾燥状態まで濃縮した。結果として生じた固形物を
ＥｔＯＡｃで摩砕し、フィルタで収集してＥｔｔＯで洗
浄した後、ヘキサンで洗浄を行った。収集した固型物を
ＥｔｉＯで懸濁し、この懸濁液を１時間強力に撹拌した
。固型物をフィルタで収集し、Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ｇｉｎ
−３ｅｒ　（Ｂｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＣ
Ｈｓ（１０，９４ｇ）を得た。後者の化合物（６，０ｇ
、　８．１５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５０ｍＡ　）
と）１．０（２００＋ｎＪ２）中で懸濁し、懸濁液を撹
拌して０℃に冷却した。この冷却した懸濁液にＮａＯＨ
（４２５ｍｇ。

１０、６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。混合物を室
温で透明になるまで（２時間）撹拌した。混合物は酢酸
を添加することにより酸性（ｐＨ＝　４　）にした。そ
の後、減圧下で濃縮した（イソプロボイルを添加し、発
泡を防いだ後）。残留物を最少量のブタノール／ＵｔＯ
／酢酸（４：　５　：　１）に溶解した。溶液を５ｅｐ
ｈａｄｅｘ　（デキストランからとった有機化合物の橋
かけ結合砂のブランドに対する商標）のカラムを通過さ
せた。純粋な留分を組み合せて所望のへキサペプチド、
即ち本実施例の連記の化合物をＨＣＩ添加塩（４，９０
ｇ）として得た。

実施例７ （ＣＨ２）　３ＣＯＯＨ Ｖ２−Ｂｚｌ、　Ｖ３ｍＴｏｓ、　Ｘ−Ｓ及びＹ−Ｃ）
＋２）ａ）実施例５の連記の化合物の溶液（ＴＦＡ塩。

７００ｍｇ、　０．４６２ｍｍｏｌ）と実施例６の連記
の化合物（ＨＣＩ塩、　４１６ｍｇ、０．５７７ｍｍｏ
ｌ）、ＤＩＥＡ（０，３２ｍｌ２　。

１．７３ｍｍｏ１）、ＤＰＰＡ（７９３ｍｇ、２．８８
ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｉｎ）に入れた溶液を１８
時間−５℃で放置した。この溶液を減圧下で乾燥林態に
濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ内に懸濁した。固体物質を
フィルタで収集し、　ＥｔｉＯで洗浄した。ＥｔＯＡｃ
の代りにＭｃＯＨを用いて後者の浄化処理を繰り返すこ
とにより本実施例の連記の化合物の該当するＦｍＯエス
テルを得た（７ｚｏｍｇ）。

ｂ）後者の生成物（７２０ｍｇ）をＤＭＦ（１５０＋ｎ
ｎ　）に溶解した。その溶液を０℃に保持する一方、ピ
ペリジン（５ｍｌ２．）を１５分間にわたり滴下添加し
た。反応混合物を４０分間Ｏ℃で撹拌した後乾燥状態ま
で蒸発させた。その残留物にＥｔＯＡｃを添加すること
により透明な析出物が形成されたが、この析出物をフィ
ルタで収集しＥｔｉＯで洗浄した。その析出物を酢酸１
　　ｍｌを含むＥｔＯＡｃ　５０　ｍβ内で懸濁し、撹
拌しながら懸濁液を６０℃に温めた後室温まで冷却した
。固形物をフィルタで収集し、ＥｔｚＯで完全に洗浄し
、本実施例の連記の化合物を得た（　５５０ｍｇ）。

実施例８ （Ｃ）１２）３ＣＯ−Ｐｔｌｅ−Ｃ１ｙ−０）１Ｂｏａ
−Ａｌａ−Ｇｉｎ−５ａｒ（Ｂｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｃｓ−
５−Ａｓｎ−５ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｈｅ−Ａｒ亘二と１
仏園上玉シ ａ）　ジペプチドＨ−Ｐｈｅ−Ｇｌ−ＯＦｍ：実施例１
の要領に従うがＢｏｃ−Ｇｌｙ−Ｏｆ（の代りに４−プ
ロポブチル酸を使用することによりＢｏｃ−Ｇｌｙ−Ｏ
Ｆｍを得た。後者の化合物をＣＨ２Ｃｌ、に入れたＴＦ
Ａで処理することにより（実施例４の（ｂ１項の要領参
照）　、　ＴＦＡ、Ｈ−Ｇｌｙ−ＯＦｍに変成した。結
合剤（実施例４の９項参照）としてＤＰＰＡを用いＴＦ
Ａ、Ｈ−Ｇｌｙ−ＯＦｍをＢｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨと結合
させることにより、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＯＦａ＋
を得た。氷酢酸内にＨＣＩを入れたものを用いて後者の
化合物を処理することによりＢｏｃを選択的に除去し、
所望のジペプチド（実施例６の（Ｃ）項参照）を得た。

ｂ）　　　　　の　　の　Ａ　の・　　：実施例７の連
記の化合物（５４０ｍｇ、　０．２６ｍｍｏｌ）、前項
のジペプチドＨ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＯＦｍ　（４５３ｍ
ｇ、　１．０４ｍｍｏｌ）　。

ＤＰＰＡ（３５７ｍｇ、　１．３ｍｍｏｌ）　、　ＤＩ
ＥＡ（０，５ｒｓ１２　）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に入れ
た溶液を２時間０℃で放置した後２０時間４℃で放置し
た。反応混合物を実施例・　７の（ａ）項の反応混合物
について述べたのと同じ方法で混合調製し連記の化合物
の９−フルオロエニルメチル・エーテル（末端基Ｇｌｙ
において）を得た。

後者の化合物を実施例７の（ｂ）項に説明したのと同じ
方法でＤＭＦ内にビペルジンを入れたものを用いて処理
することにより連記の化合物（４００ｍｇ）を得た。

実施例９ （１９ｍｎ　、　　１０６．５ｍｍｏｌ）とＨＯＢｔ（
５，０８ｇ、　３７．６３ｍｍｏｌ）を室温でＢｏｃ−
Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）　−ＯＨ（１６，１３ｇ、　３７．
６４ｍｍｏｌ）とＴＦＡ、Ｈ−１１ｅ−ＯＦａ＋（１５
ｇ、　３５．５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１００ｍβ）
内に入れた溶液に室温で添加した。

結果として生じた混合物をＣＨｔＣｌｚ（３００ｍβ）
で希釈した後Ｏ℃に冷却した。　ＤＣＣ（７，７６ｇ）
のＣ）Ｉ２Ｃ１□　３０　ｒｎＱ中での溶液を冷却した
混合物に添加した。混合物を１８時間撹拌した後混合物
の温度を徐々に室温に戻した。その混合物を濾過し、濾
過物を減圧下で濃縮し、残留した油分なＥｔＯＡｃに溶
解した。その溶液をＨ，Ｏ，ｌＮ１（Ｃ１，５％水溶Ｎ
ａＣＨＯｓ、　ＨＪで洗浄し、乾燥させ（Ｎａｚｓｏ４
／Ｍｇ５ｏａ）、濃縮して白色固形物（２２，４２ｇ）
としてＢｏａ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−１１ｅ−ＯＦｍを得
た。後者の化合物（２２，０ｇ）をＤＩＡＦ（２００ｍ
９　）中に溶解した。ビベルジン（４０ｍｌ）をその溶
液に滴下添加した。

その反応混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧下で乾
燥状態まで濃縮した。残留物をＥ：ｔＯＡｅで溶解し、
溶液を水溶性クエン酸溶液（ｐＨ４）で洗浄した。水溶
相を新鮮なＥｔＯＡｅで抽出し。

組合せたＥｔＯＡｃ溶液をＩＮ　ＨＣＩ、Ｉ２０で洗浄
し、乾燥させ（Ｎａｚｓｏ４／ｕｇｓｏ４）で洗浄し、
乾燥状態まで濃縮した。残留物をヘキサンで洗浄した後
、暖かいＥｔＯＡｃで溶解した。不溶性物質を除去する
ため濾過した後、そのＥｔＯＡｃ溶液をヘキサンで希釈
した。その結果生じた析出物を収集し、ジペプチド（１
７，６ｇ）を得た。

ｂ）トリペプチドＨ−Ａｒ　（Ｔｏｓ　−１１ｅ−Ｇｌ
　−ＯＦｍ＝後者の・１ブチド（１４，８１ｇ、２７．
’３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７５１ｉＩ２）に溶″マし、
ＴＦＡ、Ｈ−Ｇｌｙ−ＯＦｍ（１０，０ｇ、２７．３ｍ
ｍｏ１）、ＤＩＥＡ（１４，３ｍＩ２，８１．９ｍｍｏ
ｌ）ならびに）ＩＯＢｔ（３，６９ｇ、　２７．３ｍｍ
ｏＬ）をその溶液に添加した。混合物をＣＨＩＣｌ、（
２２５ｏ＋Ｉ２）で希釈し、０℃に冷却した。ＤＣＣ（
５，６３ｇ、　２７．３ｍｍｏｌ）を２５ｍＡのＣＨ，
Ｃ：１゜で溶解した溶液をこの混合物に添加した。この
混合物を１８時間撹拌する一方、その温度が室温まで上
るようにした。反応混合物を前項でＢｏｃ−Ａｒｇ（Ｔ
ｏｓ）−１１ｅ−ＯＦｍについて述べたのと同じ方法で
調製した。ただし洗浄物から得た生成物は溶離剤として
ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：　１）を用いてシリカゲル
上でクロマトグラフィにより浄化し、Ｂｏｃ−Ａｒｇ　
（Ｔｏｓ）　−１１ｅ−Ｇｌｙ−ＯＦｍ　（１３，２ｇ
）を得た。Ｂｏｃ保護基を実施例６（ｃ）の氷酢酸にＬ
Ｎ　ｏｃｔを入れて後者の化合物（１３，０ｇ）から除
去し、所望のトリペプチドをそのＭＣＩ添加塩（１２，
０ｇ）として得た。

Ｃ）　ジペプチドＨ−１１ｅ−Ａｓ　（Ｃｈｘｌ　−Ｏ
Ｆｍ　：　Ｂｏｃ−１１ｅ−ＯＨ，１／−２ＦｌｔＯ（
３２，７２ｇ、　１３６．８ｍｍｏｌ）をＣＨ，ＣＩ。

ｆ２００ｍｆｆ）中に溶解し、溶液を０℃に冷却した。

Ｃ１１ｉＣ１−（１００ｍｊ２　）中のＤＣＣ（１４，
１１ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）の冷で―い溶液（０℃）を
一部前記の溶液に添加した。その混合物を１時間Ｏ℃で
撹拌した後濾過した。その濾過物にＤＩＥＡ（２４ｍ℃
、　１３６．８ｍｍｏ　ｌ　）を添加した後、ＴＦＡ、
Ｈ−Ａｓｐ（Ｃｈｚｌ）−０Ｆｍ（２２，３７ｇ、　４
５．６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃で１時
間撹拌し、２０時間で室温になるように放置し、その後
乾燥状態まで濃縮した。その油状の残留物をＥｔＯＡｃ
に溶解し溶液をＩ２０゜ＩＮ　ＩＩｃＩ、　５％水溶Ｎ
ａＨＣＯ３、水を用いて洗浄し、乾燥（Ｎａ、ＳＯ，）
　Ｌ、濃縮して泡（３１，８６ｇ）としてＢｏｃ−１１
ｃｍＡｓｐ−（Ｃｈｘｌ）−０Ｆｍを得た。後者の化合
物（２６，９ｇ）を実施例４の（ｂ）項のＣＨ，ＣＩ□
内にＴＦＡを入れたものでデブロック、即ちアミノ酸基
の除去を行い、ジペプチドをそのＨＣＩの添加塩（２２
，６３ｇ）として得た。

ｄ）　テトラペプチドＢｏｃ−Ｇｌ　−Ａｒ　　Ｔｏｓ
　−１１，ｅ−幻狙厖１工ｕ≦川−：後者のジペプチド
（ＭＣＩ塩２２．６ｇ、　４１．２４１１１ｍｏ１．）
は、実施例（ａ）項の手順に従い結合剤としてＤＰＰＡ
を用い８、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−０１（（１７，
６７ｇ、　４１．２４ｍｍｏｌ）と結合し、Ｂｏａ−Ａ
ｒｇ　（Ｔｏｓ）　−１１ｅ−Ａｓｐ（Ｃｈｘ）−０Ｆ
ｍ（３４，０ｇ）を得た。後者の化合物は、ＣＩ（、Ｃ
１２にＴＦＡを入れてデブロック処理を行い、トリペプ
チドＴＦＡ、Ｈ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−１１ｅ−Ａｓｐ−
（Ｃｈｘｌ）−０Ｆｍを得た。後者の化合物をＢｏｃ−
Ｇｌｙ−ＯＨとその後結合させてＢｏｅ−Ｇｌｙ−Ａｒ
ｇ（Ｔｏｓ）−１１ｅ−Ａｓｐ（Ｃｈｘｌ）−０Ｆｍ（
１５，６９ｇ）を前記の結合要領に従い得た後、ＤＭＦ
　　（本実施例の（ａ）項参照）にビベルイゾンを入れ
て後者の生成物を処理することによってテトラペプチド
Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）　−１１ｅ−Ａｓｐ
　（Ｃｈｘｌ）　−ＯＨ（１２，３５ｇ）を得た。

Ｃ）　　　　　の　雷の　Ａ　：最後に後者のテトラペ
プチド（１２，３５ｇ、　１５．８３ｍｍｏｌ）を実施
例（ｂ）項のトリペプチドＨＣ１，Ｈ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ
）−１１ｅ−Ｇｌｙ−ＯＦｍの結合は、実施例４の（ａ
）項の要領に準じて行うが、この結合により実施例の題
詞の化合物を白色粉末（ＴＦＡ塩１８．０ｇ）として得
た。

実施例１０ Ｐｈｅ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ　）−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ　）−Ｑ
Ｃ）＋３（化学式■：Ｑ−ＣＨ２，Ｒ’　　及び実施例
８の題詞の化合物（４４ｍｇ、　０．１９ｍｍｏｌ）、
実施例９の題詞の化合物（ＴＦＡ塩５８０ｍｇ、　０．
４０ｍｍｏｌ）　、　ＤＩＥＡ（０，２ｍｊ２）　、　
ＤＰＰＡ（５５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ　（５０
＋ｎｊ２　）に入れた溶液を２４時間−５℃で放置した
。反応混合物を実施例７の１項に説明したのと同じ方法
で調製し、題詞の化合物の該当する９−フルオロエニル
メチル・エステル（３９０ｍｇ）を得た。

後者の化合物を実施例７の第２項に説明したのと同じ方
法でピペリジンを用いて処理することにより題詞の化合
物（３９０ｍｇ）を得た。

実施例１１ Ａｒｇ（Ｔｏｓ　）４１　ｅ−Ｇｌ　ｙ−Ａ　１ａ−Ｇ
ｌ　ｎ−３ｅｒ　（Ｂｚ　ｌ　）−Ｇｌ　ｙ−Ｌｅｕ−
Ｇｌ　ｙ−Ｃｙｓ−Ａ３ｎ−５ｅｒ（ＢＺＩ）−Ｐｔ＋
１１−Ａｒｇ（ＴＯ８）−Ｔｙｒ（ＢＺＬ）−０ＣＨ３
ＶＩＩ−ＣｈＸＩ、　Ｘ−５及びＹ−ＣＨ２）実施例１
０の題詞の化合物をＣ１，Ｃ１２（１０ｍＪ２　）に入
れた懸濁液を１０℃に保つ一方、ＴＦＡ　（１０ｍＪ２
）を滴下添加した。反応混合物を３０分間０℃で放置し
た後、当該反応混合物を真空度を低くして乾燥状態まで
濃縮し、残留物をＥｔ、０に懸濁し、その結果生じた固
形物を濾過で収集し、ＥｔｚＯで洗浄して実施例１０の
題詞の化合物の相当するアミノ非保護化合物をＴＦＡ塩
（３２０ｍｇ）　、即ちＢｏａを除去した相当する化合
物として得た。

後者の化合物なりＭＦ　（１００ｍβ）に溶解し、溶液
は螺動ポンプによりＤＩＥＡ（３２０ｍＡ　）とＤＰＰ
Ａ（１ｍβ）の冷却溶液（−５℃）に添加した。

この反応混合物を４８時間−５℃で放置した後減圧下で
濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ内に懸濁させ、結果とし
て生じた固体を収集してＥｔｔＯで洗浄し、題詞の生成
物（２６０ｍｇ）を得た。

実施例１２ 化学式１のペプチド（Ｑ　＝ＣＨｚ、　　Ｒ’＝Ｐｈｅ
、　Ｒ２＝Ｇｌｙ、　Ｒ”＝１１ｅ、　Ｒ’＝Ｐｈｅ、
　Ｒ’＝Ｔｙｒ、　Ｘ　＝　Ｓ　、　Ｙ　＝ＣＨ，、Ｗ
　＝ＯＣＨ，）は、化学式が次のようになる。

Ａ　１ａ−Ｇｌ　ｎ−３ｅｒ−Ｇｌ　ｙ−Ｌ　ｅｕ−Ｇ
ｌ　ｙ−Ｃｙｓ−Ａ　５ｎ−５ｅｒ　−Ｐｈｅ　−Ａ　
ｒｇ−Ｔ　ｙｒ　□ＣＨ３ 実施例１１の題詞の化合物（２６０ｍｇ）を３０分間−
１５℃で無水フッ化水素（１６ｍ℃）とアニソール（２
，０ｍｊ２）　、エタンジチオール（０，５ｍ℃）と供
に撹拌した後、０℃で４５分間撹拌を行う。反応混合物
を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔｚＯと８２０の間に分
布させ、混合物を撹拌した。　ＥｔｚＯ相を分離し、水
溶相を新鮮なＥｔＪで抽出した。

その水溶層を減圧状態にし、その中の残留ＥｔｚＯを除
去した後凍結乾燥させて、粗製の連記の化合物（１７０
ｍｇ）を得た。０．１％水溶ＴＦＡ内に０〜７０％のメ
タノール成分を用いてオクタデカシリル、シリカ、コラ
ム（４Ｘ　３０ｃｍ、Ｃ−１８゜Ｖｙｄａｃ、　３０μ
粒度）上で逆相クロマトグラフィにより上記の粗材の浄
化を行った。メジャ・ペプチド、ピーク（２３０ｎｍで
紫外線検知）からなる留分をプールし、凍結乾燥させた
。粒度が１５〜２０μのコラムをもつ逆相クロマトグラ
フィ法を繰り返すことにより純粋な連記の化合物を得た
。アミノ酸分析：　Ａｓｐ＋Ａｓｎ（２，０１）、５ｅ
ｔ（１，８５）。

Ｇｉｎ（１，００）、Ｇｌｙ（５，２１）、Ａｌａ（１
，０３）、ｌ１ｅ（１，８２）、Ｌｅｕ（０，９９）、
Ｔｙｒ（０，９０）、Ｐｈｅ（２，００）、Ａｒｇ（３
，２０）　：ＦＡＢ　ＭＳ　Ｃ１゜ｘＨ＋ａ＊Ｎ１Ｊｓ
。Ｓは２３５６．６を必要とし、２３５７　Ｍゝである
ことが判明している。

実施例１３ 実施例４から１２の要領に従うが、Ｎ−（ｔ−プチルオ
キシ力ルボニル’）−Ｓ　（３−（９−フロロフェニル
メソキシ）−３−オキソプロピル）−Ｌ−ホモシスティ
ン、Ｎ−（ｔ−プチルロキシカルボニル）−ｏ、−（４
−（９−フルオロエニルメソキシ）−４−オキソブチル
）−Ｌ−セラインまたはＮ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−ｏ−３−（９−フロロエニルメソキシ）−３−オ
キソプロピル）−Ｌ−ホモセリンを化学式２の出発原料
として使用することにより化学式１の下記のペプチドを
得る。

それぞれ 実施例１４ 実施例５から１２の要領に従うが、ペンタペプチドＨ−
Ａｓｎ−３ｅｒ　（Ｂｚｌ　）　−Ｐｈｅ−Ａｒｇ　（
Ｔｏｓ）　−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−０ＣＩＩｓをペンタペ
プチドＨ−Ａｓｎ−３ｅｒ（Ｂｚｌｌ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ
（Ｔｏｓ）−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−ＮＨｔに置換すること
により、化学式ｌのへブチド、ラット　゛［（Ｃ１（、
ＣＨ，ＣＩ□ＣＯ）”’］−ＡＮＦ−（１０５−１２６
１ＮＨ，を得る。

実施例１５ 実施例５から１２の要領に従うが、ペンタペプチドＨ−
Ａｓｎ−３ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｈｅ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）
−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−ＯＣＨｓをペンタペプチドＨ−Ａ
ｓｎ−３ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｈｅ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）Ｔ
ｙｒ（Ｂｚｌ）−０Ｂｚｌに置換することによりラット
［（ＣＨ，ＣＨ，ＣＨ，ＧＯ）　１０″］　ＡＮＦ−（
１０５−１２６）を得る。生成物（化学式１　、　Ｑ＝
ＣＨｘ、　Ｒ”Ｐｈｅ。

Ｒ”＝Ｇ１ｙ、　Ｒ’＝Ｉｌｅ、　Ｒ’＝Ｐｈｅ、　Ｒ
’＝Ｔｙｒ、Ｘ　＝　Ｓ　、　Ｙ＝ＣＨ２，Ｗ＝ＯＣＨ
，）のアミノ酸分析によりＡｓｐ＋Ａｓｎ（２，０３）
、５ｅｔ（１，８４）、Ｇｉｎ（１，０３）、Ｇｌｙ（
５，０８）、Ａｌａ（１，０４）、　ｌ１ｅ（１，７７
）、Ｌｅｕ（１，０６）、Ｔｙｒ（０，９６）、Ｐｈｅ
（２，００）　、　Ａｒｇ（３，１６）を得た。分子重
量なＦＡＢ質量スペクトロスコピにより判定した： Ｃ＋ｏＪｔｓｅＮｓｚＯｓｏＳは２３４２を必要とし、
２３４２　Ｍ’であることが判明している。

実施例１６ 実施例５から１２の要領に従うが、Ｎ−（を−プチルロ
キシカルボニル）−Ｓ−（４−（９−フルオロエニルメ
ソキシ）−４−オキソブチル）−Ｌ−システィンをＮ−
（ｔ−プチルロキシカルボニル）−Ｓ−（４−（９−フ
ロロフニルメソキシ）−４−オキツブチル）−Ｌ−ベニ
ジルアミンで置換することにより、かつペンタペプチド
Ｈ−Ａｓｎ−３ｅｒ　（Ｂｚｌ　）　−Ｐｈｅ−Ａｒｇ
　（Ｔｏｓ）　−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−０ＣＨ，をＨ−Ａ
ｓｎ−３ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｈｅ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−
Ｔｙｒ　（Ｂｚｌ）−０Ｂｚｌで置換することにより、
ラット［（ＣＨｇ（：ＨｇＣＨｔＣＯ）”’、Ｐｅｎ１
２’　］　−ＡＮＦ（１０５−１２６）を得た。生成物
（化学式１　、　Ｑ　＝Ｃ（ＣＨｓｈ、　Ｒ’＝Ｐｈｅ
、　Ｒ”＝０１ｙ、　Ｒ”＝１１ｅ、　Ｒ’＝Ｐｈｅ、
　Ｒ’＝Ｔｙｒ、　Ｘ　＝Ｓ、　Ｙ＝ＣＨ，、Ｗ＝ＯＨ
）のアミノ酸分析によりＡｓｐ＋Ａｓｎ　（１，９１）
、５ｅｒ（１，９１）、Ｇｉｎ（１，０２）、Ｇｌｙ（
５，１６）、Ａｌａ（０，９８）、ｌ１ｅ（１，７６）
、Ｌｅｕ（１，１０）、Ｔｙｒ（０，９７）　、　Ｐｈ
ｅ　（２，００）を得た。分子量はＦＡＢ質量スペクト
ロスコピで判定した。

Ｃ１ｏ４ＨＩｏａＮｓ＊０ｓｏＳは２３６９．６を必要
とし、２３７０Ｍ”であることが判明している。

実施例１７ 実施例５から１２の要領に従い、ただしＮ−（ｔ−プチ
ルロキシ力ルボニル）　−３−（４−９−フルオロエニ
ルメソキシ）−４−オキソブチル−し−システィンをＮ
−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−（３−（９−
フルオロエニルメソキシ）−３−オキソプロピル−Ｌ−
ホモシスティンで置換し、かつＨ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ（Ｂ
ｚｌ）−Ｐｈｅ−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）　−Ｔｙｒ　（Ｂ
ｚｌ）−０ＣＨｓをＨ−Ａｓｎ−３ｅｒ　（Ｂｚｌ　）
−Ｐｈｅ−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）　−Ｔｙｒ　（Ｂｚｌ）
−０Ｂｚｌで置換することにより、ラット［（ＣＨｉＣ
ＨｔＣＯ）”、ｈＣｙｓ”’］　−ＡＮＦ−（１０５−
１２６）を得た。生成物（化学式１．Ｑ＝ＣＨｘＣＨｘ
、　Ｒ’；Ｐｈｅ、　Ｒ”＝Ｇ１ｙ、　Ｒ”＝１１ｅ、
　Ｒ’＝Ｐｈｅ。

Ｒ″＝Ｔｙｒ、　Ｘ　＝　Ｓ　、　Ｙ　’ｄｅｓ−Ｙお
よびＷはヒドロキシ）のアミノ酸分析によりＡｓｎ＋Ａ
ｓｐ　（２，００）　。

５ｅｔ（１，７８）、Ｇｉｎ（１，０１）、Ｇｌｙ（５
，１８）、Ａｌａ（１，００）。

１１ｅ（１，８０）、Ｌｅｕ（１，０２）、Ｔｙｒ（０
，９９）、Ｐｈｅ（２，００）。

Ａｒｇ（３，４５）を得た。分子重量はＦＡＢ質量スペ
クトロスコピで判定した。（：１６１Ｈ１ｓＪｉｚＯｉ
。Ｓは２３４２、６を必要とし、２３４２Ｍ”″である
ことが判明している。

化学式１のその他のペプチドの実施例はここに説明した
のと同じ一般的な要領により調整するが、それは下記の
とおりである。

−７ツト（（ｃＨ２ｃ＋＋２ｃＨ２ｃｏ）　　　、１ｌ
ＦＰｈｅ　　　）ＡＮＦ−Ｎｏｓ−ｘ２６）。

ラット（（ＣＨＣＨＣＨＣｏ）　　　、　　ｈＣｙｓ　
　　）ＡＮＦ−（＋０５−１２６）。

１２５）Ｎｌ２．　ａｎｄ ヒト（（ＣＭ２Ｃ）１２Ｃｏ　）１０５．Ａ１ａ１０７
，５ｅｒ１２１）ＡＮＦ　−（＋　０５−　＋２６　）
−Ｎ）１２゜

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　化学式１のペプチド ▲数式、化学式、表等があります▼・・・化学式１ ここでＱはメチレン、エチレンあるいは ＣＲ′Ｒ″で、この場合Ｒ′とＲ″はそれぞれ独立した
   低アルキルである。Ｒ＾１とＲ＾４はそれぞれ独立した
   Ｐｈｅ、２ＦＰｈｅ、３ＦＰｈｅ、４ＦＰｈｅ、２ＣＦ
   ＿３Ｐｈｅ、３ＣＦ＿３Ｐｈｅあるいは４ＣＦ＿３Ｐｈ
   ｅであり、Ｒ＾２は、Ｇｌｙ、ＡｌａまたはＤ−Ａｌａ
   であり、Ｒ＾３は、ＩｌｅまたはＭｅｔであり、 Ｒ＾５は、Ｔｙｒまたはｄｅｓ−Ｒ＾５であり、Ｘは、
   オキシまたはチオであり、 Ｙは、メチレンまたはｄｅｓ−Ｙであり、さらに Ｗは、ヒドロキシ、低アルコキシ、アミノ または低アルキル、アミノであり、ただし、ＱがＣＲ′
   Ｒ″を本出願に定義したとおりとした場合、Ｘはチオ、 または治療上許容できるその塩。 ２　請求項１に記載の化学式１のペプチド ただし、Ｑがメチルエチレン、エチレンまたはＣ（ＣＨ
   ＿３）＿２であり、Ｒ＾１とＲ＾４はそれぞれ独自にＰ
   ｈｅ、２ＦＰｈｅまたは４ＦＰｈｅであり、Ｘはチオで
   あり、Ｙはメチレンまたはｄｅｓ−Ｙ、そしてＷはヒド
   ロキシまたは低アルコキシ、 あるいは治療上許容できるその塩。 ３　請求項２に記載の化学式１のペプチド、ただしＱが
   メチレンまたはＣ（ＣＨ＿３）＿２であり、Ｒ＾１がＰ
   ｈｅ、Ｒ＾２がＧｌｙ、Ｒ＾３がＩｌｅ、Ｒ＾４がＰｈ
   ｅ、Ｒ＾５がＴｙｒ、Ｘがチオ、Ｙがメチレンで、Ｗが
   ヒドロキシまたはメソキシ、 あるいは治療上許容されるその塩である。 ４　請求項２に記載の化学式のペプチド、 ただしＱがエチレンで、Ｒ＾１がＰｈｅ、Ｒ＾２がＧｌ
   ｙ、Ｒ＾３がＩｌｅ、Ｒ＾４がＰｈｅ、Ｒ＾５がＴｙｒ
   、Ｘがチオ、Ｙがｄｅｓ−Ｙ、Ｗがヒドロキシン、 または治療上許容されるその塩。 ５　請求項３に記載の化学式のペプチド、 ただしＱがＣ（ＣＨ＿３）＿２であり、Ｙがヒドロキシ
   、 あるいは治療上許容できるその塩である。 ６　請求項１から５までのいずれか１つに記載のペプチ
   ドを構成する薬剤組成または治療上許容できるその塩、
   ならびに治療上許容できるその担体。 ７　請求項１から６のいずれか１つに記載のペプチドま
   たは組成を血管弛緩剤、利尿剤または血圧降下薬として
   の用途用に薬物の製造上利用する方法。 ８　請求項１から６のいずれか１つに記載のペプチドも
   しくは組成を浮腫用の薬物の製造上使用する方法。 ９　請求項１に記載の化学式のペプチドを調整する処理
   法で当該ペプチドが化学式１２の周期的中間体の保護除
   去からなる方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・化学式１２ ここで、Ｑ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ｘ、Ｙは、請求
   項１に定義したとおりとし、Ｒ＾８はＯ−Ｖであり、こ
   こでＶはカルボキシル保護基、低アルコキシ、アミノま
   たは低アルキル、アミノであり、Ｒ＾３＾ＡはＩｌｅ、
   ＭｅｔまたはＭｅｔ（Ｏ）であり、Ｒ＾５＾Ａはｄｅｓ
   −Ｒ＾５＾ＡまたはＴｙｒ（Ｖ＾１）であり、ここでＶ
   ＾１は保護基であり、Ｖ＾２とＶ＾３は保護基であって
   、Ｖ＾４は化学式１の該当するペプチドを得るためにシ
   クロヘキシルおよびシクロペンチルから選択した保護基
   であ り、また所望の場合、化学式１のペプチドを治療上許容
   できる塩に変換する方法。 １０　請求項９に記載の方法であって、周期的中間体が
   下記により形成される方法。 ａ）適切なペプチドの断片を一連の中間体と連続的に結
   合させ、まず初めは化学式２の出発原料から始め、 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・化学式２ ここで、Ｒ＾６はカルボキシル保護基、Ｒ＾７はアミノ
   保護基、ＸとＹは請求項９に定義したとおりで、化学式
   １１の分岐中間体を得、 ▲数式、化学式、表等があります▼・・化学式１１ ここで、Ｑ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ｘ、Ｙ、Ｒ＾８
   、Ｒ＾３＾Ａ、Ｒ＾５＾Ａ、Ｖ＾２、Ｖ＾３、Ｖ＾４は
   請求項９に定義したとおりであり、Ｒ＾７＾Ａは水素で
   ある。また、 ｂ）化学式１１の分岐中間体を結合剤を用いて環化（分
   子内結合）をし、化学式１２の環式中間体を得る。