JPH01261392A - アシル誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

未発１１は、一般式Ｉ： ｏｏ１ 式中、Ｒはアシル残基［ただし、一般 式： （式中、Ａは一般式： −ＮＨＣＯ−，−ＮＨＣＯＮ）（Ｃｏ−、−ＮＨＣＯＣ
Ｈ，ＣＨ−、−Ｎ、Ｃ；（式中　Ｈｓは水素又は低級ア
ルキル を表す） の基を表し、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ 水素又は保護基を表し；Ｘは水素、／＼ロゲン、低級ア
ルコキシ、ニトロ又は 更なる一０Ｒ２基を表し；ｎは１又は ２の数を表し；Ｒ４及びＲ５はいずれ も水素であるか一緒になってもう一つ の結合を形成し；Ｚは直接結合又はカ ルボニル（ｌｌｉ　４及びＲ８がどちらも水素を表す場
合）又は式−〇−Ｂ−（こ こでＢは直鎖、分岐鎖又は環式低級ア ルキレ〉′を表す）（Ｒ４及びＢｓが一緒になってもう
−・つの結合を形成する場合）を表す）のアシル残基を
除く】 を表し； 更に　１＜ｓは一般式： ％式％（） ［式中　Ｒ？及びＨａはそれぞれ独立 して水素、低級アルキル又はトリフ ルオロメチル、あるいは、式（ａ）、 （ｂ）、（ｅ）及び（ｆ）において は、−緒になって炭素原子数３又は４ のアルキレンを形成し；Ｗ、１１ｒ及び「はそれぞれ独
立して水素、低級アルキ ル又は低級シクロアルキルを表す］を 表す； で表される新規アシル誘導体、いわゆるセファロスポリ
ン誘導体、及びこれらの化合物の容易に加水分解しうる
エステル類又は塩類、並びに式Ｉの化合物又はこれらの
エステル類及び塩類の水和物に関する。 一数式ＩＩ： （式中、Ｒ１−Ｒ’　、Ａ、Ｚ及びｎは上記の意味を有
する） で表される化合物、及びこれらの化合物の容易に加水分
解しうるエステル類又は塩類、並びに式ＩＩの化合物又
はこれらのエステル類及び塩類の水和物は本発明から除
外される。 したがって、本発す１が対象とするものは、Ｒが式ＩＩ
におけるもの以外のアシル残基を表す式Ｉのアシル誘導
体、及びこれらの化合物の容易に加水分解しうるエステ
ル類又は塩類、並びに式Ｉの化合物又はこれらのエステ
ル類及びｋＭ類の水和物である。 本発明化合物の下位概念の１つは、一般式： 式中、Ｒ３は上記の意味を右し　Ｒ９ は、Ｎ、Ｏ及び／又はＳのようなヘテ ロ原子を１〜４個、好ましくはｌ又は ２個有する、場合によっては置換され ている５又は６員複素環を表し、ＦＩＩＯは水素、低級
アルカノイル、低級アル キル、低級アルケニル、低級シクロア ルキシ、低級シクロアルケニル、又 は、カルボキシ、カルバモイル、低級 アルコキシカルボニルもしくは低級ア ルカノイルによって置換されている低 級アルキルを表し、あるいはＲＩＧは一般式： ％式％ ［式中、Ｐは低級アルキレン又は低 級シクロアルキレンを表し、Ｑは次 式： ％式％（１） （ここで、Ｒ１１は水素、低級アル カノイル又はトリ（低級アルキ ル）−シリルを表し；ＲＬ２は水素、 Ｑ　ＲＩＩ、低級アルコキシ、ハロゲ ン、−０ＣＯＲ”、−ｏｃｏｏＲｕ、 −Ｎ　（Ｒ”　）　２　、−　Ｎ　Ｈ−ＣＯＲ”、−Ｎ
ＨＣＯＯＲ誦、−ＣＯＲ”、 −５Ｒ”、−５ＯＲ”、−ＳＯ□Ｒ１４゜−５０３Ｈ１
−ＣＯＯＲμ、−ＣＯＮ （Ｒ″）２又はニトロを表し、Ｈｕは 水素又はハロゲンを表し；Ｒ鱒は水素 又は低級アルキルを表し；基（１） においては２つの残基−ＯＲ１１が ２．３−又は３．４−位に存在してい る）。 の基のいずれかを表し、Ｑｌは前記 基（ｋ）及び（見）のいずれかを表 す１ の残基を表す で示される化合物、及びこれらの化合物の容易に加水分
解しうるエステル類又は塩類、並びに式Ｉａの化合物又
はこれらのエステル類及び塩類の水和物である。 式！ａの化合物は５ｙｎ−異性体として、又は５ｙｎ−
異性体の割合が大きいａｎｔ　ｉ−異性体との混合物と
して存在する。 ５−又は６員の複素環Ｒ９の例は、チエニル、フリル、
オキザゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、
チアゾリル、ピリミジル、チアジアゾリルである。これ
らの複素環上の２１換基の例ハ、ハロゲン、ヒドロキシ
、二）０，７ミ／。 シアノ、トリフルオロメチル、低級アルキル及び低級ア
ルコキシである。 ２−アミノ−４−チアゾリル及び５−アミノ−３−チア
ジアゾリルが好ましい複素環Ｈ９である。 「低級アルキル」及び「低級アルケニル」は、炭素原子
数ｌ〜７、特に１〜４の直鎖又は分岐鎖炭化水素鎖、例
えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｔ−ブチル、ビニル、アリル、２−ブテニルなどを意味
する。低級アルコキシ（低級アルキル−０−）、低級ア
ルカノイル（低級アルキル−ＣＯ−）、低級アルコキシ
カルボニル（低級アルキル−０ＧＯ−）及び低級アルカ
ノイルオキシ（アルキル−Ｃｏｏ−）のような変成され
た基や、低級アルカノイルオキシアルキルのような組合
わせにおいても類似の意味を有する。低級シクロアルキ
ル及び低級シクロアルケニルは１例えばシクロプロピル
、シクロブチル、シクロヘキシル、メチル−シクロプロ
ピル、シクロヘキセニルのよう″に、３〜７個の炭素原
子を有する。「低級フルキレン」は「低級アルキル」と
類似なものであると理解すべきであり、１〜７、特に１
〜４個の炭素原子を有し、例えば次式：％式％ 「低級シクロアルキレン」又は「環式低級フルキレン」
は「低級シクロアルキル」と類似なものであると理解す
べきであり、３〜７個の炭素原子を有し、例えば次式： のちのである。 「ハロゲン」は塩素、フッ素、臭素及びヨウ素を表し、
特に塩素が好ましい。 好ましいＲＩＩＯは、メチル、アリル、カルボキシメチ
ル、カルバモイルメチル、ｌ−力ルボキシー１−メチル
エチル、ピバロイル、並びに次式：（式中、Ｑは上記の
意味を有し、ｐｌはＨ３ −ＣＨ２−又は−Ｃ−基を表す） Ｈ３ の基であり、特に、次式： （式中、Ｐ″は上記の意味を有し、（Ｏ）Ｉ）２で表さ
れる２つの水酸基は２，３−又は３．４−位に存在する
） の基が好ましい。 二環式残基（ａ）〜（ｄ）は、好ましくは次（ａｌ）　
　　　（ｂｌ）　　　　　　（ｃｌ）　　　　　（ｄｌ
）のように５位を介して結合しており、あるいは、特に
好ましくは次式： ％式％（２） のように７位を介して結合している。 基（ａ）のｉ換基−ＣＯＮ　Ｒ′Ｉ’［’、及び８（ｅ
）の置換基−ＣＯＯＲ”は好ましくは次式：％式％（） のように３位に位置する。 本発明化合物の好ましい下位概念の１つは、一般式： ％式％ （式中、Ｒ７０及びＲ８０はそれぞれ独立して水素、メ
チル又はトリフルオロメチルを表し、あるいは−緒にな
って、炭素原子ａ３〜４のアルキレンを形成しており、
ｒは水素又はメチルを表す） の、Ｒ３が置換された二環式基を表すものである。 好ましいａｉＲ３は１次式： ％式％（） （ｂ５）　　　　　　（ｂ６　） （ａｓ）　　　　　　　　（ｆ５） （式中　Ｒ７１はメチル又はトリフルオロメチルを表し
、Ｒ１１１は水素を表すか、あるいはＲ７＋及びＲ８１
が一緒になってテトラメチレンを形成しており、ｒは水
素又はメチルを表す） のちのである。 特に好ましい基Ｈｓは次式： ％式％（７） 式１の化合物の塩は薬学的に許容しうる塩であり、塩基
との塩であっても酸との塩であってもよい、ｊ！Ｂｌ（
ｉとの塩は、例えば、ナトリウム及びカリウｔ、　４１
のようなアルカリ金属塩；アンモニウム１ｎ；カルシウ
ム塩のようなアルカリ土類金属塩；アミンとの塩のよう
な有機塩基との塩、例えば、ジイソプロピルアミン、ベ
ンジルアミン、ジベンジルアミン、トリエタノールアミ
ン、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチレンジ
アミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ピペラジン
。 Ｎ−エチル−ピペリジン、プロ力インとの塩である０式
１の化合物はまた。有機又は無機酸との付加塩も形成す
る。かかる塩の例は、ハロゲン化水素化物１例えば、塩
酸塩、ヒドロプロミド、ヒドロアイオダイド及び硫酸塩
、硝酸塩、リン酸塩などのような他の無機酸塩、エタン
スルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩などのようなアルキル−及び七ノアリールースル
ホン酸塩、並びに、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、
クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン
醸塩などのような他の有機酸塩である。 式■の化合物の容易に加水分解しうるエステルとは、そ
のカルボキシ基が、容易に加水分解しうるエステル基の
形態で存在する式！の化合物と理解すべきである。かか
るエステルは通常のタイプのものであってよく１例とし
ては、低級フルカッイルオキシアルキルエステル、例え
ば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ｌ−
アセトキシエチル及１７１−ピバロイルオキシエチルエ
ステル；低級アルコキシカルボニルオキシアルキルエス
テル、例えば、メトキシカルボニルオキシメチル、ｌ−
エトキシカルボニルオキシエチル及び１−イソプロポキ
シカルボニルオキシエチルエステル；ラクトニルエステ
ル、例えばフタリジル及びチオフタリジルエステル；低
級アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチルエ
ステル：及び低級アルカノイルアミノメチルエステル、
例えばアセトアミドメチルエステルが挙げられる。他の
エステル、例えばベンジル及びシアノメチルエステルを
用いることもできる０式１の化合物において存在してよ
い更なるカルボキシ基もまた上記の容易に加水分解しう
るエステルを形成することができる。 式Ｉの化合物（並びにそれらの！８及び容易に加水分解
しうるエステル）は水和することができる。水和は製造
工程中に行なうことができ、又は、出発時の無水生成物
の吸湿性の結果として徐々に起こすこともできる。 好ましい生成物は、 （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）−アセトアミ
ド］−３−［［［２−カルバモイル−５−メチル−ｓ−
トリアゾロ−［１，５−ａｌ　　ピリミジン−７−イル
］チオ］メチル］−８−オキソ−５−チア−１−７ザヒ
シクロ［４、２、０］オクト−２−エン−２−カルボン
酸。 （６Ｒ，７Ｒ）−７−［ＣＺ）−２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−［［（ｔ−ブトキシカルボニル）
メトキシ］イミノ］アセトアミド］−３−［［［２−カ
ルバモイル−５−メチルー８−トリアゾロ［１，５−ａ
ｌ　ピリミジン−７−イル］チオ］メチル］−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］　オク
ト−２−エン−２−カルボン酸。 （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−［（ピバロイルオキシ）イミノ］
アセトアミド］−３−［［［２−カルバモイル−５−メ
チル−ｓ−トリアゾロ−［１，５−ａｌ　ピリミジン−
７−イルＪチオ］メチル］−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［４，２，０］−オクト−２−エン−２
−カルボン酸。 （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−［［１−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−１−メチルエトキシ］　イミノ］アセトアミド］
−３−［［［２−カルバモイル−５−メチル−５−トリ
アゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−７−イル］チオ］
メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［
４゜２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸。 （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−［（カルボキシメトキシ）イミノ
］アセトアミド］−３−［［（２−カルバモイル−５−
メチル−ｓ−トリアゾロ（１，５−ａｌ　ピリミジン−
７−イル）チオ］メチル］−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−
カルボン酸、 （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−［１−（カルボキシ−１−メチル
エトキシ）イミノ］アセトアミド］　−３−［［［２−
カルバモイル−５−メチル−５−トリアゾロ［１，５−
ａｌ　ピリミジン−７−イル］チオ］メチル］−８−オ
キソ−５−チア−１−アザビシクロ［４、２．０］　オ
クト−２−エン−２−カルボン酸。 （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−［（カルバモイルメトキシ）イミ
ノ］アセトアミド］−３−［［（２−カルバモイル−５
−メチル−５−１リアソロ［１，５−ａｌ　ピリミジン
−７−イル）チオ］メチル］−８−オキソ−５−チア−
１−アザビシクロ［４，２，Ｏ］オクト−２−エン−２
−カルボン酸、 （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−［［１−［３−［（１，４−ジヒ
ドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジル）カ
ルボニルｊカルバゾイル］　−１−メチルエトキシ］　
イミノ］アセトアミド］−３−［［（２−カルバモイル
−５−メチルー３−トリアゾロ（１，５−ａｌ　ピリミ
ジン−７−イル）チオ］メチル］−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザビシクロ［４、２．０］オクト−２−エン
−２−カルボン酸、及び （６Ｒ，７Ｒ）　−７−［（Ｚ）　−２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−［［（１，４−ジヒドロ−５
−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリミジニル）メトキ
シ］イミノ］アセトアミド］−３−［［（２−カルバモ
イル−５−メチル−Ｓ−トリアゾロ［１，５−ａｌ　ピ
リミジン−７−イル）−チオ１メチル］−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ［４、２．０］オクト−２
−エン−２−カルボン酸並びにこれらの化合物の塩であ
る。 上記のアシル誘導体は１本発明によって（ａ）一般弐■
： （式中、Ｈｊは上記記載の意味を有し、Ｍは水素又はエ
ステル保護基を表す） の化合物をアシル化剤と反応させ、所望の場合は任意の
保護基を脱離せしめるか、あるいは。 （ｂ）一般式■： （式中、Ｒ及びＭは上記記載の意味を有し、Ｙは脱離基
を表す） の化合物を、一般式Ｖ： Ｈ３Ｒ”　　　　　　　　　　　Ｖ （ｌ（３は上記記載の意味を有する） の化合物と反応させ、所望の場合には、保護基を脱離せ
しめるか、あるいは、 （ｃ）Ｒが一般式： ％式％ （式中、Ｒｓ及びＲＩＯは上記記載の！ｉ味を有する） である式Ｉの化合物を製造するために、−・数式■　： （式中　Ｈｓ及びＨｓは上記記載の意味を有する） の化合物を一数式■： ＮＨ，ＯＲ１０　　　　　　　　　ＶＩＩ（式中、Ｒ１
１１は上記記載の意味を有する）の化合物と反応させる
か、あるいは。 （ｄ）式！の化合物の容易に加水分解できるエステルを
製造するために、式Ｉのカルボン酸をしかるべきエステ
ル反応に付するか、あるいは、（ｅ）式！の化合物の塩
及び水和物又はこれらの塩の水和物を製造するために１
式！の化合物を塩もしくは水和物又は該塩の水和物に転
化せしめることによって製造される。 所望の場合は上記で用いる出発化合物における任意の反
応性基を保護することができる。しかして、例えば、フ
ェノール系水酸基をアセチル、トリメチルシリル又はテ
トラヒドロピラニルによって保護することができ、また
、アミノ基を１例えば酸によって脱離しうる保護基１例
えばｔ−ブトキシカルボニル又はトリチルによっても、
あるいは、例えばトリフルオロアセチルのような塩基性
加水分解によって脱離しうる保護基によっても、あるい
は、例えば塩化、臭化及びヨウ化アセチルのようなチオ
尿素で脱離しうる保護基によって保護することができる
。カルボキシ基は例えばベンズヒドリル、ｔ−ブチル、
アリル又はトリメチルシリル基によって保護することが
できる。 本発明方法の変形（ａ）によると、一般弐■の化合物を
アシル化する。アシル化剤としては、？−ハロピリジニ
ウムｔ１，例えば？−クロロー又は２−フルオロ−１−
メチルピリジニウムクロリド又はトシレート、あるいは
、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド、好ましく
はこれに加えてＮ−ヒドロキシベンズトリアゾール又は
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドの存在下での対応するカ
ルボン酸が考えられる０例えば、酸ハロゲン化物、酸無
水物又は酸アジ化物のような、カルボン酸の対応する反
応性誘導体を用いることもできる０例えば２−ペンズナ
アゾリルチオエステルのような対応するチオエステル、
並びにヒドロキシベンズトリアゾールエステル又はＮ−
ヒドロキシスクシンイミドエステルもまた用いることが
できる。化合物■において可能なエステル保護基は例え
ばベンズヒドリル、ｔ−ブチル、アリル又はトリメチル
シリル基である１反応は好ましくは、場合によっては水
を添加した有機溶媒又は溶媒混合物１例えば、場合によ
っては木を添加したアセトン、ＩＩ！化メチレン、ジメ
チルアセトアミド、ジメチルホルムアミド又はアセトニ
トリル中で行なわれる。１！度は通常−３０℃〜室温で
ある。 本発明方法の変形（ｂ）によれば、化合物■を化合物Ｖ
でチオール化する。可能なエステル保護基としては、化
合物■に関して上記記載のものと同様のものが考えられ
る。脱ｌ１ｌｌ可能な基Ｙは１例えばハロゲン、例えば
ヨウ素、アシルオキシ残基、例えばアセトキシのような
低級アルカノイルオキシ残基、メチルオキシ又はトシル
オキシのような低級アルキル−又はアリールスルホニル
オキシ残基である。この意味におけるＹとしてはアセ）
＋シが（Ｉｆましく用いられる。これによって、反応を
５例えば約４０〜８０℃１通常は約６０°Ｃの温度で、
水中又は約６〜７のｐｌを有する緩衝液中でそれ自体公
知の方法で行なうことができる。Ｙがハロゲン原子を表
す場合は、弐■におけるＭはエステル保護基を表さなけ
ればならず、反応は好ましくは極性有機溶媒中１例えば
ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、アセトニトリル又
はテトラヒドロフラン中で行なわなければならない、温
度は一３０°Ｃ〜室温が好ましい。 本発明方法の変形（Ｃ）によれば、式■のケトセファロ
スポリンを式■のｏ−１換ヒドロキシルアミンの塩と反
応させる。塩としては、好ましくは無機酸塩、例えば塩
酸塩、又は例えばＰ−トルエンスルホン酸塩のような有
機スルホン酸塩が考えられる。塩は、好ましくはほぼ等
モル量かられずかに過剰の量で用いられる０反応は、好
ましくは極性有機溶媒中、例えば、ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシＦ、ア
セトニトリル中、又は水中、あるいは、特に好ましくは
ジメチルアセトアミド中で行なわれる。後者の溶媒を用
いると特に、最終生成物のｓｙｎ体が高収量で得られる
。温度はＯ℃〜室温の間が好ましい。 得られた化合物における、例えばフェノール系ヒドロキ
シ又はアミン上の任意の保護基を脱離させることができ
る。フェノール系ヒドロキシ保護基については１例えば
、アセチルはｐＨ７〜８の水又はアンモニアによって、
トリメチルシリルはエタノール又は水によって、テトラ
ヒドロピラニルは酸性加水分解によって１例えば１１！
酸水溶液で脱離させることができる。アミノ保ｊｌ＆に
ついては次のようにして、　Ｉ’ｌｔｉ！＃させること
ができる。すなわち、酸によって脱離しうるアミノ保護
基はＩＩｆましくは、場合によってはハロゲン化されて
いてもよい低級アルカンカルボン酸を補助的に用いて除
去される。特に蟻耐又はトリフルオロ酢酸が用いられる
。アルカリによって脱離しうる保護基は。 通常、０〜３０℃において１９性アルカリ希薄水溶液で
加水分解される。クロロアセチル、ブロモアセチル及び
ヨードアセチル保、ｔ１Ｍは、約θ〜３０℃で、酸性、
中性又はアルカリ性媒体中でチオ尿素によって脱離する
ことができる。 任意のカルボキシ保２１１）＆を次のようにして脱離す
ることができる。すなわち、保護基がトリメチルシリル
基である場合は、この基は水又はエタノールで処理する
ことによって特に容易に除去することができる。ベンジ
ジル及びｔ−ブチル基は＋ｌ！ａｍ又はトリフルオロ酢
酸で脱離することができる０例えば約０℃〜４０℃の範
囲のわずかに高い温度又はわずかに低い温度を用いるこ
とができるが温度は顧して室温である。アリル基は、例
えば、パラジウム塩及びＮ−メチルピロリジン又はＮ−
メチルモルホリンのような第三級アミンによって除去さ
れる。 変化（ｄ）による１式■のカルボン酸の容易に加水分解
しうるエステルの製造については、好ましくは、カルボ
ン酸を、エステル基を含有するハロゲン化物、好ましく
はヨウ化物と反応させる０反応は、塩基、例えばアルカ
リ金属の水酸化物又は炭酸塩、あるいはトリエチルアミ
ンのような有機アミンを補助的に用いて促進させること
ができる。この反応は、好ましくは、ジンチルアセトア
ミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジメチルスルホ
キシド、又は、好ましくはジメチルホルムアミドのよう
な不活性有機溶奴巾で行なわれる。温度は約θ〜４０℃
の範囲が好ましい。 式■の化合物の塩及び水和物、あるいはこれらの塩の水
和物の製造は、それ自体公知の方法で、例えば、通常は
水のような溶媒中又はエタノール、メタノール、アセト
ンなどのような有機溶媒中で、式Ｉのカルボン酸を等量
の所望の塩ノ、（と反１５させることによって行なうこ
とができる。対応する塩の生成は、有機又は無機酸を加
えることによって行なわれる。１１！生成においては温
度は重要ではない０通常は室温であるが、わずかに高い
か低い温度１例えばＯ〜５０″Ｃの範囲であってもよい
。 水和物の！Ａ造は、製造１稈中に、又は出発時の無水生
成物の吸１ｇ性の結果としてほとんど自動的に行なわれ
る。水和物を計画的に製造する場合は、完全に、又は一
部無水状態の生成物（式１のカルボン酸又はこれらのエ
ステルもしくは１！Ｉ）を１例えば約＋１０℃〜４０℃
の湿性雰囲気中に曝すことができる。 式■の出発化合物を、化合物■とＶとの上記反応と同様
なチオール化によって製造することができる。同様のこ
とが式■の出発物質の製造に適用される。 式Ｖのチオールは新規化合物であり、対応するカルバモ
イル誘導体［Ｒ１が、％％（ａ）〜（ｄ）であるもの］
は、例えば、対応するエステル、例え＋ｆ２−（低級ア
ルコキシカルボニル）−５−トリアゾロ［１，５−ａ］
　ピリミジン−７−チオール（ヨーロッパ特性公報第１
５０，５０７号）又は３−（低級アルコキシカルボニル
）−ピラゾロ［１，５−ａ］　ピリミジン−７−チオー
ル（Ｊ。 Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、１９８１．２４　（５）　　、６
１０〜１３）から、又は類似のエステルから、アンモニ
ア又は対応するアミンによるアミツリシスによって；あ
るいは、２−ハロピリジニウム塩１例えば２−クロロ−
又は２−フルオロ−１−メチルピリジニウムクロリド又
はトシレートの存在下、又はジシクロへキシルカルボジ
イミドの存在下、好ましくはこれに加えてＮ−ヒドロキ
シベンズトリアゾール又はＮ−ヒドロキシスクシンイミ
ドの存在下で対応するカルボン酸から；あるいは、対応
する酸塩化物から、アンモニア又は対応するアミンによ
って製造することができる。対応する５−チオールの製
造は１例えば、対応して置換されている５−アミノ−３
−トリアゾールを出発物質とし、これをω、ω、ω−ト
リフルオロ酢酩エステル又はジケテンによって１次に、
儂硫酸又はポリリン酸のような脱水剤によって対応する
５−ヒドロキシ−５−１リアゾロ（又はピラゾロ）［ｌ
。 ５−ａ］　ピリミジンに転化せしめることによって行な
われる。所望の５−チオールへの更なる処理は、　Ｊ、
　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、１９８１　、２４　、６１０〜
６１３に記載された７−チオールの合成と同様にして行
なわれる。 得ることのできる式■の化合物のｓｙｎ／ａｎＬｉ混合
物を、通常の方法、例えば、好適な溶媒又は溶媒混合物
を用いて再結晶又はクロマトグラフィー法によって対応
するｓｙｎ及び１１ｔ　ｉ体に分離することができる。 式Ｉの化合物及びこれらの化合物の容易に加水分解しう
るエステル及び１！！、並びにそれぞれの水和物は、抗
生特性、特に殺菌性を有する。これらは・ブドウ球菌（
Ｓｔａｐｈ２１ｏｃｏｃｃｉ）及び１例えば緑膿菌（Ｐ
ｓｅｕｄｏｓ＋ｏｎａｇ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）　、
　ｘンテロバクタークロ７カｘ　（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃ
ｔｅｒ　ｃｌｏａｃａｅ）、大腸ｔ１ｉ（Ｅｓｃｈｅｒ
ｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）　、霊菌（Ｓｅｒｒａｔｉａｍ
ａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕａ）
及びクレブシェラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）種のような
種々の抗セファロスポリングラム陰性菌をはじめとする
グラム陽性及びグラム陰性微生物に対する幅広いスペク
トルの活性を有する。 式■の化合物、及びこれらの化合物の対応する容易に加
水分解しうるエステル及び塩、並びにそれぞれの水和物
を伝染病の処置及び予防に用いることができる。成人に
対する１０当たりの投薬量は約０．１〜約４ｇと考えら
れる０本発明化合物は非経口投与が特に好ましい。 上記生成物の抗菌活性を証す１するために、以下の実施
例によって得られた種々の最終生成物を。 ｉｎ　ｖｉマ０で活性について試験した。最小抑制濃度
（ｇｇ／ａｇ）を測定した。多数の実施例に対して対比
を行なった０次表にその結果を表す。 本発明による生成物を、例えば、水、ゼラチン、アラビ
アゴム、孔軸、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、植物性油、ポリアルキレングリコール、ワセリン等
のような１１謁管又は非経口投与に好適な有機又は無機
不活性製薬キャリア材料を添加した。これらの化合物又
はこれらの１８を含有する製薬製剤の形態で医薬として
用いることができる。製薬製剤は固体で１例えば錠剤、
糖衣錠、生薬、カプセルとして、あるいは液体で、例え
ば溶液、懸濁液又は乳剤として存在することができる。 所望の場合は、これらは殺菌される、及び／又は、保存
剤、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧を変化させる
ための１１！、麻酔剤あるいは緩衝剤のような補助薬を
含有する。これらはまた、更に他の治療上有用な物質を
含んでいてもよい０式■の化合物、及びこれらの塩、並
びにそれぞれの水和物は非経口投与が好ましいと考えら
れ、この目的のために、好ましくは、水又は等浸透圧食
塩水のような通常の薬剤で希釈するための凍結乾燥剤又
は乾燥粉末として調製される０式ｌの化合物の容易に加
水分解しうるエステル及びこれらの塩、並びにそれぞれ
の水和物はまた、腸管投与もできると考えられる。 以下の実施例において温度の記述はすべてセラ氏温度に
よるものである。 欠ム涜」 ａ）（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−

【［（２−カル
バモイル−５−メチル−ｓ−トリアゾロ（１，５−ａｌ
　ピリミジン−７−イル）チオ）メチル］−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−
２−エン−２−カルボン酸１．３７ｇを塩化メチレン１
〇−中に懸濁し、ビストリメチルシリルアセトアミド２
．４４−で処理した。処理完了後、溶液に２−（２−７
ミ／−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ
酢触−２−ベンズチアゾリルチオエステル１．１６ｇを
加え１反応混合物を室温で１時間撹拌した。塩化メチレ
ン３０−を加え、アルコール２−を滴加することによっ
て生成物を沈殿させた。沈殿物を吸引かなし、乾燥して
ジメチルホルムアミド１０ａＪ中に溶解した。２Ｎの２
−エチルカプロン酸ナトリウム水溶液１．６ｓＪを加え
、得られた溶液をエーテル１５０−中に滴加した。沈殿
した生成物を吸引かなし乾燥した。（６Ｒ，７Ｒ＞　−
７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−（メトキシイミノ）−アセトアミド］−３−［［［
２−カルバモイル−５−メチル−ｓ−トリアゾロ−［１
゜５−ａ］ピリミジン−７−イル］チオ］メチル］−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４、２、０］
オクト−２−エン−２−カルボン酸のナトリウム塩が得
られた。 ’ＨＮＭＲ（［］ＭＳＯ−ｄ　ｓ　）　：　δ２．８Ｑ
　（ｓ、３Ｈ）；３．５２　（ｄ、Ｊ＝１８　Ｈｚ、Ｉ
Ｈ）：　３．７３　（ｄ、Ｊ＝１８　）１ｚ、１）１）
；３．８２　（ｓ、３）１）；　４．４２　（ｄ、Ｊｉ
４　Ｈｚ、ＩＨ）；４．５３　　（ｄ、Ｊ＝１４　　Ｈ
ｚ、ＩＨ）；　　５．１３　　（ｄ、Ｊｌ１５　　Ｈｚ
、ＩＨ）；５．７４　（ｄｄ、Ｊ＝８　）１ｚ及びＪＩ
Ｉ５　Ｈｚ、ＩＨ）；８．７３　（ｓ、ＩＨ）；　７．
２４　（ｓ、２Ｍ）；　７．５Ｂ　（ｓ、ＩＨ）；７．
８７　（ｓ、ＩＨ）；　８．１７　Ｃｓ、　ＩＨ）；８
．８１　（ｄ、Ｊｌ１８　）１ｚ、ＩＨ）　ｐｐ＋ｓＩ
Ｒ（Ｋ１３ｒ）：　　１７７３ Ｍ５　（７０ｅＶ）：　［ｉ０５　（Ｍ　＋　）ｌ）　
　”出発物質として用いた（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ
−３［［（２−カルバモイル−５−メチル−ｓ−トリア
ゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−７−イル）チオ】メ
チル１−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４
、２．０］　オクト−２−エン−２−カルボン酸は次の
ようにして製造することができた。 ２５％アンモニア水溶液２５−中の７−メルカブトー５
−メチル−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン
−２−カルボン酸メチル（ヨーロッパ特許公報第１５０
，５０７号）２．５０ｇの懸濁液を室温で６時間撹拌し
た。混合物を１Ｐｉｌ！Ｓし、固形分を減圧下５０℃で
乾燥した。７−メルカブトー５−メチル−５−１リアゾ
ロ［１，５−ａｌ−ピリミジン−２−カルボキサミドが
、水及びアンモニアによる１：１：１付加物として得ら
れた。 ＩＨＮＭＲ（口ＭＳＯ−ｄａ　　）：　　　δ　２．２
６　　（ｓ、３Ｈ）；６．７２　　（ｓ、ＩＨ）；　　
７．１？　　（ｓ、４１（、ＮＨａ”）；７．６０　（
ブロードｓ、ＩＨ）； ７．８４　（ブロードｓ、ＩＨ）　ｐｐｍ（７Ｒ）−７
−７ミノセフＴロスポラン酪５．４６ｇ及び７−メルカ
ブトー５−メチル−５−トリアゾロ［１，５−ａｌ　−
ピリミジン−２−力ルポキサミドアンモニウムｔｉ１４
．８５ｇの混合物を、よく撹拌しながらアセトニトリル
中ニフッ化硼素２０％溶液５０−で処理した。温度を水
浴冷却によって４０℃以下に保持した０反応混合物を２
０゛Ｃで１時間撹拌した後、水２００−で希釈した。白
色の沈殿物が生成し、これを炉板した。湿性状態のまま
の物質を３Ｎ　　ｌ（Ｃ免５〇−中に溶解し溶液を濾過
した。短時間後、白色の生成物がが液から晶出した。濾
過しＨ２Ｏ及びアセトンによって洗浄し減圧下で乾燥す
ることによって（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−［［
（２−カルバモイル−５−メチル−ｓ−トリアゾロ（１
，５−ａｌ　ピリミジン−７−イル）−チオ］メチル］
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４、２，
、０］オクト−２−エン−２−カルボン酸が１！！酸塩
としてｆｌｔられた。 ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　）：　　δ　２．６！　
（ｓ、３Ｈ）；３．７４　（ｄ、Ｊ＝１？、５　）１ｚ
、ＩＨ）；２．８７　（ｄ、Ｊ＝１７．５　Ｈｚ、ＩＨ
）；４．４８　（ｄ、Ｊ＝１２．５　Ｈｚ、ＩＨ）；４
．５４　　（ｄ、Ｊｗ１２．５　　Ｈｚ、ｌＨ）；　　
５．２０　　（ｄ、Ｊ−５Ｈｚ、１）１）；５．２５　
（ｄ、Ｊ＝５　Ｈｚ、１８）；　７．４３　（ｓ、１）
１）；７．８９　　（ｓ、ＩＨ）；　　８．１９　　（
ｓ、ＩＨ）　　ｐｐｍにＳ：　４２２　（Ｋ　＋　）Ｉ
）“ ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７７０ 上記の方法と同様にして次のものが製造された。 ｂ）　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−［ＣＺ）−２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−［（ピバロイルオキシ）
イミノ】アセトアミド］−３−

【［［２−カルバモイル
−５−メチル−ｓ−トリアゾロ−［１，５−ａｌ　ピリ
ミジン−７−イル］チオ】メチル］−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４、２．０］−オクト−２−
エン−２−カルボン酸ナトリウム塩。 ＩＨＮＭＲ（口ＭＳＯ−ｄｓ　　）：　　　δ　　１．
＋９　　（ｓ、ＩＩＨ）；２．５８　（ｓ、３Ｈ）；　
３．４０　（ｄ、Ｊｉ８　Ｈｚ、ＩＨ）；３．８１　　
（ｄ、Ｊｓ１８　　）１ｚ、ＩＨ）；　　４．４８　　
（ｄ、Ｊ寓１４　　Ｈｚ、１）１）；４．６８　（ｄ、
Ｊ−１４）１ｚ、ＩＨ）；　５．０？　（ｄ、Ｊ−１５
Ｈｚ、ｌＨ）；５Ｊ５　（ｄｄ、ＪＩＩ８　Ｈｚ及びＪ
−５Ｈｚ、ＩＨ）；６．９８　（ｓ、ＩＨ）；　７．３
７　（ｓ、２Ｈ）；　７．８Ｂ　（２ｇ、２８）；８．
１？　（ｓ、ＩＨ）；　１１．８４　（ｄ、Ｊ＝８　Ｈ
ｚ、ＩＨ）　ｐｐｍＩＲ（ＫＢｒ）：　１７８１ ｃ）（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−［（カルバモイルメトキシ）
イミノ］アセトアミド］　−３−［［（２−カルバモイ
ル−５−メチル−５−１リアゾロ（ｔ、５−ａｌ　ピリ
ミジン−７−イル）チオ］メチル］−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４、２、０］オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸ナトリウム塩。 ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ　）：　　δ　２．５９　
（ｓ、３Ｈ）；３．４２　　（ｄ、Ｊ−１１８Ｈｚ、Ｉ
Ｈ）；　　３．８２　　（ｄ、ＪＩＩ１８　　）１ｚ、
ＩＨ）；４．４０　（ｓ、２１（）；　４．４２　（ｄ
、Ｊ−１４Ｈｚ、ＩＨ）；４．７０　（ｄ、Ｊ＝１４　
Ｈｚ、ＩＨ）；　５．０５　（ｄ、Ｊ−５Ｈｚ、ＩＨ）
；５．８８　（ｄｄ、Ｊ＝８　Ｈｚ及びＪ−５Ｈｚ、１
）１）；６．８０　（ｓ、ＩＨ）；　７．１２　（ｓ、
ＩＨ）；　７．３８　（ｓ、２Ｈ）；７．５０　（ｓ、
ＩＨ）；　７．８５　（ｓ、２８）；　８．２４　（ｓ
、１）１）；９．８２　（ｄ、Ｊ＝８　Ｈ２，ＩＩ）　
ｐｐｍＩＲ（ＫＢｒ）：　　１７８３ ｄ）（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−［［１−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−１−メチルエトキシ］イミノ〕アセトアミド
］　−３−［［［２−カルバモイル−５−メチル−ｓ−
トリアゾロ［ｌ。 ５−ａ］ピリミジン−７−イル］チオ］メチル］−８−
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４、２、０３オ
クト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩。 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ　）：　　δ　１．３８
　（ｓ、９Ｈ）；１．４０　（ｓ、３Ｈ）；　１．４２
　（ｓ、３Ｈ）；　２．８１　（ｓ、３Ｍ）；３．５８
　（ｄ、Ｊ−１８Ｈｚ、Ｉ）ｌ）；　３．８０　（ｄ、
Ｊ＝１８　Ｈｚ、１８）；４．４３　（ｍ、２）１）；
　５．２０　（ｄ、Ｊ−５Ｈｚ、１８）；５．８４　（
ｄｄ、Ｊ＝８　Ｈｚ及びＪＩ１５　Ｈｚ、ＩＨ）；６．
７０　（ｓ、１）Ｉ）；　７．２？　（ｓ、ブロード２
Ｈ）；７．４２　　（ｓ、＋８）；　７．８８　　（ｓ
、ＩＨ）；　８．１７　（ｓ、ｌＨ）；９．４２　　（
ｄ、Ｊ＝１８　Ｈｚ、ＩＨ）　ｐｐｍＩＲ（ＫＢｒ）：
　　１７７３ Ｍ５：　　７３３　　（Ｍ　◆Ｈ）◆ ｅ）　　（６Ｒ，７Ｒ）　　−７−［（Ｚ）−２−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−２−［［（ｔ−ブトキシ
カルボニル）メトキシ］イミノ］アセトアミド］−３−
［［［２−カルバモイル−５−メチル−５−トリアゾロ
［１，５−ａｌ　ピリミジン−７−イル］チオＪメチル
］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２
，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
。 ’　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ　）：　　δ　１．４１
　（ｓ、９Ｈ）；２．８１　（ｓ、３Ｈ）；　３．５８
　（ｄ、Ｊ−１８Ｈｚ、ＩＨ）；３Ｊ１　（ｄ、Ｊ−１
８Ｈｚ、ＩＨ）；　４．４２　（＋ｓ、２Ｈ）；４．５
４　（ｓ、２Ｈ）；　５．２０　（ｄ、Ｊ＝５　Ｈｚ、
１Ｍ）：５．８２　（ｄｄ、Ｊ＝８　Ｈｚ及びＪ−１５
Ｈｚ、ＩＨ）；ｆ１，７８　（ｓ、１）１）；　７．２
７　（ｇ、ブロード、２１（）。 ７．４１　（３，ＩＮ）；　７．８１１　（ｓ、１）１
）；　１１．１？　（ｓ、ＩＨ）；９．５７　　（ｄ、
Ｊ−８）１ｚ、１）１）　　ｐｐｍＩＲ（ＫＢｒ）：　
　１７７１ Ｍ５：　　７０５　（Ｍ　◆Ｈ）０ 実」１１ヱ （６Ｒ，７Ｒ）　−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−［［（ｔ−ブトキシカルボニル
）メトキシコイミノ】アセトアミド］−３−［［［２−
カルバモイル−５−メチル−５−トリアゾロ［１，５−
ａｌ　ピリミジン−７−イル］チオ］メチル］−８−オ
キソ−５−チア−１−アザビシクロ［４、２．０］オク
ト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩７４０１８
をトリフルオロ酢酸５ａｌ中に溶解し室温で１時間撹拌
した０反応混合物を減圧下で濃縮し残渣を酢酸エチル中
に溶解した。得られた白色の沈殿を枦取し乾燥した。（
６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−［（カルボキシメトキシ）イミノ］
アセトアミド］−３−【［（２−カルバモイル−５−メ
チル−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−
イル）チオ］メチル］−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カル
ボン酸トリフルオロアセテート６８０ｍｇが白色粉末と
して得られた。 １施１Ｊ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−［［１−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−１−メチルエトキシ］イミノ］アセトアミド］−
３−［［［２−カルバモイル−５−メチル−５−トリア
ゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−７−イル］チオ］メ
チル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４
、２、０］　オクト−２−エン−２−カルボン酸１．５
６ｇをトリフルオロ酢酸ｌｏｄ中に溶解し、室温で１時
間撹拌した０反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル
に溶解した。得られた白色の沈殿を枦取し乾燥した。（
６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−［１−（カルボキシ−１−メチルエ
トキシ）イミノ〕アセトアミド］　−３−［［［２−カ
ルバモイル−５−メチル−３−トリアゾロ［１，５−ａ
ｌ　ピリミジン−７−イル］チオ］メチル］−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザビシクロ［４、２、０３オクト
−２−エン−２−カルボン耐トリプルオロアセテートが
白色粉末として得られた。 実」１性Ａ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−アミノ−４−チアゾールグ
リオキシルアミド）　−３−［（（２−カルバモイル−
５−メチル−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａｌ−ピリミジ
ン−７−イル）チオ］メチル］−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ−［４、２、０］オクト−２−エン
−２−力ルポン酸０．２２８ｇ（０，４ミリモル）をジ
メチルアセトアミド２ｍｌ中に溶解した。１−［２（・
アミノオキシ）−２−メチルプロピオニル］−２−［（
１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−
ピリジル）カルボニル］ヒドラジン０．１４０ｇ　（０
，５２ミリモル）及びＰ−）ルエンスルホン酸水和物０
．１００ｇ（０，５２ミリモル）を加えた。室温で２０
時間撹拌した後、ジメチルアセトアミドを高減圧下で蒸
発させて除去し、残ｉ＾を水に溶解し、生成物を完全に
沈殿させるために１５分間撹拌した。生成物を枦取し水
で良く洗浄し室温において高減圧下で乾燥した。（６Ｒ
，７Ｒ）　−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−［［［［（１，４−ジヒドロ−５−ヒ
ドロキシ−４−オキソ−２−ピリジル）カルボニル］カ
ルバゾイル］−１−メチルエトキシ］イミノ］アセトア
ミド］　−３−［［（２−カルバモイル−５−メチル−
ｓ−トリアゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン＝７−イル
）チオ］メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボ／
酸が淡褐色の粉末として得られた。 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　）：　　δ　１．４Ｂ
　（ｓ、３Ｈ）；１．４９　（ｓ、３Ｍ）；　２．６！
　（ｓ、３Ｈ）；３．８５　（ｄ、Ｊ−１８Ｈｚ、ＩＨ
）；　３．８８　（ｄ、Ｊ−１１８Ｈｚ、１）Ｉ）；４
．３７　（ｄ、Ｊ＝１４　）１ｚ、ＩＨ）；　４．４７
　（ｄ、Ｊ−１４Ｈｚ、ＩＨ）；５．２４　　（ｄ、Ｊ
雪５　　Ｈｚ、１）ｌ）；５．９１　（ｄｄ、Ｊ＝１８
　Ｈｚ及びＪ−５Ｈｚ、ＩＨ）；１１ｔ、９０　（ｓ、
ＩＨ）；　７．３７　（ｓ、４）１．ブロード）；７．
９９　（ｓ、２Ｈ，ブロード）； ８．１９　　（ｓ、ＩＨ）；　９．３０　　（ｓ、ＩＨ
）；９．８５　　（ｄ、Ｊ＝８　Ｈｚ、ＩＨ）出発物質
として用いた（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−アミノ−４−
チアゾールグリオキシルアミド）−３−［［（２−カル
バモイル−５−メチル−５−トリアゾロ（１，５−ａｌ
−ピリミジン−７−イル）チオ］メチル］−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロー［４、２、０３オクト
−２−エン−２−カルボン酸は次のようにして製造する
ことができた。 ２５％アンモニア水溶液２５−中の７−メルカブトー５
−メチル−５−トリアゾロ［１、５−ａｌ　ピリミジン
−２−カルボン酸メチル２．５０ｇの懸濁液を室温で６
時間懸濁させた。混合物を濾過し固形分を減圧下５０℃
で乾燥した。 ７−メルカブトー５−メチル−ｓ−トリアゾロ［１，５
−ａｌ　ピリミジン−２−カルボキサミドが、水及びア
ンモニアによる１：１：１の付加物として得られた。 ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　）：　　δ　２．２Ｂ　
（ｇ、３Ｈ）；８．７２　（ｓ、ＩＨ）；　７．１７　
（ｓ、４Ｈ，Ｎ）１ｍ”）；７．６０　（ブロードｓ、
１８）； ７．８４　（ブロードｇ、１Ｍ）　ｐｐｍ（７Ｒ）−７
−７ミノセフアロスポラン酸５．４６ｇ及び７−メルカ
ブトー５−メチル−５−トリアゾロ［１，５−ａｌ　−
ピリミジン−２−カルボキサミド４．８５ｇの混合物を
、よく撹拌しなからアセトニトリル中ヨフッ化硼素２０
％溶液５０−で処理した。温度を水浴冷却によって４０
℃以下に保持した０反応混合物を２０”Ｏでｌ峙間撹拌
した後、水２００−で希釈した。白色の沈殿物が生成し
、これを枦取した。湿性状態のままの物質を３Ｎ　　Ｈ
ＣＪ１５０−中に溶解し溶液を濾過した。短時間後、白
色の生成物が枦渣から晶出した。濾過しＨ２Ｏ及びアセ
トンによって洗詐し減圧下で乾燥することによって（６
Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−［［（２−カルバモイル
−＝メチル−３−１リアゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジ
ン−７ーイル）チオ］メチル］ー８ーオキソー５ーチア
−１−アザビシクロ［４．２．０］　オクト−２−エン
−２−カルボン酸が塩酸ｉｎとして得られた。 ’Ｈ　　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄａ　）：　　δ　２．
［ｌＩ　　（ｓ，３８）；３、７４　（ｄ，Ｊ１＝１７
．５　Ｈｚ，１）１）；２、８７　（ｄ，ＪＩＩ１７．
５　Ｈｚ，ＩＨ）；４、４８　（ｄ，ＪｌｌＩ２．５　
Ｈｚ，ＩＨ）；４、５４　（ｄ，Ｊ＃１２．５　Ｈ２，
ＩＨ）；　５．２０　（ｄ，Ｊ−５）１ｚ，１）］）；
５、２５　（ｄ，Ｊｌ−５　Ｈｚ，ＩＨ）；　７．４３
　（ｓ，ＩＨ）；７、８１１　（ｓ，ＩＨ）；　８．１
９　（ｓ．ＩＨ）　ｐｐｍＭＳ：　４２２　（Ｍ÷Ｈ“
） ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７７０ 塩化メチレン２０−中の．（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ
−３−［［（２−カルバモイル−５−メチル−Ｓ−トリ
アゾロ（１．５−ａｌピリミジン−７ーイル）チオ］メ
チル］ー８ーオキソー５ーチアーｌ−アザビシクロ［４
　、　２　、　０１オクト−２−エン−２−カルボン酸
塩酸１月１．７１ｇの懸濁液をＮ，Ｏ−ビス−（トリメ
チルシリル）アセトアミド２．７４−で処理した．処理
完了後、溶液に２−アミノ−４−チアゾールチオグリオ
キシル酸ｓ　−　（２−ベンゾチアゾリル）エステル１
、３２ｇを加え、反応混合物を２０℃で１．５時間撹拌
した．不溶物を濾過によって分離し炉液を塩化メチレン
４０−で希釈した．エタノール２−を滴加することによ
りφ色の沈殿が得られ，これを戸取し減圧下で乾燥した
，（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−アミノ−４−チアゾール
グリオキシルアミド）−３−［［（２−カルバモイル−
５−メチル−ｓ−）リアゾロ（１．５−ａｌ　ピリミジ
ン−７ーイル）−チオ］メチル］ー８ーオキソー５ーチ
ア−ｌ−アザビシクロ［４　、　２　、　Ｏｌ　オクト
−２−エン−２−カルボン酸が賛色の粉末として得られ
た。 ’　）ｌ　ＮＭＲ　　（ＤＩＬＳＯ−ｄａ　）＝　　８
　２．６０　（ｓ，３）１）；３、５４　　（ｄ，Ｊ−
１７．５　　Ｈｚ，１８）；３、７４　（ｄ，ＪＩ１１
７．５　Ｈｚ，ＩＨ）；４、４２　　（ｄ，Ｊ＝１４　
Ｈｚ，ＩＨ）；　４．！ｄ　（ｄ，Ｊ−１４　Ｈ２，１
）１）；５、１４　（ｄ，Ｊ＝５　８２．１８）；　５
．７２　（ｄ．Ｊ−５　Ｈｚ，ＩＨ）；７、４１　　（
ｓ，２）１）；　７．５５　（ｓ，ＩＨ）　ｐｐ＋＊出
発物質として用いたｌ−［２−（アミノオキシ）−２−
メチルプロピオニル］−２−［（１　。 ４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリ
ジル）カルボニルヒドラジンは次のようにして製造した
。 （ｌ，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２
−ピリジル）カルボニルヒドラジン１、２０ｇ（７．１
ミリモル）をアセトニトリル１２０ｉ中に溶解した．ビ
ス（トリメチルシリル）アセトアミド２．８８ｇ　（１
４．１ミリモル）を加えた後、混合物を９０℃で２時間
撹拌した．溶液を室温に冷却し、２−メチル−２−（フ
タルイミドオキシ）−プロピオン酸−２−ベンゾチアゾ
ールチオールエステル２．８３ｇ（７．１ミリモル）で
処理した，２０時間撹拌した後，溶液を、減圧下，室温
で蒸発させた．残渣をエタノール１８０−中に溶解し還
流条件下で７分間４廊した．不溶物を枦去し７戸液を濃
縮した．エーテルを加えると生成物が晶出した．１−（
（１．４−シヒドロー５−ヒドロキシ−４−オキソ−２
＝ピリジル）カルボニル］−２−［２−メチル−２−（
フタルイミドオキシ）プロピオニル］　ヒドラジンが融
点２３９〜２４１”Ｏの白色結晶として得られた。 １−（（１．４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキ
ソ−２−ピリジル）カルボニル］−２−［２−メチル−
２−（フタルイミドオキシ）−プロピオニル］ヒドラジ
ン０．６７０ｇ（１　、６７５ミリモル）をジメチルホ
ルムアミド１　、　５ｗＪ中に溶解しメチルヒドラジン
０．０７７ｇ（１．６７５ミリモル）で処理した．室温
で２、５時間撹拌した後、エタノール約２−を加えた．
得られた結晶を１戸数し廃棄した．炉液を高減圧下で草
発させると生成物がエタノールから晶出した，１−［２
−（アミノオキシ）−２−メチルプロピオニル］　−２
−［（１　、４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキ
ソ−２−ピリジル）カルボニル］−ヒドラジンが融点２
３４℃（分解）の白色結晶として得られた。 吏ｌ亘Ｊ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−アミノ−４−チアゾールグ
リオキシルアミド）−３−（［（２−カルバモイル−５
−メチル−ｓ−トリアゾロ（１，５−ａｌ−ピリミジン
−７−イル）チオ］メチル］−８−オキソ−５−チア−
１−アザビシクロ−［４、２、０］オクト−２−エン−
２−力ルボン酸０．２３０ｇ　（０，４ミリモル）をジ
メチルアセトアミド３．５−中に溶解した。６時間以内
に２−（アミノオキシ）メチル−５−ヒドロキシ−４（
ＩＨ）−ピリミジノン０．１１ｇ（０、７ミリモル）及
びＰ−）ルエンスルホン酸水和物０．１３３ｇ　（０，
７ミリモル）を加えた。更に１８１１′？間撹拌した後
、ジメチルアセトアミドを高減圧下で蒸発することによ
って除去し、残渣を水に溶解し、生成物を完全に沈殿さ
せるために２０分間撹拌した。生成物をかなし、水で良
く洗浄し、高減圧下、室温で乾燥した。 （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）　−２−［［（１，４−ジヒドロ−５−
ヒドロキシ−４−才キソー２−ピリミジニル）メトキシ
］イミノ］アセトアミド］−３−［［（２−カルバモイ
ル−５−メチル−８−トリアゾロ（１，５−ａｌピリミ
ジン−７−イル）チオ］メチル］−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザビシクロ［４、２．０］オクト−２−エン
−２−カルボン酸が＄　１４色の粉末としてｆ！ｌられ
た。 ’Ｈ−ＩＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ　）：　　δ２．８１　
（ｓ、３）１）；３．５３　　（ｄ、Ｊ−＋１８　Ｈｚ
、１）１）；　　３．８２　（ｄ、Ｊ−１８Ｈｚ、ＩＨ
）；４．３８　　（ｄ、Ｊ＝１４　　）！ｚ、ＩＨ）；
　　４．４Ｂ　　（ｄ、ＪＩ１１４　　Ｈｚ、ＩＨ）：
４．８２　（ｓ、ブロード、　２Ｈ）；　５．２０　（
ｄ、Ｊ−１５Ｈｚ、ＩＨ）；５．８Ｂ　（ｄｄ、Ｊ＝８
　Ｈｚ及びＪｌ１５　）１ｚ、ＩＨ）；８．８７　（ｓ
、ＩＨ）；　７．３８　（ｓ、ＩＨ）；７．３９　（ｓ
、ブロード、　３）１）；　７．８８　（ｇ、ｌＨ）；
８、＋８　　（ｓ、ＩＭ）；　９．９３　（ｄ、Ｊ＝８
　）１ｚ、１）１）出発物質として用いた２−（アミノ
オキシ）メチル−５−ヒドロキシ−４（ＩＨ）−ピリミ
ジノンは次のようにして製造した。 ５−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−４（ＩＨ）−
ピリミジノン０．６９６ｇ（３ミリモル）、トリフェニ
ルホスフィン０．７８７ｇ（３ミリモル）及びＮ−ヒド
ロキシフタルイミド０．４８９ｇ（３ミリモル）をジメ
チルアセトアミド５〇−中に溶解した。２０℃において
、ジメチルアセトアミド２ａｊ中の７ゾジカルポン酸ジ
エチルエステル０．６４０ｇ（３，３ミリモル）の溶液
を該混合物に滴加した。このようにして得られた混合物
を室温で２０時間撹拌し溶媒を高減圧下で蒸発除去した
。残渣の強色油状物をエタノール／エーテルから晶出さ
せた。エタノールからの再結晶によって４−［（５−ベ
ンジルオキシ）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−２−
ピリミジニル］メトキシ］フタルイミドが融点１５７℃
の白色結晶として得られた。 Ｎ−［（５−ベンジルオキシ）　−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−２−ピリミジニル］メトキシ］フタルイミ
ド０．７５４ｇ（２ミリモル）を塩化メチレン６０−中
に懸濁させ、−７０℃において三臭化硼素５６０ａｇ（
２，２ミリモル）で滴加処理した。−７０℃で４時間撹
拌した後、混合物を室温に加温し、更に１６時間撹拌し
た。溶媒を減圧下で法発除去し、残渣を水３０ｗＪで処
理して撹拌した。生成物をかなし、水及びエーテルで洗
浄し、高減圧下、３５℃で乾燥した。５−ヒドロキシ−
２−フタルイミドオキシメチル−４（ＬＨ）−ピリミジ
ノンが融点１７４〜１７５℃の白色結晶として得られた
。 ５−ヒドロキシ−２−２タルイミドオキシメチル−４（
ｌ）１）−ピリミジノン０．８７５ｇ（３ミリモル）を
ジメチルホルムアミド７−中に懸濁させた。懸濁液を１
０℃においてメチルヒドラジン１３６ｍｇ（３ミリモル
）で処理し室温で１時間撹拌した。溶液をｎ−ペンタン
５０−で４回洗炸し固形残渣をエーテル中に溶解し、生
成物をかなしてエタノールから晶出させた。２−（アミ
ノオキシ）−メチル−５−ヒドロキシ−４（ＩＨ）−ピ
リミジノンが融点１６３℃の白色結晶として得られた。 （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）−アセトアミ
ドｌ　−３−［［［２−カルハモイル−５−メチルーｓ
−トリアゾロ−［１，５−ａ］　ピリミジン−７−イル
］チオ］メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［４、２、０］　オクト−２−エン−２−カルボ
ン酸のナトリウム塩１ｇの凍結乾燥物を通常の方法で調
製しアンプル中に入れた。投与前に凍結乾燥物を塩酸リ
ドカイン２％水溶液２．５．ｎｌで処理した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、Ｒはアシル残基［ただし、一般 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ａは一般式： −ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＣＨ
   ＝ＣＨ−、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、
   Ｒ＾６は水素又は低級アルキル を表す） の基を表し；Ｒ＾１及びＲ＾２はそれぞれ 水素又は保護基を示し；Ｘは水素、ハ ロゲン、低級アルコキシ、ニトロ又は 更なる−ＯＲ＾２基を表し；ｎは１又は ２の数を表し；Ｒ＾４及びＲ＾５はいずれ も水素であるか一緒になってもう一つ の結合を形成し；Ｚは直接結合又はカ ルボニル（Ｒ＾４及びＲ＾５がどちらも水 素を表す場合）又は式−Ｏ−Ｂ−（こ こでＢは直鎖、分岐鎖又は環式低級ア ルキレンを表す）（Ｒ＾４及びＲ＾５が一 緒になってもう一つの結合を形成する 場合）の基を表す｝のアシル残基を除 く］を表し； 更に、−Ｒ＾３は一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）▲数式、化学
   式、表等があります▼（ｂ）▲数式、化学式、表等があ
   ります▼（ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ）▲数式、化学
   式、表等があります▼（ｅ）▲数式、化学式、表等があ
   ります▼（ｆ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｇ）▲数式、化学
   式、表等があります▼（ｈ） ［式中、Ｒ＾７及びＲ＾８はそれぞれ独立 して水素、低級アルキル又はトリフ ルオロメチル、あるいは（式（ａ）、 （ｂ）、（ｅ）及び（ｆ）において は）一緒になって炭素原子数３又は４ のアルキレンを形成し；Ｒ′、Ｒ″及びＲ″′はそれぞ
   れ独立して水素、低級アルキ ル又は低級シクロアルキルを表し；上 記の構造によって、Ｒ＾４及びＲ＾５が一 緒になつてのう一つの結合を形成して いる式 I の化合物はｓｙｎ異性体とし て、あるいは、ｓｙｎ異性体の割合が 大きなａｎｔｉ−異性体との混合物と して存在している］を表す； で示されるアシル誘導体、及びこれらの化合物の容易に
   加水分解しうるエステル類又は塩類、並びに式 I の化
   合物又はこれらのエステル類及び塩類の水和物。 ２、一般式 I ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ａ 式中、Ｒ＾３は請求項１に記載された意 味を有し、Ｒ＾９は、Ｎ、Ｏ及び／又は Ｓのようなヘテロ原子を１〜４個、好 ましくは１又は２個有する、場合に よっては置換されている５又は６員複 素環を表し；Ｒ＾１＾０は水素、低級アルカノイル、低
   級アルキル、低級アルケニ ル、低級シクロアルキル、低級シクロ アルケニル、又は、カルボキシ、カル バモイル、低級アルコキシカルボニル もしくは低級アルカノイルによって置 換されている低級アルキルを表し、あ るいはＲ＾１＾０は一般式： −Ｐ−Ｏ −Ｐ−ＣＯ−Ｑ −Ｐ−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−Ｑ ［式中、Ｐは低級アルキレン又は低 級シクロアルキレンを表し、Ｑは次 式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｉ）▲数式、化学
   式、表等があります▼（ｋ）▲数式、化学式、表等があ
   ります▼（ｌ） （ここで、Ｒ＾１＾１は水素、低級アル カノイル又はトリ（低級アルキ ル）−シリルを表し；Ｒ＾１＾２は水素、 −ＯＲ＾１＾１、低級アルコキシ、ハロゲ ン、−ＯＣＯＲ＾１＾４、−ＯＣＯＯＲ＾１＾４、−Ｎ
   （Ｒ＾１＾４）＿２、−ＮＨ−ＣＯＲ＾１＾４、−ＮＨ
   ＣＯＯＲ＾１＾４、−ＣＯＲ＾１＾４、−ＳＲ＾１＾４
   、−ＳＯＲ＾１＾４、−ＳＯ＿２Ｒ＾１＾４、−ＳＯ＿
   ３Ｈ、−ＣＯＯＲ＾１＾４、 −ＣＯＮ（Ｒ＾１＾４）２又はニトロを表 し；Ｒ＾１＾３は水素又はハロゲンを表し；Ｒ＾１＾４
   は水素又は低級アルキルを表し；基（ｉ）においては２
   つの残基 −ＯＲ＾１＾１が２，３−又は３，４−位に存在してい
   る） の基のいずれかを表し；Ｑ＾１は前記 基（ｋ）及び（ｌ）のいずれかを表 す］ の残基を表し； それにより、式 I ａの化合物がｓｙｎ 異性体として、又はｓｙｎ異性体の割 合が大きいａｎｔｉ異性体との混合物 として存在している で示される請求項１記載のアシル誘導体、及びこれらの
   化合物の容易に加水分解しうるエステル類又は塩類、並
   びに式 I ａの化合物又はこれらのエステル類及び塩類
   の水和物。 ３、Ｒ＾３が次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ＾１）▲数式、
   化学式、表等があります▼（ｂ＾１）▲数式、化学式、
   表等があります▼（ｃ＾１）▲数式、化学式、表等があ
   ります▼（ｄ＾１）▲数式、化学式、表等があります▼
   （ａ＾２）▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ＾２
   ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ＾２）▲数式
   、化学式、表等があります▼（ｄ＾２）（式中、Ｒ′、
   Ｒ″、Ｒ＾７及びＲ＾８は請求項１に記載された意味を
   有する） の基のいずれかを表す請求項１又は２記載の化合物。 ４、Ｒ＾３が次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ＾３）▲数式、
   化学式、表等があります▼（ｅ＾３） （式中、Ｒ′、Ｒ″、Ｒ＾７及びＲ＾８は請求項１に記
   載された意味を有する） の基を表す請求項１又は２記載の化合物。 ５、Ｒ＾３が一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ＾４）▲数式、
   化学式、表等があります▼（ｂ＾４） （式中、Ｒ＾７＾０及びＲ＾８＾０はそれぞれ独立して
   水素、メチル又はトリフルオロメチルを表すか、又は一
   緒になって炭素原子数３又は４のアルキレンを形成して
   いる） のカルバモイルで置換された二環式基を表す請求項１又
   は２記載の化合物。 ６、Ｒ＾３が一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ＾４）▲数式、
   化学式、表等があります▼（ｆ＾４） （式中、Ｒ＾７＾０及びＲ＾８＾０はそれぞれ独立して
   水素、メチル又はトリフルオロメチルを表すか、又は一
   緒になって炭素原子数３又は４のアルキレンを形成して
   おり、Ｒ″′は水素又はメチルを表す） の置換二環式基を表す請求項１又は２記載の化合物。 ７、Ｒ＾３が次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ＾５）▲数式、
   化学式、表等があります▼（ａ＾６） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ＾５）▲数式、
   化学式、表等があります▼（ｂ＾６） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ＾５）▲数式、
   化学式、表等があります▼（ｆ＾５） （式中、Ｒ＾７＾１はメチル又はトリフルオロメチルを
   表し、Ｒ＾８＾１は水素を表すか、又はＲ＾７＾１及び
   Ｒ＾８＾１が一緒になってテトラメチレンを形成してお
   り、Ｒ″′は水素又はメチルを表す） の基のいずれかを表す請求項１又は２記載の化合物。 ８、Ｒ＾３が次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される、５位を介して結合している基 （ａ＾４）を表す請求項５記載の化合物。 ９、Ｒ＾３が次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される、７位を介して結合している基 （ａ＾４）を表す請求項５記載の化合物。 １０、Ｒ＾３が次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される、カルバモイル基が３位に存在する基（ａ＾
   ４）を表す請求項５、８及び９のいずれか１に記載の化
   合物。 １１、Ｒ＾３が次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ＾７） の基を表す請求項９又は１０記載の化合物。 １２、Ｒ＾３が次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される、５位を介して結合している基 （ｂ＾４）を表す請求項５記載の化合物。 １３、Ｒ＾３が次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される、７位を介して結合している基 （ｂ＾４）を表す請求項５記載の化合物。 １４、Ｒ＾３が次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ＾７） の基を表す請求項１２又は１３記載の化合物。 １５、Ｒ＾９が２−アミノ−４−チアゾリル又は５−ア
   ミノ−３−チアジアゾリルを表す請求項２〜１４のいず
   れか１に記載の化合物。 １６、Ｒ＾１＾０が水素、低級アルカノイル、低級アル
   キル、又は、カルボキシ、カルバモイル、低級アルコキ
   シカルボニル又は低級アルカノイルで置換された低級ア
   ルキルを表す請求項２〜１５のいずれか１に記載の化合
   物。 １７、Ｒ＾１＾０がメチル、アリル、カルボキシメチル
   、カルバモイルメチル、１−カルボキシ−１−メチルエ
   チル又はピバロイルを表す請求項１６記載の化合物。 １８、Ｒ＾１＾０が次式： −Ｐ＾１−Ｑ −Ｐ＾１−ＣＯ−Ｑ −Ｐ＾１−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−Ｑ＾１（式中、Ｑ
   及びＱ＾１は請求項２に記載された意味を有し、Ｐ＾１
   は−ＣＨ＿２−又は▲数式、化学式、表等があります▼
   を表す） の基のいずれか１を表す請求項２〜１５のいずれか１に
   記載の化合物。 １９、Ｒ＾１＾０が次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｐ＾１は請求項１８に記載された意味を有し、
   ２個の水酸基は２，３−又は３，４−位に存在する） のいずれか１を表す請求項１８記載の化合物。 ２０、Ｒ＾１＾０が次式： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ （式中、Ｐ＾１は請求項１８に記載された意味を有する
   ） の基のいずれかを表す請求項１８記載の化合物。 ２１、（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミ
   ノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）−アセ
   トアミド］−３−［［［２−カルバモイル−５−メチル
   −ｓ−トリアゾロ−［１，５−ａ］ピリミジン−７−イ
   ル］チオ］メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アゾ
   ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボ
   ン酸、 （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４
   −チアゾリル）−２−［［（ｔ−ブトキシカルボニル）
   メトキシ］イミノ］アセトアミド］−３−［［［２−カ
   ルバモイル−５−メチル−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ
   ］ピリミジン−７−イル］チオ］メチル］−８−オキソ
   −５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−
   ２−エン−２−カルボン酸、 （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４
   −チアゾリル）−２−［（ピバロイルオキシ）イミノ］
   アセトアミド］−３−［［［２−カルバモイル−５−メ
   チル−ｓ−トリアゾロー［１，５−ａ］ピリミジン−７
   −イル］チオ］メチル］−８−オキソ−５−チア−１−
   アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−２−
   カルボン酸、 （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４
   −チアゾリル）−２−［［１−（ｔ−ブトキシカルボニ
   ル）−１−メチルエトキシ］イミノ］アセトアミド］−
   ３−［［［２−カルバモイル−５−メチル−ｓ−トリア
   ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］チオ］メチ
   ル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．
   ２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、 （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４
   −チアゾリル）−２−［（カルボキシメトキシ）イミノ
   ］アセトアミド］−３−［［（２−カルバモイル−５−
   メチル−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７
   −イル）チオ］メチル］−８−オキソ−５−チア−１−
   アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カ
   ルボン酸、 （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４
   −チアゾリル）−２−［１−（カルボキシ−１−メチル
   エトキシ）イミノ］アセトアミド］−３−［［［２−カ
   ルバモイル−５−メチル−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ
   ］ピリミジン−７−イル］チオ］メチル］−８−オキソ
   −５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−
   ２−エン−２−カルボン酸、又は、 （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４
   −チアゾリル）−２−［（カルバモイルメトキシ）イミ
   ノ］アセトアミド］−３−［［（２−カルバモイル−５
   −メチル−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−
   ７−イル）チオ］メチル］−８−オキソ−５−チア−１
   −アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−
   カルボン酸である請求項１記載の化合物及びこれらの化
   合物の塩。 ２２、（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミ
   ノ−４−チアゾリル）−２−［［１−［３−［（１，４
   −ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジ
   ル）カルボニル］カルバゾイル］−１−メチルエトキシ
   ］イミノ］アセトアミド］−３−［［（２−カルバモイ
   ル−５−メチル−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミ
   ジン−７−イル）チオ］メチル］−８−オキソ−５−チ
   ア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン
   −２−カルボン酸、又は （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４
   −チアゾリル）−２−［［（１，４−ジヒドロ−５−ヒ
   ドロキシ−４−オキソ−２−ピリミジニル）メトキシ］
   イミノ］アセトアミド］−３−［［（２−カルバモイル
   −５−メチル−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
   ン−７−イル）−チオ］メチル］−８−オキソ−５−チ
   ア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン
   −２−カルボン酸である請求項１記載の化合物及びこれ
   らの化合物の塩。 ２３、一般式III： ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中、Ｒ＾３は請求項１に記載された意味を有し、Ｍ
   は水素又はエステル保護基を表 す） の化合物。 ２４、一般式Ｖ： ＨＳＲ＾３Ｖ （式中、Ｒ＾３は請求項１に記載された意味を有する） の化合物。 ２５、一般式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼VI （式中、Ｒ＾３は請求項１に記載された意味を有し、Ｒ
   ＾９は請求項２に記載された意味を有する） の化合物。 ２６、薬学的に活性な物質としての、請求項１〜２２の
   いずれか１に記載の化合物。 ２７、感染症の処置及び予防のための薬学的に活性な物
   質としての請求項１〜２２のいずれか１に記載の化合物
   。 ２８、（ａ）一般式III： ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中、Ｒ＾３は請求項１に記載された意味を有し、Ｍ
   は水素又はエステル保護基を表 す） の化合物をアシル化剤と反応させ、所望の場合には任意
   の保護基を脱離せしめるか、あるいは、（ｂ）一般式I
   V： ▲数式、化学式、表等があります▼IV （式中、Ｒは請求項１に記載された意味を有しＭは上記
   と同様の意味を有し、Ｙは脱離基を表す） の化合物を、一般式Ｖ： ＨＳＲ＾３Ｖ （Ｒ＾３は請求項１に記載された意味を有する）の化合
   物と反応させ、所望の場合には、保護基を脱離せしめる
   か、あるいは、 （ｃ）Ｒが一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾９及びＲ＾１＾０は請求項２に記載された
   意味を有する） である式 I の化合物を製造するために、一般式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼VI （式中、Ｒ＾３は請求項１に記載された意味を有し、Ｒ
   ＾９は請求項２に記載された意味を有する） の化合物を一般式VII： ＮＨ＿２ＯＲ＾１＾０VII （式中、Ｒ＾１＾０は請求項２に記載された意味を有す
   る） の化合物と反応させるか、あるいは、 （ｄ）式 I の化合物の容易に加水分解できるエステル
   を製造するために、式 I のカルボン酸をしかるべきス
   テル反応に付するか、あるいは、（ｅ）式 I の化合物
   の塩及び水和物又はこれらの塩の水和物を製造するため
   に、式 I の化合物を塩もしくは水和物又は該塩の水和
   物に転化せしめることを特徴とする請求項１〜２２のい
   ずれか１に記載の化合物の製造方法。 ２９、請求項１〜２２のいずれか１に記載の化合物を含
   有する薬学的製剤。 ３０、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物を含有
   する、感染症の処置又は予防用の薬学的製剤。 ３１、疾病の処置又は予防における請求項１〜２２のい
   ずれか１に記載の化合物の使用。 ３２、感染症の処置又は予防における請求項１〜２２の
   いずれか１に記載の化合物の使用。 ３３、感染症の処置又は予防用医薬における請求項１〜
   ２２のいずれか１に記載の化合物の使用。 ３４、請求項２８に記載の方法、又は明らかにこれと化
   学的に均等な方法によって調製される請求項１〜２２の
   いずれか１に記載の化合物。