JPH0516437B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPH0516437B2
JPH0516437B2 JP58247251A JP24725183A JPH0516437B2 JP H0516437 B2 JPH0516437 B2 JP H0516437B2 JP 58247251 A JP58247251 A JP 58247251A JP 24725183 A JP24725183 A JP 24725183A JP H0516437 B2 JPH0516437 B2 JP H0516437B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
triazolo
hydrogen atom
optionally protected
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP58247251A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS60142987A (ja
Inventor
Haruo Oonishi
Koji Kosasa
Masahiro Mizota
Yasuo Suzuki
Suguru Mochida
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mochida Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP58247251A priority Critical patent/JPS60142987A/ja
Priority to DE8484116421T priority patent/DE3485860T2/de
Priority to AT84116421T priority patent/ATE79120T1/de
Priority to EP84116421A priority patent/EP0150507B1/en
Priority to DE198484116421T priority patent/DE150507T1/de
Priority to US06/687,455 priority patent/US4888332A/en
Publication of JPS60142987A publication Critical patent/JPS60142987A/ja
Priority to US07/412,992 priority patent/US5064953A/en
Publication of JPH0516437B2 publication Critical patent/JPH0516437B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C07D239/40—One sulfur atom as doubly bound sulfur atom or as unsubstituted mercapto radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は一般式（） （式中、R1は水素原子またはアミノ保護基を、
2は水素原子、カルボキシル基またはカルボキシ
メチル基を、R3は水素原子、低級アルキル基、
カルボキシル基またはカルボキシメチル基をR4
は水素原子またはカルボキシル基を表す。）で表
されるセフアロスポリン誘導体およびその塩、お
よび、これらの化合物および塩の水和物、その製
造中間体ならびにこれらの製造法に関する。本発
明はさらに該セフアロスポリン誘導体を含有する
ことを特徴とする感染症の治療および予防のため
の製剤に関する。 本発明者らは、Ｎ−アシルセフアロスポリン誘
導体の３位置換基を修飾した誘導体を合成し、３
位置換基として、ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕
ピリミジン誘導体を有する、一般式（）で表さ
れるセフアロスポリン誘導体を見いだし、本発明
を完成した。 本発明は、３位置換基として特定の置換基、す
なわちｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン
誘導体を有する置換基を選択したことに基づく。
これらの置換基を有する本発明化合物は、グラム
陽性菌およびグラム陰性菌に対して広範な抗菌ス
ペクトルを有し、感染症の治療薬として極めて有
用である。 一般式（）で表される本発明のセフアロスポ
リン誘導体において、７位置換基のアミノチアゾ
ール部分は、下記の様に互変異性の （但し、式中R1は前掲と同一の意義を有す
る。）関係にあることが知られており、一般に両
者は同一物質として扱われているため、本発明に
おいては、両異性体を含めてアミノチアゾール部
分として表している。従つて、一般式（）で表
される本発明化合物は、この両互変異性体をも包
含するものである。 また一般式（）の化合物の塩の例としては次
のものが挙げられる。たとえば、ナトリウム塩、
カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩
などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、ベ
ンジルアミン塩、ジエチルアミン塩などの有機塩
基との塩、およびアルギニン塩、リジン塩などの
アミノ酸との塩など製薬学上許容される塩があげ
られる。該化合物の塩はモノ塩、ジ塩、またはト
リ塩であつても良く、モノ塩あるいはジ塩の場合
は、セフエム骨格の２位カルボキシル基の塩であ
つても、または３位置換基に含まれるカルボキシ
ル基の塩であつてもよい。 また一般式（）の化合物は、製薬学上許容さ
れる有機酸または無機酸との酸付加塩を形成する
ことができる。これらの塩の例としては、塩化水
素塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩などの鉱酸
塩、また酢酸塩、クエン酸塩、マレイナ酸塩、酒
石酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、エタン
スルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機
酸塩があげられる。一般式（）で表される本発
明化合物は、syn−異性体 （式中R1は前掲と同一の意義を有する。）とし
て、またはanti−異性体 （式中、R1は前掲と同一の意義を有する。）と
して、またはこれら異性体の混合物として存在し
うる。とりわけsyn−異性体が好ましく、syn−
異性体が主要部分を占めている混合物もまた好ま
しい。 一般式（）で表される本発明化合物は以下の
様に製造できる。すなわち、 方法 Ａ 一般式（） （式中R2は水素原子、保護されていてもよい
カルボキシル基または保護されていてもよいカル
ボキシメチル基を、R3は水素原子、低級アルキ
ル基、保護されていてもよいカルボキシル基また
は保護されていてもよいカルボキシメチル基を、
R4は水素原子または保護されていてもよいカル
ボキシル基を、R5は水素原子またはカルボキシ
ル保護基を表す。）で表される化合物と、 一般式（） （式中、R1は前掲と同一の意義を有する。）で
表される化合物とを反応させ、ついで必要に応じ
てカルボキシル保護基を除去することによつて製
造することができる。 本製造法において、一般式（）で表される化
合物は、所望ならば、そのアミノ基を容易に脱離
できる保護基で保護することもできる。容易に脱
離できる保護基としては、例えば、トリメチルシ
リル基があげられる。カルボキシル基の保護基と
してはトリメチルシリルエステル、ジフエニルメ
チルエステル等があげられる。 またカルボキシル基を、ナトリウム塩の様な無
機塩基あるいはトリエチルアミン塩の様な有機塩
基との塩を形成させることによつて保護すること
もできる。また一般式（）で表される化合物は
以下のように製造できる。すなわち、 一般式（） （式中、R5は水素原子またはカルボキシル保
護基を表す。）で表される７−アミノセフアロス
ポラン酸誘導体と、 一般式（） （式中R2は水素原子、保護されていてもよい
カルボキシル基または保護されていてもよいカル
ボキシメチル基を、R3は水素原子、低級アルキ
ル基、保護されていてもよいカルボキシル基また
は保護されていてもよいカルボキシメチル基を、
R4は水素原子または保護されていてもよいカル
ボキシル基を表す。）で表されるチオール化合物
とを反応させることによつて製造することができ
る。 一般式（）と一般式（）の化合物との反応
はそれ自体公知の方法であり、後述する一般式
（）と一般式（）の化合物との反応と同様に
して実施される。 また一般式（）で表される化合物、すなわち
酸と、適当な縮合剤、例えば、Ｎ，Ｎ−ジシクロ
ヘキシルカルボシジイミド、またはＮ−エチル−
５−フエニル−イソキサゾリウム−3′−スルホネ
ート等を用いて、一般式（）の化合物と反応さ
せることもでき、またこの酸を適当な反応性誘導
体とした後、一般式（）の化合物と反応させる
こともできる。 適当な反応性誘導体としては、以下の様な例を
あげることができる。酸ハライド（例えば酸クロ
ライド）、アジド、酸無水物、殊に強酸との混合
酸無水物、活性エステル（例えばＮ−ヒドロキシ
スクシイミドエステル）および活性アミド（例え
ばイミダゾリド、トリアゾリド）がある。 一般式（）の化合物と一般式（）の化合物
との反応はそれ自体公知の方法で実施することが
できる。 一般的には、不活性溶媒、例えばジオキサン、
テトラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホ
ルム、塩化メチレン、酢酸エチル、ジメチルホル
ムアミド等の有機溶媒中で、また所望により、水
溶液中で、好ましくは脱酸剤の存在下に実施され
る。脱酸剤としては、有機溶媒系において、トリ
エチルアミン、ジエチルアニリン等が、水系にお
いては水性アルカリ、好ましくは水酸化ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等が用い
られる。 またこれらの反応は約−30℃乃至室温で行い得
るが、好ましくは、−10℃乃至10℃で行いうる。 この様にして得られた一般式（）で表される
セフアロスポリン誘導体は、所望ならば、そのア
ミノ保護基を脱離することができる。アミノ保護
基としては、クロロアセチル基、トリチル基およ
びベンジル基を使用できるが、ベンジル基は水素
添加による脱離によつて、オキシムがアミノ基に
変換するために好ましくなく、各種の操作、又保
護体の合成等を総括的に見ると、チオ尿素により
容易に脱離できるクロロアセチル基が最適であ
る。 方法 Ｂ それ自体公知の方法により製造できる一般式
（） （式中、R1は前掲と同一の意義を有する。）で
表される化合物と、一般式（） （式中R2は水素原子、保護されていてもよい
カルボキシル基または保護されていてもよいカル
ボキシメチル基を、R3は水素原子、低級アルキ
ル基、保護されていてもよいカルボキシル基また
は保護されていてもよいカルボキシメチル基を、
R4は水素原子または保護されていてもよいカル
ボキシル基を表す。）で表されるチオール化合物
とを反応させる、次いで必要に応じてカルボキシ
ル保護基を除去することによつて製造することが
できる。 一般式（）と一般式（）の化合物との反応
はそれ自体公知の方法であり、アルコール、ジメ
チルホルムアミド等の極性有機溶媒中でも実施で
きるが、好ましくは水系で実施される。更に好ま
しくは水系でも、所定量の水性アルカリ（例えば
炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム）の存在下、
又、更には緩衝液中、PH6.0〜7.8の条件下で実施
される。 この場合の反応は約40〜80℃の範囲にて行い得
るが、好ましくは約60℃にて実施される。 この様にして得られた一般式（）で表される
セフアロスポリン誘導体は、所望ならば、そのア
ミノ保護基を脱離することができる。アミノ保護
基としては前述の様にクロロアセチル基が最適で
ある。 また一般式（）で表される本発明のチオール
化合物は、以下の様に製造できる。すなわち、 方法 Ａ 一般式（） （式中R2は水素原子、保護されていてもよい
カルボキシル基または保護されていてもよいカル
ボキシメチル基を、R3は水素原子、低級アルキ
ル基、保護されていてもよいカルボキシル基また
は保護されていてもよいカルボキシメチル基を、
R4は水素原子または保護されていてもよいカル
ボキシル基を表す。）で表される化合物と水硫化
ナトリウムを反応させて得ることができる。本反
応は一般に極性溶媒中、例えば、アルコール、水
中で行い得るが、好ましくは、水系が良い。ま
た、これらの反応は室温乃至加温条件下で行い得
るが、室温が好ましい。 方法 Ｂ 一般式（） （式中R2は水素原子、保護されていてもよい
カルボキシル基または保護されていてもよいカル
ボキシメチル基を、R3は水素原子、低級アルキ
ル基、保護されていてもよいカルボキシル基また
は保護されていてもよいカルボキシメチル基を、
R4は水素原子または保護されていてもよいカル
ボキシル基を表す。）で表される化合物と五硫化
リンを反応させて得ることができる。本反応は一
般にキシレン、トルエン、ピリジン等の溶媒中
で、室温乃至加温条件下で行い得るが、好ましく
は、ビリジン溶媒中、加熱条件すなわち80〜100
℃で行うのが良い。 つぎに本発明の化合物の有用性を示すため、代
表的化合物のについて抗菌活性のデータを示す。 試験化合物 化合物１：（6R，7R）−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−メトキシイミノ）
アセタミド〕−３−〔（５−メチル−ｓ−トリアゾ
ロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）チオメ
チル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ〔４・２・０〕オクト−２−エン−２−カルボ
ン酸。 化合物２：（6R，7R）−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−メトキシイミノ）
アセタミド〕−３−〔（２−カルボキシ−５−メチ
ル−ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−
７−イル）チオメチル〕−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ〔４・２・０〕オクト−２−
エン−２−カルボン酸。 化合物３：（6R，7R）−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−メトキシイミノ）
アセタミド〕−３−〔（６−カルボキシ−ｓ−トリ
アゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）チ
オメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ〔４・２・０〕オクト−２−エン−２−カ
ルボン酸。 化合物４：（6R，7R）−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−メトキシイミノ）
アセタミド〕−３−〔（２−カルボキシメチル−５
−メチル−ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミ
ジン−７−イル）チオメチル〕−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ〔４・２・０〕オクト
−２−エン−２−カルボン酸。 化合物５：（6R，7R）−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−メトキシイミノ）
アセタミド〕−３−〔（５−カルボキシメチル−ｓ
−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イ
ル）チオメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ〔４・２・０〕オクト−２−エン−
２−カルボン酸。 化合物６：（6R，7R）−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−メトキシイミノ）
アセタミド〕−３−〔（５−カルボキシ−ｓ−トリ
アゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）チ
オメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ〔４・２・０〕オクト−２−エン−２−カ
ルボン酸。 化合物７：（6R，7R）−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−メトキシイミノ）
アセタミド〕−３−〔（２，６−ジカルボキシ−ｓ
−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イ
ル）チオメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ〔４・２・０〕オクト−２−エン−
２−カルボン酸。 実施例 １ 試験管内抗菌活性を寒天平板希釈法によつて求
めた。 すなわちミユーラー・ヒントン・ブロス中で培
養した試験菌株（菌数106個／ml）の一白金耳を、
試験化合物が各濃度で含まれている、ミユーラ
ー・ヒントン・アガー（MH−寒天）に接種し
た。37℃で20時間培養した後、最小発育阻止濃度
（MICμｇ／ml）を測定した。 結果を第１−ａ表、第１−ｂ表に示した。
【表】
【表】 実験例 ２ 生体内感染防御能を以下の様に測定した。一群
10匹のICR4週齢マウスを用い、被検菌を水性懸
濁液として腹腔内に感染させた。感染１時間後
に、試験化合物を静脈内投与した。１週間後に生
存動物の数を数え、試験動物の50％が生存する投
与量（ED50：mg／Kg）を測定した。 結果を第２表に示した。 次に本発明化合物の安全性を示すため代表的な
化合物のいくつかについてLD50値を通常の方法
に従つて求めた。結果を第３表に示した。
【表】
【表】 従つて、本発明の化合物は、例えば黄色ブドウ
球菌、連鎖球菌等のグラム陽性菌、又は、例えば
大腸菌、肺炎桿菌、変形菌、モルガン菌、霊菌、
縁膿菌、シトロバクター、エンテロバクター、フ
ラボバクター等のグラム陰性菌の感染により生ず
る感染症に有用である。 本発明によつて提供されるセフアロスポリン誘
導体は、医薬組製物として、例えばそれらを製剤
上許容される適当な担体物質と一緒に含有する製
剤の形で使用することができる。製剤の形として
は固体（例えば錠剤、カプセル剤など）または液
体（例えば注射剤など）の形態にすることができ
る。又該製剤は滅菌をすることができまた製剤上
一般に使用されている助剤を含有することもでき
る。 さらに該化合物を凍結乾燥物または乾燥粉末の
形とし、通常の溶解剤、例えば水または生理食塩
水にて用時溶解して用いることも好ましい。該化
合物は、経口、非経口投与により使用することが
でき、患者の年齢、状態、疾病の種類、病状によ
り異なるが、大人１人の１日投与量として約0.1
ｇ〜約10ｇが使用できるが、好ましくは約0.2ｇ
〜約５ｇの投与量が使用される。また、本発明に
よつて提供される化合物の非経口投与は殊に好ま
しい。 次に本発明の実施例を示すが、本発明は以下の
実施例に限定されるものではない。 実施例 １ ２−カルボキシ−７−メルカプト−５−メチル
−ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの合
成。 工程 １ ７−クロロ−２−メトキシカルボニル−５−メ
チル−ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン
の合成。 ７−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−５
−メチル−ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミ
ジン23ｇを氷冷下にオキシ塩化リン250mlに懸濁
した。この溶液にＮ，Ｎジメチルアニリン14mlを
氷冷下に５分間で滴下した。滴下後10分間室温で
攪拌し５時間加熱還流した。還流後の赤褐色溶液
中の過剰のオキシ塩化リンを常圧で留去し、赤褐
色油状物約50mlを得た。これに塩化メチレン300
mlと水200mlを加え充分攪拌した。攪拌後、塩化
メチレンを分離し、赤色水層を塩化メチレン200
mlで抽出し先の塩化メチレンと合わせた。飽和重
曹水で洗液のPHが７〜８となるまで洗浄し、飽和
食塩水100mlで洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。乾燥剤濾別後の赤色濾液を約30mlまで減
圧濃縮しｎ−ヘキサン30mlを加え再結晶した。淡
黄色結晶18ｇを上記表題の化合物として得た。 工程 ２ ２−カルボキシ−７−メルカプト−５−メチル
−ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの合
成。 水硫化ナトリウム16ｇを水280mlに溶解し、室
温で攪拌した。この黄色溶液に窒素気流下に工程
１の生成物17ｇを一度に添加した。添加後60℃に
加熱攪拌を続けた。加熱後の黄色溶液を室温まで
冷却し不溶物を濾別した。濾別後の濾液のPHを濃
度酸で２に調整し析出結晶を濾集した。得られた
黄色結晶を水20mlで２回洗浄した。黄色結晶10ｇ
を上記表題の化合物として得た。 融点215.4〜217.3℃ 実施例 ２ ６−カルボキシ−７−メルカプト−ｓ−トリア
ゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの合成。 工程 １ ７−クロロ−６エトキシカルボニル−ｓ−トリ
アゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの合成。 ６−メトキシカルボニル−７−ヒドロキシ−ｓ
−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン７ｇをオ
キシ塩化リン20mlに懸濁した。この懸濁液を30分
間加熱還流すると橙色溶液となる。この溶液をさ
らに１時間加熱還流した後、オキシ塩化リンを滅
圧留去した。得られた残渣にベンゼン50mlを加え
て滅圧留去することにより残存するオキシ塩化リ
ンを共沸留去した。得られた褐色残渣にクロロホ
ルム80mlを加え、不溶物を濾別し濾液から溶媒を
滅圧留去した。得られた褐色残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーにて精製し、3.9ｇの無
色結晶として上記表題の化合物を得た。 融点130〜132℃ NMR（DMSO−d6，δ） 9.3（1H，ｓ） 8.6（1H，ｓ） 4.5（2H，ｑ） 1.5（3H，ｔ） 工程 ２ ６−メトキシカルボニル−７−メルカプト−ｓ
−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの合成。 工程１で得られた化合物3.6ｇ、水硫化ナトリ
ウム2.5ｇを水50mlに溶解し、室温で20分間攪拌
した。反応溶液のPHを６規定塩酸で１に調整し結
晶を析出させた。析出した黄色結晶を濾集し、上
記表題の化合物3.0ｇを得た。 NMR（DMSO−d6，δ） 8.7（1H，ｓ） 8.4（1H，ｓ） 4.3（2H，ｑ） 1.3（3H，ｔ） 工程 ３ ６−カルボニル−７−メルカプト−ｓ−トリア
ゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの合成。 工程２で得られた化合物2.4ｇを1.0ｇの水酸化
カリウムを含む50mlの水溶液に加えて溶解し、１
時間80℃に加熱攪拌した。不溶物を濾別して得ら
れた淡黄色透明溶液を酢酸エチル30mlで洗浄し
た。洗浄後の水層のPHを濃塩酸で１に調整し、析
出した無色結晶を濾集し、上記表題の化合物2.0
ｇを得た。 融点 247〜249℃ NMR（DMSO−d6，δ） 8.97（1H，ｓ） 88.6（1H，ｓ） 実施例 ３ ７−メルカプト−５−メチル−２−カルボキシ
メチル−ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジ
ンの合成。 工程 １ ２−シアノメチル−５−メチル−７−ヒドロキ
シ−ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの
合成。 ２−クロロメチル−５−メチル−７−ヒドロキ
シ−ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン４
ｇを、NaCN2ｇをジメチルホルムアミド10mlに
溶解した溶液中に攪拌下に加え50℃で２時間、80
℃で３時間反応した。放冷後６規定塩酸60mlを加
え、酢酸エチル100mlで抽出し、有機層を減圧濃
縮し、析出した結晶を酢酸エチル−エーテル混合
溶媒で洗浄し、上記表題の化合物24ｇを得た。 融点 277.5〜278.5℃ 工程 ２ ２−カルボキシメチル−５−メチル−７−ヒド
ロキシ−ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジ
ンの合成。 工程１で得た化合物2.1ｇを濃塩酸10mlに溶解
し、20分間還流した。これに水200mlを加え析出
した結晶を濾集し、メタノール−エーテル混合溶
媒で洗浄し、上記表題の化合物1.5ｇを得た。 融点 266.5〜270℃ 工程 ２ ２−メトキシカルボニルメチル−５−メチル−
７−ヒドロキシ−ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕
ピリミジンの合成。 工程２で得た化合物1.5ｇをメタノール50mlに
溶解し、この溶液を０℃に冷却して塩化チオニル
2.4mlを滴下し、1.5時間還流した。溶媒を減圧留
去し、残渣を酢酸エチル−エーテル混合溶媒より
結晶化し、上記表題の化合物1.5ｇを得た。 融点 224.5〜226.5℃ 工程 ４ ７−クロロ−５−メチル−２−メトキシカルボ
ニルメチル−ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリ
ミジンの合成。 工程３で得た化合物1.5ｇをオキシ塩化リン15
mlに溶解し、２時間加熱還流した。反応後、オキ
シ塩化リンを留去し、残渣をクロロホルムに溶解
し、氷水を加え抽出した。溶媒を減圧留去後、残
渣をシリカゲルカラムクロマトにより精製し、上
記標題化合物１ｇを得た。 融点 111〜111.5℃ 工程 ５ ７−メルカプト−５−メチル−２−メトキシカ
ルボニルメチル−ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕
ピリミジンの合成。 工程４で得た化合物２ｇを、70％水硫化ナトリ
ウム1.22ｇを水35mlに溶解した水溶液に加え、窒
素雰囲気下、室温で1.5時間攪拌し、不溶物を濾
過し除いた。濾液を０℃に冷却６規定塩酸でPH１
〜２とし０℃30分攪拌後、析出した結晶を濾集
し、水30mlで洗浄し、乾燥して、上記表題の化合
物1.44ｇを得た。 融点 213〜214℃ 工程 ６ ７−メルカプト−５−メチル−２−カルボキシ
メチル−ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジ
ンの合成。 工程５で得た化合物1.5ｇを、水酸化ナトリウ
ム0.75ｇを水10mlに溶解した水溶液に加え、室温
下２時間攪拌した後、６規定塩酸でPH１〜２とし
た。析出した結晶を濾集し、水50mlで洗浄し、乾
燥して、上記表題の化合物1.3ｇを得た。 融点 253〜255℃ 実施例 ４ ５−カルボキシメチル−７−メルカプト−ｓ−
トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの合成。 工程 １ ５−エトキシカルボニルメチル−７−ヒドロキ
シ−ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの
合成。 ３−アミノ−ｓ−トリアゾール28ｇ、アセトン
ジカルボン酸ジエチルエステル100ｇを酢酸100ml
に懸濁し、６時間加熱還流した。加熱後反応溶液
を室温まで冷却し、氷冷下に濃塩酸150mlを加え
た。析出した無色結晶を濾集し、エタノール100
mlで２回、エーテル100mlで１回洗浄した。71ｇ
の無色結晶として上記表題の化合物を得た。 NMR（DMSO−d6，δ） 13.2（1H，ｓ） 8.3（1H，ｓ） 6.0（1H，ｓ） 4.2（2H，ｑ） 3.9（2H，ｓ） 1.2（3H，ｔ） 工程 ２ ７−クロロ−５−エトキシカルボニルメチル−
ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの合
成。 工程１の生成物30ｇをオキシ塩化リン300mlに
懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン19mlを５分間
で滴下した。滴下後50℃で３時間反応した。反応
後過剰のオキシ塩化リンを減圧留去し、約70mlの
赤褐色油状物を得た。これに塩化メチレン200ml
を加えた。この赤褐色塩化メチレン溶液に氷冷下
で飽和重曹水を加えPHを7.5に調整した。赤褐色
水溶液を塩化メチレン100mlで３回抽出し先の塩
化メチレン溶液と合わせ飽和食塩水10mlで洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤濾
別後の濾液を約40mlに減圧濃縮し、ｎ−ヘキサン
50mlを加え再結晶した。25ｇの無色油状物として
上記表題の化合物を得た。 NMR（DMSO−d6，δ） 8.5（1H，ｓ） 7.4（1H，ｓ） 4.2（2H，ｑ） 4.0（2h，ｓ） 1.3（3H，ｑ） 工程 ３ ５−エトキシカルボニルメチル−７−メルカプ
ト−ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの
合成。 水硫化ナトリウム23ｇを水600mlに溶解し室温
で攪拌した。この溶液に窒素気流下工程２の生成
物24ｇを一度に添加し２時間室温で攪拌した。攪
拌後不溶物を濾別した。得られた黄色溶液のPHを
濃塩酸で２に調整し析出した黄色結晶を濾集し
た。これを水40mlで２回洗浄した。22ｇの黄色結
晶として上記表題の化合物を得た。 NMR（DMSO−d6，δ） 12.9（1H，bs） 8.8（1H，ｓ） 7.1（1H，ｓ） 4.1（2H，ｑ） 3.8（2H，ｓ） 1.2（3H，ｔ） 工程 ４ ５−カルボニルメチル−７−メルカプト−ｓ−
トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの合成。 水酸化カリウム10ｇを水200mlに溶解し、これ
に工程２の生成物20ｇを添加し、60℃で２時間加
熱した。加熱後の黄色溶液を氷冷し、PHを濃塩酸
で２に調整し、析出した黄白色結晶を濾集した。
結晶は水30mlで２回洗浄した。黄白色結晶13ｇと
して上記表題の化合物を得た。 融点：283〜286℃、分解 実施例 ５ ５−カルボキシ−７−メルカプト−ｓ−トリア
ゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの合成。 工程 １ ７−クロロ−エトキシカルボニル−ｓ−トリア
ゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの合成。 ５−エトキシカルボニル−７−ヒドロキシ−ｓ
−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン6.8ｇを
オキシ塩化リン40mlに懸濁した。この懸濁液を60
℃に加熱攪拌すると橙色透明溶液となる。この溶
液を１時間加熱攪拌した後、オキシ塩化リンを減
圧留去した。得られた茶褐色残渣にクロロホルム
100mlを加えて溶液とし、これを水100ml中に少量
ずつ攪拌しながら加えた。クロロホルム層を分液
後、飽和食塩水20mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。乾燥後、クロロホルムを減圧留去
し、シリカゲルカラムクロマトグラフイーにて精
製し、4.6ｇの無色結晶として上記表題の化合物
を得た。 融点 92.5〜94℃ NMR（DMSO−d6，δ） 8.81（1H，ｓ） 7.92（1H，ｓ） 4.52（2H，ｑ） 1.42（3H，ｔ） 工程 ２ ５−エトキシカルボニル−７−メルカプト−ｓ
−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの合成。 工程１で得られた化合物4.1ｇ、水硫化ナトリ
ウム2.6ｇを水30mlに溶解し、１時間加熱還流し
た。反応溶液を室温まで放冷後、溶液のPHを６規
定塩酸で１に調整し、結晶を析出させた。析出し
た無色結晶を濾集し、上記表題の化合物を2.8g得
た。 融点 187.5〜189℃ NMR（DMSO−d6，δ） 8.27（1H，ｓ） 7.12（1H，ｓ） 4.41（2H，ｑ） 1.35（3H，ｔ） 工程 ３ ５−カルボキシ−７−メルカプト−ｓ−トリア
ゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの合成。 工程２で得られた化合物2.0ｇを1.0ｇの水酸化
カリウムを含む80mlの水溶液に加えて溶解し、30
分間80℃に加熱攪拌した。反応後の橙色透明溶液
を室温まで放冷し酢酸エチル50mlで洗浄した。洗
浄後の水層のPHを６規定塩酸で１に調整し、析出
した橙色結晶を濾集した。濾集した結晶をアセト
ン50mlで洗浄し、1.6ｇの橙色結晶として上記表
題の化合物を得た。 融点 230.5〜232℃ NMR（DMSO−d6，δ） 8.28（1H，ｓ） 7.14（1H，ｓ） 実施例 ６ ２，６−ジカルボキシ−７−メルカプト−ｓ−
トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの合成。 工程 １ ７−ヒドロキシ−６−エトキシカルボニル−２
−メトキシカルボニル−ｓ−トリアゾロ〔１，５
−ａ〕ピリミジンの合成。 ３−アミノ−ｓ−トリアゾロカルボン酸メチル
エステル18ｇ、エトキシメチレンマロン酸ジエチ
ルエステル27ｇを酢酸50mlに加え、３時間加熱還
流を行つた。加熱後、混合物を氷冷した。析出し
た結晶を濾集し、酢酸50mlから再結晶した。無色
結晶として40ｇの上記表題の化合物を得た。 融点 230.5〜232℃ NMR（DMSO−d6，δ） 8.2（1H，ｓ） 4.3（2H，ｑ） 3.9（3H，ｓ） 1.3（3H，ｔ） 工程 ２ ７−クロロ−６−エトキシカルボニル−２−メ
トキシカルボニル−ｓ−トリアゾロ〔１，５−
ａ〕ピリミジンの合成。 工程１の生成物12ｇをオキシ塩化リン100mlに
懸濁し、０℃に冷却して攪拌した。この溶液に
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン5.9ｇを10分間で滴下
し、滴下後、室温で30分間攪拌した。攪拌後、４
時間加熱還流した。還流後、過剰のオキシ塩化リ
ンを常圧で加熱留去し、赤褐色油状残渣（約50
ml）を得た。これに塩化メチレン300mlを注意深
く加えた。この赤褐色溶液を飽和重曹水500mlに
注意深く注ぎ、赤褐色塩化メチレン溶液を得た。
これを飽和食塩水80mlで洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、黄赤色溶液を約
30mlに減圧留去し、ｎ−ヘキサン20mlを加えて再
結晶させた。再結晶した上記表題の化合物を8.5
ｇ淡黄色結晶として得た。 融点 149〜151.8℃ NMR（DMSO−d6，δ） 8.7（1H，ｓ） 4.3（2H，ｑ） 3.4（3H，ｓ） 1.3（3H，ｔ） 工程 ３ ２，６−ジカルボキシ−５−メルカプト−ｓ−
トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの合成。 水硫化ナトリウム５ｇを水150mlに溶解し、０
℃で攪拌した。この溶液に工程２で得た生成物を
窒素気流下に一気に添加した。添加後、この黄色
溶液を３時間攪拌した。この黄色混合溶液に水酸
化カリウム４ｇを室温で添加した。添加後、60℃
に加温し、３時間反応させた。反応後の反応溶液
を室温に冷却し不溶物を濾別した。得られた橙黄
色の濾液のPHを濃塩酸で２に調整し、析出した黄
白色結晶を濾集し、水10mlで２回洗浄した。上記
表題の化合物に4.0ｇを黄白色結晶として得た。 融点 292.4〜294.8℃（分解） 実施例 ７ （6R，7R）−７−〔２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−（Ｚ−メトキシイミノ）アセタミ
ド〕−３−〔（２−カルボキシ−５−メチル−ｓ−
トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イ
ル）チオメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−２−
カルボン酸の合成。 工程 １ （6R，7R）−３−アセトキシメチル−７−〔２
−（２−クロロアセタミド−４−チアゾリル）−２
−（Ｚ−メトキシイミノ）アセタミド〕−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オク
ト−２−エン−２−カルボン酸の合成。 ２−（２−クロロアセタミド−４−チアゾリル）
−２−（Ｚ−メトキシイミノ）酢酸23ｇを塩化メ
チレン100mlに溶かし、トリエチルアミン14mlを
加えた。この溶液を０℃に冷却し、五塩化リン
17.3ｇを10分間で加えた。０℃で10分間攪拌後室
温にもどし１時間攪拌した。攪拌後、塩化メチレ
ンを減圧留去し、得られた茶色残渣をｎ−ヘキサ
ン30mlで２回洗浄し、過剰の五塩化リンを洗い落
とした。この茶色残渣を乾燥テトラヒドロフラン
100mlに溶解し、残存五塩化リンを濾別して酸ク
ロリド溶液とした。７−アミノセフアロスポラン
酸20.3ｇ、およびビストリメチルシリルアセタミ
ド19ｇを乾燥塩化メチレン150mlに溶かし氷冷攪
拌した。この溶液に、前記酸クロリドのテトラヒ
ドロフラン溶液を氷冷下に20分間で滴下した。滴
下終了後、氷冷下20分間攪拌し、その後室温で２
時間攪拌した。攪拌後、溶媒を減圧留去し、得ら
れた茶色残渣を酢酸エチル250mlと水80mlとの混
液に加え、炭酸水素ナトリウムでPHを7.5に調整
し、酢酸エチルで洗浄した。得られた水層を１規
定塩酸でPH２に調整し析出した結晶を濾集した。
結晶を水50mlで２回、50％アセトン水50mlで１回
洗浄し、充分乾燥し、32ｇの無色結晶として上記
表題の化合物を得た。 IR（KBr，cm-1）：1780，1550，1235，1040. NMR（DMSO−d6，δ）： 9.5（1H，ｄ，8Hz） 8.1（1H，ｓ） 6.8（1H，ｓ） 4.7（2H，ｓ） 3.9（3H，ｓ） 2.0（3H，ｓ） 工程 ２ （6R，7R）−３−アセトキシメチル−７−〔２
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−メ
トキシイミノ）アセタミド〕−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−
エン−２−カルボン酸の合成。 工程１で得られた化合物10.2ｇをジメチルアセ
タミド80mlに溶かし室温で攪拌した。この溶液に
室温で2.8ｇのチオ尿素を10分間で滴下した。そ
の後室温で３時間攪拌した。攪拌後１mmHg、20
℃以下で反応溶液を濃縮し、茶色残渣を得た。こ
れに酢酸エチル200ml、および水80mlを加え、炭
酸水素ナトリウムでPHを7.8に調整した。水層を
酢酸エチルで水層のチオ尿素が消失するまで洗浄
した、水層のPHを２に調整し、析出した結晶を濾
集した。結晶を水30mlで２回、50％アセトン水10
mlで洗浄し、乾燥し、無色結晶5.5ｇとして上記
表題の化合物を得た。 IR（KBr，cm-1）：1770，1735，1530，1240，
1040. NMR（DMSO−d6，δ）： 9.5（1H，ｄ，7Hz） 6.7（1H，ｓ） 3.8（3H，ｓ） 2.0（3H，ｓ） 工程 ３ （6R，7R）−７−〔２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル−２−（Ｚ−メトキシイミノ）アセタミ
ド〕−３−〔（２−カルボキシ−５−メチル−ｓ−
トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イ
ル）チオメチル−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−２−カ
ルボン酸の合成。 ２−カルボキシ−７−メルカプト−５−メチル
−ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン2.1
ｇ及び炭酸水素ナトリウム2.5ｇを0.1Mリン酸緩
衝液（PH6.4）100mlに懸濁し、40℃に加熱攪拌し
た。この溶液に工程２の生成物4.6ｇを20分間で
添加した。添加後60℃に加熱し、５時間攪拌し
た。この時、PHを6.8から7.2の間となるように調
整した。反応後、溶液の温度を室温までもどし酢
酸エチル100mlで２回洗浄した。洗浄後の褐色溶
液をPHを１規定塩酸で２に調整し、析出した結晶
を濾集した。濾集した結晶は水30mlで２回、50％
アセトン水15mlで１回洗浄し、無色結晶として
3.8ｇの上記表題の化合物を得た。 IR（KBr，cm-1）：1770，1625，1510，1040. NMR（DMSO−d6，δ）： 9.6（1H，ｄ，8Hz） 7.4（1H，ｓ） 6.7（1H，ｓ） 3.8（3H，ｓ） 2.6（3H，ｓ） 実施例 ８ （6R，7R）−７−〔２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル−２−（Ｚ−メトキシイミノ）アセタミ
ド〕−３−〔（５−メチル−ｓ−トリアゾロ〔１，
５−ａ〕ピリミジン−７−イル）チオメチル〕−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクト−２−エン−２−カルボン酸の合
成。 工程 １ （6R，7R）−７−アミノ−３−〔（５−メチル
−ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７
−イル）チオメチル〕８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−２
−カルボン酸の合成。 ７−メネカプト−５−メチル−ｓ−トリアゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン６ｇ、炭酸水素ナトリ
ウム6.2ｇを0.1Mリン酸緩衝液（PH6.4）130mlに
懸濁し、40℃に加熱攪拌した。この溶液に７−ア
ミノセフアロスポラン酸10ｇを30分間で添加し
た。添加後、懸濁溶液を60℃に加熱攪拌すると褐
色透明溶液となる。この溶液のPHを6.8から7.2の
間になる様に調整し、６時間加熱攪拌した。反応
後の褐色溶液を室温まで放冷し、酢酸エチル100
mlで２回洗浄した。洗浄後の水層のPHを１規定塩
酸で２に調整し、析出した褐色結晶を濾集した。
濾集した結晶を水50mlで２回洗浄した。洗浄後ア
セトニトリル80mlに35℃で加熱溶解し、活性炭２
ｇを加え１時間放置した。放置後、活性炭を濾別
し濾液を30℃以下で約20mlまでに濃縮し結晶を析
出させた。析出した無色結晶を濾集し、9.8ｇの
無色結晶として上記表題の化合物を得た。 IR（KBr，cm-1）：1795，1520，1410，1350. NMR（DMSO−d6，δ）： 8.7（1H，ｓ） 7.4（1H，ｓ） 2.6（3H，ｓ） 工程 ２ （6R，7R）−７−〔２−（２−クロロアセタミ
ド−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−メトキシイミ
ノ）アセタミド〕−３−〔（５−メチル−ｓ−トリ
アゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）チ
オメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−２−カルボ
ン酸の合成。 ２−（２−クロロアセタミド−４−チアゾリル）
−２−（Ｚ−メトキシイミノ）酢酸6.6ｇ、トリエ
チルアミン4.2ml、五塩化リン5.5ｇ、塩化メチレ
ン40ml、ｎ−ヘキサン60ml、および乾燥テトラヒ
ドロフラン50mlを用いて実施例７、工程１と同様
の方法で酸クロリド溶液50mlを調整した。実施例
８工程１で得た化合物９ｇビストリメチルシリル
アセタミド14ｇを乾燥塩化メチレン100mlに溶解
し０℃で攪拌した。この溶液に０℃で先の酸クロ
リド溶液を20分間で滴下した。滴下後０℃で20分
間攪拌し、その後室温で２時間攪拌した。攪拌後
溶媒を減圧留去し、得られた茶色残渣を酢酸エチ
ル200mlと水80mlの混液に加え、炭酸水素ナトリ
ウムでPHを7.5に調整した。得られた水層を酢酸
エチルで洗浄した。洗浄後の水層のPHを１規定塩
酸で２に調整し、析出した結晶を濾集した。結晶
を水30mlで２回、50％アセトン水20mlで１回洗浄
し、無色結晶として7.5ｇの上記表題の化合物を
得た。 IR（KBr，cm-1）：1785，1690，1040. NMR（DMSO−d6，δ）： 9.6（1H，ｄ） 8.5（1H，ｓ） 8.0（1H，ｓ） 7.3（1H，ｓ） 6.7（1H，ｓ） 4.4（2H，ｓ） 3.8（3H，ｓ） 2.6（3H，ｓ） 工程 ３ （6R，7R）−７−〔２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−（Ｚ−メトキシイミノ）アセタミ
ド〕−３−〔（５−メチル−ｓ−トリアゾロ〔１，
５−ａ〕ピリミジン−７−イル）チオメチル−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕
オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成。 実施例８、工程２で得られた化合物５ｇをジメ
チルアセタミド150mlに溶解し室温で攪拌した。
この溶液にチオ尿素11.9ｇを20分間で添加した。
添加後室温で３時間攪拌した。攪拌後１mmHg、
20℃以下で溶媒を減圧留去し酢酸エチル200ml、
および水80mlの混液に加え、炭酸水素ナトリウム
でPHを7.8に調整した。水層のチオ尿素が消失す
るまで酢酸エチルで洗浄した。洗浄後の水層を１
規定塩酸によりPHを２に調整し、析出した結晶を
濾集した。濾集した結晶を水20mlで２回、50％ア
セトン水10mlで１回洗浄した。無色結晶３ｇとし
て上記表題の化合物を得た。 IR（KBr，cm-1）：1775，1630，1520，1040. NMR（DMSO−d6，δ）： 9.5（1H，ｄ，7Hz） 8.6（1H，ｓ） 7.3（1H，ｓ） 6.7（1H，ｓ） 3.8（3H，ｓ） 2.6（3H，ｓ） 実施例 ９ （6R，7R）−７−〔２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−（Ｚ−メトキシイミノ）アセタミ
ド〕−３−〔（６−カルボキシ−ｓ−トリアゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）チオメチ
ル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクト−２−エン−２−カルボン酸の合
成。 ６−カルボキシ−７−メルカプト−ｓ−トリア
ゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン３ｇ、および炭酸
水素ナトリウム4.5ｇを0.1Mリン酸緩衝液（PH
6.4）160mlに懸濁し、40℃で加熱攪拌した。この
溶液に実施例７、工程２で得られた化合物8.8ｇ
を20分間で添加した。添加後、懸濁液を60℃に加
熱攪拌し６時間反応させた。この時、溶液のPHを
6.8ないし7.2になるように調整した。反応後、溶
液を室温まで冷却した。この反応溶液を酢酸エチ
ル200mlで抽出洗浄した。洗浄後の水層を１規定
塩酸でPH２に調節し、析出した結晶を濾集した。
濾集した結晶を水50mlで２回、50％アセトン水30
mlで１回洗浄し、無色結晶として4.9ｇの上記表
題の化合物を得た。 IR（KBr，cm-1）：1770，1530，1040. NMR（DMSO−d6，δ）： 9.5（1H，ｄ，7Hz） 9.0（1H，ｓ） 8.7（1H，ｓ） 6.8（1H，ｓ） 3.8（3H，ｓ） 実施例 10 （6R，7R）−７−〔２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−（Ｚ−メトキシイミノ）アセタミ
ド〕−３−〔（５−カルボキシメチル−ｓ−トリア
ゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）チオ
メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−２−カルボン
酸の合成。 ５−カルボキシメチル−７−メルカプト−ｓ−
トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン2.1ｇ、実
施例７、工程２の生成物4.6ｇより実施例９と同
様の操作で上記表題の化合物５ｇを無色結晶とし
て得た。 IR（KBr，cm-1）：1770，1520，1360，1040. NMR（DMSO−d6，δ）： 9.6（1H，ｄ，7Hz） 8.5（1H，ｓ） 7.2（1H，ｓ） 6.8（1H，ｓ） 3.8（5H，ｓ） 実施例 11 （6R，7R）−７−〔２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−（Ｚ−メトキシイミノ）アセタミ
ド〕−３−〔（２−カルボキシメチル−５−メチル
−ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７
−イル）チオメチル〕−８−オキソ−５−チア−
１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−
２−カルボン酸の合成。 ２−カルボキシメチル−７−メルカプト−５−
メチル−ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジ
ン2.2ｇ、および実施例７、工程２の生成物4.6ｇ
とから実施例９と同様の操作で上記表題の化合物
５ｇを無色結晶として得た。 IR（KBr，cm-1）：1770，1520，1040. NMR（DMSO−d6，δ）： 9.6（1H，ｄ，7Hz） 7.2（1H，ｓ） 6.7（1H，ｓ） 3.8（5H，ｓ） 2.5（3H，ｓ） 実施例 12 （6R，7R）−７−〔２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−（Ｚ−メトキシイミノ）アセタミ
ド〕−３−〔（５−カルボキシ−ｓ−トリアゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）チオメチ
ル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクト−２−エン−２−カルボン酸の合
成。 ５−カルボキシ−７−メルカプト−ｓ−トリア
ゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン1.6ｇ、および実
施例７、工程２で得られた生成物4.4ｇとより実
施例９と同様の方法で無色結晶として上記表題の
化合物3.8ｇを得た。 IR（KBr，cm-1）：1770，1540，1360，1190，
1040. NMR（DMSO−d6，δ）： 9.6（1H，ｄ，8Hz） 8.6（1H，ｓ） 7.6（1H，ｓ） 6.8（1H，ｓ） 3.9（3H，ｓ） 実施例 13 （6R，7R）−７−〔２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−（Ｚ−メトキシイミノ）アセタミ
ド〕−３−〔（２，６−ジカルボキシ−ｓ−トリア
ゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）チオ
メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
の合成。 ２，６−ジカルボキシ−７−メルカプト−ｓ−
トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン1.2ｇ、お
よび実施例７、工程２で得られた生成物2.3ｇと
より実施例９と同様の方法で無色結晶として上記
表題の化合物２ｇ得た。 IR（KBr，cm-1）：1770，1630，1040. NMR（DMSO−d6，δ）： 9.6（1H，ｄ，7Hz） 9.1（1H，ｓ） 6.7（1H，ｓ） 3.8（3H，ｓ） 実施例 14 （6R，7R）−７−［２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル−２−（Ｚ−メトキシイミノ）アセタミ
ド］−３−［（２−カルボキシ−５−メチル−ｓ−
トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イ
ル）チオメチル］−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−
カルボン酸（実施例７の化合物）の合成。 工程 １ （6R，7R）−７−アミノ−３−［（２−カルボ
キシ−５−メチル−ｓ−トリアゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチル］−８−
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］
オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成。 実施例８工程１の方法に従い、２−カルボキシ
−７−メルカプト−５−メチル−ｓ−トリアゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン7.6ｇ、炭酸水素ナトリ
ウム9.4ｇおよび７−アミノセフアロスポラン酸
10ｇを用いて反応を行つた。反応後の1M塩酸処
理で、析出した褐色結晶を濾取し、水50mlで２
回、アセトン80mlにて３回さらにエチルエーテル
100mlにて洗浄後、風乾して10.2ｇの結晶として
上記の標題化合物を得た。 IRスペクトル（KBr，cm-1） 1792，1610，1595，1410，1240，1060，770 NMRスペクトル（DMSO−d6：ppm） 7.40（1H，ｓ） 5.02（1H，ｄ，Ｊ＝4.6Hz） 4.85（1H，ｄ，Ｊ＝4.6Hz） 4.42（2H，bs） 3.66（2H，ABq） 2.62（3H，ｓ） 工程 ２ （6R，7R）−７−［２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル−２−（Ｚ−メトキシイミノ）アセタミ
ド］−３−［（２−カルボキシ−５−メチル−ｓ−
トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イ
ル）チオメチル］−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−
カルボン酸の合成。 実施例14工程１で得られた化合物10.0ｇを用
い、実施例８工程２および工程３の方法に準じて
反応を行ない、上記標題化合物３ｇを得た。 IRスペクトル（KBr，cm-1） 1770，1625，1510，1040 NMRスペクトル（DMSO−d6：ppm） 9.6（1H，ｄ，8Hz） 7.4（1H，ｓ） 6.7（1H，ｓ） 5.8（1H，dd，Ｊ＝8Hz，Ｌ＝5Hz） 5.2（1H，ｄ，Ｊ＝8Hz） 4.5（2H，ABq） 3.8（3H，ｓ） 3.7（2H，ABq） 2.6（3H，ｓ） 次の実施例により、本発明のセフアロスポリン
誘導体を含有する製剤をさらに説明する。 実施例 Ａ 非経口投与のための乾燥注射剤の製造法 （6R，7R）−７−〔２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−（Ｚ−メトキシイミノ）アセタミ
ド〕−３−〔（２−カルボキシ−５−メチル−ｓ−
トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イ
ル）チオメチル−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−２−カ
ルボン酸1.1ｇを、１当量の炭酸水素ナトリウム
を含有する滅菌水2.2mlに溶解し、その２mlを５
mlのアンプルに充填した。これを常法で凍結乾燥
し封管し、凍結乾燥注射剤とした。 実施例 Ｂ 経口投与のための錠剤の製造法 （6R，7R）−７−〔２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−（Ｚ−メトキシイミノ）アセタミ
ド〕−３−〔（２−カルボキシ−５−メチル−ｓ−
トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イ
ル）チオメチル−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−２−カ
ルボン酸250mg、ラクトース100mg、でんぷん30
mg、ポリビニルピロリドン10mgを用いて、通常の
方法により顆粒とした。この顆粒にさらにでんぷ
ん30mg、ステアリン酸マグネシウム５mgを加え混
合し、これを圧縮して、１錠425mgの錠剤とした。 実施例 Ｃ 経口投与のためのゼラチンカプセル剤の製造法 （6R，7R）−７−〔２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−（Ｚ−メトキシイミノ）アセタミ
ド〕−３−〔（５−メチル−ｓ−トリアゾロ〔１，
５−ａ〕ピリミジン−７−イル）チオメチル−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕
オクト−２−エン−２−カルボン酸250mg、水溶
性ポリビニルピロリドン15mg、マンニトール15
mg、タルク15mg、ステアリン酸マグネシウム５mg
を均一に混合し、１カプセル300mgのゼラチンカ
プセル剤とした。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中R2は水素原子、保護されていてもよい
    カルボキシル基または保護されていてもよいカル
    ボキシメチル基を、R3は水素原子、低級アルキ
    ル基、保護されていてもよいカルボキシル基また
    は保護されていてもよいカルボキシメチル基を、
    R4は水素原子または保護されていてもよいカル
    ボキシル基を、R5は水素原子またはカルボキシ
    ル保護基を表す。）で表される化合物。 ２ R2が保護されていてもよいカルボキシル基
    であり、R3がメチル基であり、R4が水素原子で
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ R2およびR3が水素原子であり、R4が保護さ
    れていてもよいカルボキシル基である特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。 ４ R2が保護されていてもよいカルボキシメチ
    ル基であり、R3がメチル基であり、R4が水素原
    子である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ R2およびR3が水素原子であり、R3が保護さ
    れていてもよいカルボキシメチル基である特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。 ６ R2およびR4が水素原子であり、R3が保護さ
    れていてもよいカルボキシル基である特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。 ７ R2およびR4が保護されていてもよいカルボ
    キシル基であり、R3が水素原子である特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。 ８ 一般式（） （式中R2は水素原子、保護されていてもよい
    カルボキシル基または保護されていてもよいカル
    ボキシメチル基を、R3は水素原子、低級アルキ
    ル基、保護されていてもよいカルボキシル基また
    は保護されていてもよいカルボキシメチル基を、
    R4は水素原子または保護されていてもよいカル
    ボキシル基を、R5は水素原子またはカルボキシ
    ル保護基を表す。）で表される化合物を製造する
    にあたり、一般式（） （式中、R5は水素原子またはカルボキシル保
    護基を表す。）で表される７−アミノセフアロス
    ポラン酸誘導体と、一般式（） （式中、R2は水素原子、保護されていてもよ
    いカルボキシル基または保護されていてもよいカ
    ルボキシメチル基を、R3は水素原子、低級アル
    キル基、保護されていてもよいカルボキシル基ま
    たは保護されていてもよいカルボキシメチル基
    を、R4は水素原子または保護されていてもよい
    カルボキシル基を表す。）で表されるチオール化
    合物とを反応させることを特徴とする一般式
    （）で表される化合物の製造方法。
JP58247251A 1983-12-29 1983-12-29 セフアロスポリン誘導体 Granted JPS60142987A (ja)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP58247251A JPS60142987A (ja) 1983-12-29 1983-12-29 セフアロスポリン誘導体
DE8484116421T DE3485860T2 (de) 1983-12-29 1984-12-28 Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutishe praeparate.
AT84116421T ATE79120T1 (de) 1983-12-29 1984-12-28 Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutishe praeparate.
EP84116421A EP0150507B1 (en) 1983-12-29 1984-12-28 Cephalosporin derivatives, processes for producing the same and compositions containing them
DE198484116421T DE150507T1 (de) 1983-12-29 1984-12-28 Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutishe praeparate.
US06/687,455 US4888332A (en) 1983-12-29 1984-12-28 Cephalosporin derivatives
US07/412,992 US5064953A (en) 1983-12-29 1989-09-26 Intermediates cephalosporin derivatives

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP58247251A JPS60142987A (ja) 1983-12-29 1983-12-29 セフアロスポリン誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS60142987A JPS60142987A (ja) 1985-07-29
JPH0516437B2 true JPH0516437B2 (ja) 1993-03-04

Family

ID=17160702

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP58247251A Granted JPS60142987A (ja) 1983-12-29 1983-12-29 セフアロスポリン誘導体

Country Status (2)

Country Link
US (1) US4888332A (ja)
JP (1) JPS60142987A (ja)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0359291A1 (en) 1985-04-01 1990-03-21 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
US4840945A (en) * 1985-04-01 1989-06-20 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
JPS63132893A (ja) * 1986-11-25 1988-06-04 Mochida Pharmaceut Co Ltd 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤
US4880798A (en) * 1986-11-25 1989-11-14 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
DK170088A (da) * 1987-04-10 1988-10-11 Hoffmann La Roche Acylderivater
JPH02191285A (ja) * 1988-06-28 1990-07-27 Ajinomoto Co Inc アミド化合物の製造方法
US5373001A (en) * 1990-06-15 1994-12-13 Roussel Uclaf Cephalosporins
US5587372A (en) * 1991-12-12 1996-12-24 Roussel Uclaf Cephalosporins
EP3525786A4 (en) * 2016-10-12 2020-03-18 Merck Sharp & Dohme Corp. KDM5 INHIBITORS

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE566543A (ja) * 1957-04-09
JPS503170B1 (ja) * 1970-06-11 1975-01-31
GB1399086A (en) * 1971-05-14 1975-06-25 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
GB1576625A (en) * 1976-04-12 1980-10-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Syn isomer 3,7 disubstituted 3 cephem 4 carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof
US4082912A (en) * 1976-06-30 1978-04-04 Bristol-Myers Company Certain 7-acylamido-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids their salts and easily hydrolyzed esters
US4103085A (en) * 1977-02-24 1978-07-25 Bristol-Myers Company 7-(Syn-α-alkoxy-iminofurylacetamido-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
US4104469A (en) * 1977-04-15 1978-08-01 Bristol-Myers Company 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
DE2714880A1 (de) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2716677C2 (de) * 1977-04-15 1985-10-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
FR2400519A1 (fr) * 1977-08-17 1979-03-16 Roussel Uclaf Forme cristalline du sel de sodium d'un derive oximine de l'acide 7-amino-thiazolyl acetamido cephalosporanique, son procede de preparation et son application comme medicament
FR2432521A1 (fr) * 1978-03-31 1980-02-29 Roussel Uclaf Nouvelles oximes o-substituees derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
AR229882A1 (es) * 1978-05-26 1983-12-30 Glaxo Group Ltd Procedimiento para preparar antibioticos de cefalosporina
US4331666A (en) * 1979-05-11 1982-05-25 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. 3-[(8-Carboxy-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-thiomethyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carboxylic acid
DE3165922D1 (en) * 1980-03-28 1984-10-18 Biochemie Gmbh New process for the production of cephalosporin antibiotics, and novel intermediates used in such process and their production
US4316024A (en) * 1980-09-15 1982-02-16 Bristol-Myers Company Dioxo piperazine compounds
JPS6011917B2 (ja) * 1981-04-09 1985-03-28 山之内製薬株式会社 新規なセファロスポリン化合物
US4436912A (en) * 1981-09-08 1984-03-13 Eli Lilly And Company 7-[2-(2-Aminooxazol-4-yl)-2-(oximino)acetamido cephalosporin antibiotics and intermediates therefor
JPS5849382A (ja) * 1981-09-18 1983-03-23 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd β−ラクタム化合物
US4526977A (en) * 1981-10-07 1985-07-02 American Home Products Corporation 2-(3-Amino-5-isoxazolyl)-2-oxyimino-acetic acids
US4594417A (en) * 1981-10-30 1986-06-10 Eli Lilly Company Crystalline antibiotic salt
DE3143537A1 (de) * 1981-11-03 1983-05-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Kristalline salze von cefodizim und verfahren zu ihrer herstellung
FR2517309A1 (fr) * 1981-12-01 1983-06-03 Sanofi Sa Nouveaux derives de cephalosporines substitues en position 3 par un groupe heterocycle thiomethyl; procede de preparation desdits composes et compositions pharmaceutiques en contenant
EP0082501A1 (en) * 1981-12-18 1983-06-29 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Beta-lactam compound and a pharmaceutical composition containing the same
DE3207840A1 (de) * 1982-03-04 1983-09-15 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt "cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung"
US4500526A (en) * 1982-06-28 1985-02-19 Bristol-Myers Company Cephalosporin derivatives
JPS5946292A (ja) * 1982-09-09 1984-03-15 Otsuka Chem Co Ltd ２−置換セフエム誘導体の製造法
JPS5973575A (ja) * 1982-10-05 1984-04-25 Shionogi & Co Ltd プロピニルアミノイソオキサゾ−ル誘導体
DE3248281A1 (de) * 1982-12-28 1984-06-28 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Kristalisierte cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung
JPS59155391A (ja) * 1983-02-22 1984-09-04 Tanabe Seiyaku Co Ltd 新規セファロスポリン誘導体
JPS6066987A (ja) * 1983-09-20 1985-04-17 Takeda Chem Ind Ltd 抗生物質ｔａν−５４７，その製造法および微生物
US4600773A (en) * 1983-12-01 1986-07-15 Eli Lilly And Company Crystalline cephalexin hydrochloride monohydrate

Also Published As

Publication number Publication date
JPS60142987A (ja) 1985-07-29
US4888332A (en) 1989-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0251299B1 (en) Cephalosporin compounds, processes for their preparation and antibacterial agents
EP0150507B1 (en) Cephalosporin derivatives, processes for producing the same and compositions containing them
JPS63146863A (ja) カルボン酸類
JPS5857386A (ja) セフアロスポリン・イソキノリニウム・ベタイン類
EP0397511B1 (en) Novel cephalosporin compounds and processes for preparation thereof
US4971962A (en) Cephalosporin compounds
JPS63132893A (ja) 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤
US4888332A (en) Cephalosporin derivatives
HU201948B (en) Process for producing cefemcarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
EP0543819A1 (en) Cephalosporin compounds and processes for preparation thereof
JPS62158291A (ja) セフアロスポリン誘導体
US4958019A (en) Intermediates for synthesis of cephalosporin compounds
EP0349340A2 (en) Novel cephem compound, method for producing the same and anti-bacterial agent
EP0081971A2 (en) Novel cephalosporin compound and process for preparing the same
EP0883621A1 (en) Cephalosporin derivatives and processes for the preparation thereof
KR100377559B1 (ko) 경구투여 가능한 세팔로스포린계 화합물 및 이의 제조방법
KR0154901B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제(v)
JPH0633280B2 (ja) 新規な１−オキサ−１−デチアセフアロスポリン化合物及びそれを含む抗菌剤
JPH0723381B2 (ja) 新規セフアロスポリン誘導体及び抗菌剤
JP2898054B2 (ja) セファロスポリン誘導体およびその製法
JPS6277392A (ja) セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤
KR100429585B1 (ko) 경구투여가능한 신규 세팔로스포린계 항생제 및 그의 제조방법
JPH02221283A (ja) 新規セファロスポリン化合物及び抗菌剤
JPH03204885A (ja) 新規セファロスポリン系化合物
NO791788L (no) Cefalosporiner og fremgangsmaate til deres fremstilling