JPH01265070A - カルバモイル−２−ピロリジノン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規カルバモイル−２−ピロリジノン化合物に
関する。本発明の化合物は脳機能改善作用、脳代刃賦活
作用及び老人性抗痴呆作用を有する。

（従来の技術） カルバモイル−２−ピロリジノン化合物については７ラ
ンス特許ｆｐＪ２０１８８２０号に除蓼削として、特開
昭５２−２５０２６号公報に！Ｉ園芸用殺菌剤として、
特開昭５４−６６２６５．５５−８１８５７．５５−１
５３７（３：１号公報に柑橘類果実の改質剤として記載
されている。

しかし上記フランス特許は本発明の一般式（１）の化合
物のＲ１が水素、アルキル基であって、Ｒ２がアルコキ
シ基で置換されてもよいフェニル基である化合物をクレ
ームしているが、本発明のようなＲ１が水素、Ｒ２がメ
トキシフェニルである化合物については何ら具体的に記
載されていない。又、１、Ｙ開明５２−２５０２１３号
には本発明の一般式（１）の化合物の［く１が水素、ア
ルキル基、アルコキンカルボニル基であって、Ｒ′が置
換又は非置換フェニル基である化合物をクレームしてい
るが、本発明のような５貝環のピロリジノン化合物であ
って、Ｒ２が７トキシフエニル又は低級ジアルキルアミ
／基で置換されたフェニル基である化合物については何
ら具体的な記載はない。更に特開昭５４−６６２６５．
５５−８１８５７．５５−１５３７６３号には本発明の
一般式（１）の化合物のＲ１がエステル化されてもよい
カルボキシル基て゛あって、Ｒ２が水素又は低級アルコ
キシ基である化合物がクレームされているが、その公告
公報（特公昭５８−２２１１１号）においてはＲ２から
低級アルコキシ基が削除され、結局本発明のようなピロ
リジノン化合物であって、Ｒ１がエステル化されてもよ
いカルボキシル基、Ｒ２がメトキシ基で置換されたフェ
ニル基である化合物は何ら具体的に記載されていない。

以上より本発明の特許請求の範囲に記載された化合物の
一部は従来技術の広範な一般式で表わされる化合物群に
は含まれることはあるとしても、審査段階で削除された
り、或いは明細書の詳細な説明の項では何ら同定されて
いない、即ち何ら具体的な記載のない化合物であり、新
規性を有する化合物である。又、本発明の残部の化合物
は従来全く文献に記載のない新規化合物である。

一方、老年痴呆は近年の高齢化に伴ない、その患者数の
増加が予測され、医学的及び社会的に深刻な問題となっ
ているが、現在までのところこれを有効に治療できる薬
剤は皆無に等しく、その治療薬の出現が渇望されている
。

（発明が解決しようとする課題） 本発明の目的はこのような老年痴呆に対する治療剤、即
ち脳機能改善剤及び脳代謝賦活・保１１剤として極めて
有用な新規なカルバモイル−２−ピロリジノン化合物を
提供することにある。

（課題を解決するための手段） 本発明は一般式 （式中、Ｒ１は水素原子、水酸基、エステル化されても
よいカルボキシル基、又は置換基として水酸基、アミ７
基（環状アミ７基を含む）もしくはエステル化されても
よいカルボキシル基を有してもよい低級アルキル基を、
Ｒ２は置換基としてメトキシ基又は低級ジアルキルアミ
／基を有してもよいフェニル基、テトラハイドロナフチ
ル基、ピリジル基、ビリミノニル基、チアゾリル基ある
いはテトラハイドロアクリノニル基を示す。ただし、Ｒ
“が水素原子、無置換低級アルキル基あるいはエステル
化されてもよいカルボキシル基である時、Ｒ２は無置換
のフェニル基でないものとする。）で表わされるカルバ
モイル−２−ピロリジノン化合物に係る。

本明細書においてＲ１で示されるエステル化されてもよ
いカルボキシル基としては、カルボキシル基或いは炭素
数１〜３のアルキル基で置１′？！されたエステル基を
意味し、そのようなエステル基としては、例えばメトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカ
ルボニル基等が例示できる。又低級アルキル基としては
、メチル、エチル、ｎ−７’ロピル、インプロピル、嘗
１−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、
イソペンチル基等の炭素数１〜５の直鎖或いは分校状の
アルキル基が例示でき、置換基として水酸基、アミ７基
（環状アミ７基を含む）もしくはエステル化されてもよ
いカルボキシル基を有する低級アルキル基としては、例
えばカルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシ
プロピル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボ
ニルエチル、エトキシカルボニルプロビル、ハイドロキ
シメチル、ハイドロキシエチル、ハイドロキシプロピル
、アミ／メチル、アミノエチル、アミノプロピル或いは
モリホリノメチル基等を例示できる。

Ｒ２基中で示される低級ジアルキルアミ／基としては、
炭素数１〜３のアルキル基で置換されたアミ７基、例え
ばツメチルアミ７、ツメチルアミ／、ノプロビルアミノ
基等を例示できる。

本発明の化合物は有用な薬理学的性質を示す。

本発明化合物は低酸素状態下（アノキシア）における脳
障害を改善する。即ち日本薬理学？Ｉ誌壮。

４２１−４２９　（１９８：１）、間隙、　３２：１−
３２８　（１９８５）及び同時、　３５５−３６３　（
１９８７）で公知の実験方法を参考にし、本発明化合物
をマウスに経口投与後閉鎖容器に入れ９６％の窒素と４
％の酸素の）Ｕ合ガスを通じ、通気開始から呼吸停止に
至るまでの生存時間を測定したところ、本発明化合物は
有意に生存時間を延長した。

又ムスカリン−コリン性作用の拮抗物質であるスコポラ
ミン０，５ａＢ／ｋｇをラットに皮下投うし、受動的条
件回避反応に対する作用、学習、記憶の改善作用を検討
したところ本発明化合物はスコポラミン健忘に対し、有
意に改善作用が認められた。

実験方法としては、サイコ７アーマコロジー（Ｐｓｙｃ
ｈｏｐ！＋ａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）　７８．　１０４−
１１１　（１９８２）及びジャパン　ノヤーナルオブ７
アーマコロジー（Ｊａｐａｎ　　Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏ
ｒ　　Ｐｔ＋ａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）　：＋７１　３０
０−３０２　（＋９８５）　）を参考にした。ラットに
獲得試行の約１時間前に馴化試行を施し、ラットが暗い
コンパートメントへ移動してドアを閉めると同時に床の
グリッドから４．５ｍＡの逃避不能な７ツトシヨツクを
１秒間与えた。保持テストは獲得試行２４時間後に行い
、明るいコンパートメントへ入れたラットが暗いコンパ
ートメントへ移動するまでの潜時を測定した。スコポラ
ミンは獲得試行の３０ＩＩＰ前に、被検化合物は獲得試
行の直後に投与した。

以上の薬理学的性質は損傷を受けた神経細胞の賦活及び
記憶・学習障害の改善上有益である。

従って、本発明化合物は医薬として、特に知能貸間また
は神経貨弱、記憶喪失、老人症又は知力疲労及びアルツ
ハイマー型痴呆の治療に用いることができるばかりでな
く、その池の脳機能改善薬や脳代謝賦活・保護薬として
有用である。

本発明におけるカルバモイル−２−ピロリジノン化合物
は以下に示す方法のいずれかによって合成することがで
きる。

方法Ａ 一般式（２）で示される２−ピロリジノン化合物と一般
式（３）で示されるＮ、Ｎ’−カルポニルノイミグゾー
ルを反応させて一般式（４）で示される１−イミグゾリ
ルカルボニルー２−ピロリジノン化合物を合成し、次い
で化合物（４）と−数式（５）で示されるアミンとを反
応させて１−カルバモイル−２−ピロリジノン化合物（
１）を得ることをｖｔ？Ｉｉとし、次の反応式で表わさ
れる。

上式において化合物（２）と化合物（３）との反応は通
常溶媒中で行われる。溶媒としては反応に関与しないも
のであれば特に制限はなく、一般にエチルエーテル、ノ
オキサン、テトラハイドロ７ラン等のエーテルＵ、塩ｆ
ｔｌ、メチレン、クロロホルム、ジクロルエタン、四塩
化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン
、キシレン等の芳香族炭化水素類、ツメチルホルムアミ
ド、ツメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミド等の非プロトン性極性溶媒類等が使用される。化合
物（２）と化合物（３）との使用割合は適宜選択すれば
よいが、一般に化合物（２）に対し、化合物（３）を１
〜２倍モル量、好ましくは等モル量使用するのが有利で
ある。反応温度も適宜選択すればよいが、一般に室温か
ら１５０℃、好ましくは溶媒の還流温度程度で行うと反
応は有利に進行する。このようにして得られた化合物（
４）は単離されるか、又は単離されることなく、アミン
（５）と反応させることができる。反応は通常溶媒中で
行われ、溶媒としては反応に関怪しないものであれば特
に制限はなく、一般に上記化合物（２）と化合物（３）
の反応における溶媒が使用される。化合物（４）とアミ
ン（５）の使用割合は化合物（４）に対しアミン（５）
を１〜２倍モル量、好ましくは等モル呈使用するのが有
利である。反応温度ら適宜選択すればよいが、一般に室
温から１５０℃、好ましくは溶媒の還流温度程度で行う
と反応は有利に進行する。

又、Ｒ１の置換基が゛水酸基やアミ７基等を有する一般
式（２）で示される２−ピロリジノン化合物に関しては
、通常用いられている公知の保護基で保護することがで
きる。これらは−数式（３）で示されるＮ、Ｎ’−カル
ボニルジイミダゾールとは反応しない保護基であればよ
く、例えばテトラハイドロ７ラニル、テトラハイドロピ
ラニル、トリメチルシリル、し−ブチルツメチルシリル
、ベンノル基等を例示することができる。これらの保護
基は通常の公知の手段、例えば塩酸、硫酸、硝酸等の黒
磯酸類や、１）−トルエンスルホン酸、酢酸、シュウ酸
、マレイン酸等の有機酸、あるいは接触還元等で容易に
脱離することができる。

刀ｊ紗− 一般式（６）で示される１−クロロカルボニル−２−ピ
ロリジノン化合物と一般式（７）で示されるアミンを反
応させて、１−カルバモイル−２−ピロリジノン化合物
（１）を得ることを特徴とし、次の反応式で表わされる
。

上式において化合物（６）は、文献記載の公知の方法で
合成できる〔クロアチア　ケミ力　アクタ（Ｃｒｏａｔ
ｉａ　　ＣＩ＋ｅｍｉｃａ　　Ａｃｔａ）５６．　１４
１−１５５（＋９８３）　）。化合物（６）とアミン（
７）との反応は通常溶媒中で行われる。溶媒としては反
応に関与しないものであれば特に制限はなく、一般にエ
チルエーテル、ノオキサン、テトラハイドロフラン等の
エーテル類、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロルエ
タン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン
、トルエン、キシレン等のＭｍ族炭化水素類等が使用さ
れる。

反応に際しては、塩基を反応補助剤として用いることが
できる。使用される塩基としては、脱離してくる塩化水
素を捕獲することのできる塩基であれば制限されないが
、例えば−数式（７）で示されるアミン、ピリジン、ト
リエチルアミン、トリメチルアミン等が例示′Ｃきる。

化合物（６）とアミン（７）及び反応補助剤の使用割合
は適宜選択すればよいが、一般に化合物（６）に対し、
アミン（７）及び反応補助剤を１〜３倍モル量程度使用
するのが有利である。反応温度ら適宜選択すればよいが
、一般に一り０℃〜溶媒の還流温度程度において行うと
反応は有利に進行する。

Ｕ韮Ｓニ 一般式（２）で示される２−ピロリジノン化合物とイン
シアナート化合物（８）を反応させて１−カルバモイル
−２−ピロリジノン化合物（１）を得ることを特徴とし
、次の反応式で表わされる。

上式において、化合物（２）と化合物（８）との反応は
通常溶媒中で行われる。溶媒としては反応に関与しない
ものであれば特に制限はなく、一般にエチルエーテル、
ノオキサン、テトラハイドロフラン等のエーテル類、塩
化メチレン、クロロホルム、ジクロルエタン、四塩化炭
素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素類、ツメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド
等の非プロトン性極性溶媒類等が使用される。反応に際
して必要ならば適当な縮合補助剤、例えば水素化ナトリ
ウム、水素化リチウム、水素化カリウム、カリウムし一
１トキシド、トリアルキルアミン、ビリノン等の塩基性
化合物、無水塩化アルミニウム、無水塩化第二スズ、四
塩化チタン等のルイス酸が使用される。化合物（２）と
化合物（８）との使用割合は適宜選択すればよいが、一
般に化合物（２）と化合物（８）を等モル量程度使用す
るのが有利である。反応温度も適宜選択すればよいが、
一般に一り０℃〜溶媒の還流温度程度において行うと反
応は有利に進行する。

上記の方法Ａ−Ｃにより、本発明に係る１−カルバモイ
ル−２−ピロリジノン化合物（１）が生成し、これは通
常の分離手段により容易に単離可能である。

本発明の化合物を用いた脳機能改善剤及び脳代謝賦活・
保護剤（以下、単に脳機能改善薬と略記する）としての
投４ｊ量は有効成分である一般式（１）の１−力ルバモ
イル−２−ピロリジノン化１１として通常成人１日当り
０．５〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜５００　＋ｎ　
ｇであり、これを１〜４回に分けて投与するのが好まし
い。投与量は患者の状態や年齢等を考慮し、個々の場合
に応じて適宜増減される。

投与は経口剤、注射剤、直腸投与用の串刺等種々の形態
で行われる。

本発明の化合物を用いた脳機能改善薬は任意慣用の製剤
用担体或いは賦形剤を通常用いられる方法により配合さ
れた組成物として調製され、使用に供せられる。

更に具体的に述べれば経口投与用の錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、散剤等は当業界において一般的に用いられてい
る賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、
デンプン、ショ糖、乳糖、タルク、ステアリン酸マグネ
シウム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴ
ム、ソルビット、カルボキンメチルセルロース、シリカ
、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ハ
イドロキシプロピルメチルセルロース、ハイドロキシプ
ロピルセルロース、ハイドロキシプロビルスターチ、微
結晶セルロース、ポリエチレングリコール、シェラツク
等を含有してもよい。錠剤は当業界において周知の方法
でコーティングしても良い。

又経口投与用の液体製剤は水性又は油性の懸濁液、溶液
、シロップ、エリキシル剤、その他であってよく、通常
用いられる方法により調製される。

注射剤は水性又は油性の懸濁液、溶液あるいは用時溶解
する粉末充填剤、凍結乾燥剤等であってよく、通常用い
られる方法によりｒ１４製される。

直腸投与のためには串刺用組成物として提供され、当業
界において周知の製剤用担体、例えばポリエチレングリ
コール、ラノリン、カカオ脂、謂肪酸トリグリセライド
等を含有してもよい。

（実　施　例） 以下本発明を一般式（１）Ｃ示される１−カルバモイル
−２−ピロリジノン化合物の合成例、及び化合物（１）
の抗健忘作用、抗ア／キシア作用、急性毒性試験等によ
って更に具体的に説明する。

−数式（１）で示される１−カルバモイル−２−ピロリ
ジノン化合物のＡ−Ｃの各法による合成例は下記する通
りであり、これらの合成例によって１１１だ化合物及び
これらの合成例に亭じて得た化合物の物性等は第１表に
示す通りであった。

合成例１ ｌ−（４−メトキシフェニルカルバモイル）−２−ピロ
リジノンの合成（Ａ法、化合物１）Ｎ、Ｎ’−カルポニ
ルノイミダゾール３．８５ｇ及１２−ピロリジノン２ｇ
をテトラハイドロ７ラン２０ｍ１に加え、８時間加熱還
流した。次に４−メトキシアニリン２．９ｇをこの反応
混合液に加え、更に８時間加熱還流後、溶媒を留去し、
得られる残渣をシリカゾルカラムクロマトグラフィーに
付し、クロロホルム溶出部より得られる結晶をメタ７−
ルより再結晶し、】−（４−メトキシフェニルカルバモ
イル）−２−ピロリジノン４．７ｇ（収率８５％）を得
た。融点１１３〜１１４℃ 合成例２ 合成例１と同様な操作により化合物２〜８．１５．１８
．１９を製造した。

合成例３ １−フェニルカルバモイル−４−ハイドロキシ−２−ピ
ロリジノンの合成（Ａ法、化合物１１）４−トリメチル
シリルオキシ−２−ピロリドン〔７アルマコ　エデイシ
オンサイエンテイフイヵ（Ｆａｒｍａｃｏ　Ｅｄｉｚｉ
ｏｎｅ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃａ）　３６　８４５−８
５５　（１９８１）　）　８．１４ｇをテトラハイドロ
７ラン１００ｍ１に溶解後、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイ
ミダゾール７．６２ｇを加え、２０時間還流した。次い
で７ニリン４．３８ｇを加え、７時間還流後、冷却し、
ＩＮ塩酸１５０１を加えて、室温で３０分間撹件した。

溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゾルカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルム／メタノール＝３０／
１溶出部より得られる結晶を７セトンーヘキｔ　ンヨ’
）　再結晶し、１−フェニルカルバモイル−４−ハイド
ロキシ−２−ピロリジノン７、４４ｇ（収率７２％）を
得た。融点１０４〜１０４．５℃合成例４ 合成例３と同様な操作により化合物１０．１２．１３を
９１造した。

合成例５ ５−ハイドロキシメチル−１−フェニルカルバモイル−
２−ピロリジノンの合成（Ａ法、化合物５−ハイドロキ
シメチル−２−ピロリジノン〔ジャーナルオブ　オーガ
ニック　ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇ
ａｎｉｃ　Ｃｌ＋ｅｍｉｓＬｒｙ）　４５．８１６（１
９８０）　）　５　ｇをノハイドロピラン１０論１に溶
解し、濃塩酸０．１１を加え、室温にて４時間撹拌した
。

減圧上過剰のノハイドロピランを留去し、残渣をシリカ
ゾルカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン／酢酸
エチル＝９７１溶出部より５−（２−テトラハイドロピ
ラノキシ）メチル−２−ピロリジノン７．９．（収率９
０％）を得た。

５−（２−テトラハイドロピラノキシ）メチル−２−ピ
ロリジノン５ｇ、Ｎ、Ｎ’−カルポニルンイミグゾール
４．１ｇ及びアニリン２．３３ｇを合成例１と同様の操
作により反応させて１−フェニルカルバモイル−５−（
２−テトラハイドロピラノキシ）メチル−２−ピロリ′
）ノン７．９６ｇを得た。

１−フェニルカルバそイル−５−（２−ｆ　）ラハイド
ロピラノキシ）メチル−２−ピロリジノン７．９６ｇを
メタノール２０論ｌに溶解し、ｐ−）ルエンスルホン酸
８．６ｇを加えて３時間室温で撹拌した。溶媒を減圧下
に留去後、水１００１Ｉｌｌを加えてクロロホルムで抽
出し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。

溶媒を減圧上留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルム／メタ／−ル＝９／
１溶出部より５−ハイドロキシメチル−１−フェニルカ
ルバモイル−２−ピロリジノン４．８６ｇ（収率８３％
）を得た。融点９９〜１０１°Ｃ合成例６ ５−モルホリノメチル−１−フェニルカルバモイル−２
〜ピロリジノンの合成（Ａ法、化合物１７）５−ハイド
ロキシメチル−２−ピロリジノン５ｇ及び９−１ルエン
スルホニルクロリＩ’９．５ｇヲノクロルメタン１００
ａ＋１に溶解し、０“Ｃに冷却下トリエチルアミン５，
１ｇを滴下した。０°Ｃにて３時間撹拌後、水１００１
を加えてノクロルメタンにて抽出した。硫酸マグネシウ
ムにて乾燥し、溶媒を減圧上留去後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、ベンゼン／酢酸エチル＝９
／１溶出部より５−トシルオキシメチル−２−ピロリジ
ノン４．９７ｇを得た。

５−トシルオキシメチル−２−ピロリジノン４ｇ、モル
ホリン１．４ｇ及び炭酸水素ナトリウム１．４ｇをツメ
チルホルムアミド４０１に加え、５時間加熱還流した。

溶媒を減圧上留去後、残渣をクロロホルムに溶解し水洗
した。硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧上留去し
、残渣はシリカゾルクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム溶出部より５−モルホリノメチル−２−ピロリジ
ノン３．８８ｇ（収率８０％）を得た。

５−モルホリノメチル−２−ピロリジノン３．８８ｇ、
Ｎ、Ｎ’−カルボニルノイミグゾール２．１３ｇ及びア
ニリン＋、２１．．を合成例１と同様の操作により反応
させて、５−モルホリノメチル−１−フェニルカルバモ
イル−２−ピロリジノン３．１７ｇ（収率７２％）を得
た。融点２１８〜２２１℃ 合成例７ ｌ−（５，６，７，８−テトラハイドロアクリノニルカ
ルバモイル）−２−ピロリジノンの合成（Ｂ法、化合物
９） ９−アミノ−１，２，３，４−テトラハイドロアクリジ
ン０．７ｇと乾燥ビリノン０．２８輸１に乾燥塩化メチ
レン２０＋ｏｌを加え溶解した。これを０℃で撹拌下、
１−クロロカルボニル−２−ピロリジノン０．５９ｇを
乾燥塩化メチレン５ｍｌに溶解した溶液を１５分間で滴
下した。滴下終了後０℃で１時間撹拌し、水５鵠１を加
えて５分間撹件した。続いて、飽和重曹水５ｍｌを加え
、５分間撹拌後、酢酸エチル１５０１と飽和重曹水３０
ｍ　ｌを加えて分液した。有機層を分取し、無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥後、溶媒を滅圧下留去し、残渣はエ
タノールより再結晶し、１−　（５，６，７，８−テト
ラハイドロアクリノニルカルバモイル）−２−ピロリジ
ノン０．８４８（収率６６％）を得た。融点２０５〜２
０７°Ｃ 合成例８ ３−メチル−１−（４−メトキシフェニルカルバモイル
）−２−ピロリジノンの合成（Ｃ法、化合物１４） 水素化ナトリウム（６０％油性）２ｇをテトラハイドロ
７ラン５０ｎ＋　ｌ中Ｉｊｔ４′ｌ！下、３−メチル−
２−ピロリジノン５ｇを加えて室温で１時間撹拌した。

反応混合物を０℃以下に冷却し、４−メトキシフェニル
インシアナー）　７．５ｇを滴下し、同温度にて５時間
撹拌した。次に酢酸を反応混合物に加えて中和後、水を
加え、溶媒を減圧下に留去した。残渣に水を加えて析出
物を枦取し、３−メチル−１−（４−メトキシフェニル
カルバモイル）−２−ピロリジノン８，２．（収率６６
％）を得た。融点７１〜７２℃試験例１ 抗健忘作用試験 １、実験動物 実験にはラット（Ｗｉｓｔａｒ　　体重１７０−２４０
ｇの雄）を１群６〜１６匹の範囲で用いた。

２、使用薬物及び投与方法 スコポラミンは生理食塩水に溶解、被検化合物は０．５
％カルボキシメチルセルロースナトリウム液中に溶解又
は懸濁した。

尚、スコポラミンは獲得試行３０分前に０．５−ｇ／ｂ
ｇ皮下投与とし、被検化合物は獲得試行直後に経口投与
とした。

３、実験方法 ステップ−スルー（ｓｔｅｐ　−Ｌｈｒｏｕｇｌ＋）型
の受動的回避学習装置を用いた。装置は床がグリッドに
なっている暗室（２５Ｘ１２Ｘ３０ｃｍ）と上方から２
０ワツトの任光色で照明された明室（２５Ｘ　１２Ｘ　
１２ｃｍ）からなり、２室はギロチンドアで仕切られて
いる。ラットは獲得試行の約１時間前に馴化試行を施し
た６馴化試行では明るいコンパートメントにラットを入
れ、５秒後にドアを開け、ラットの四肢が完全に暗いコ
ンパートメントに入ったところでドアを閉め、１０秒間
暗いコンパートメントに放置した後に取り出した。獲得
試行は馴化試行の１時間後に行い、馴化試行と同様の繰
作で行ったが、ラットが暗いコンパートメントへ移動し
てドアを閉めると同時に床のグリッドから４．５ミリア
ンペア（論Ａ）の逃避不能な７ツトシヨツクを１秒間与
えた。

保持テストは獲得試行２４時間後に行い、明るいコンパ
ートメントへ入れたラットが暗いコンパートメントへ移
動するまでの潜時、つまり受動的回避反応を示した時間
を最大３００秒まで測定した。

尚、最大測定時間（３００秒）以上回避反応を示したラ
ットについては３００秒を記録した。結果は対照動物と
比較した潜在時間の増加率（％）として第２表に示した
。

試験例２ 抗アノキシア作用試験（常圧性低酸素負荷時の生存時間
に対する作用試験） マウス（ｄｄＹ　　５適齢、雄）を１群１０匹として用
いた。被検化合物を０．５％カルボキシメチルセルロー
スナトリウム液中に溶解又は懸濁して経口投与し、１時
間後にマウスを排気口を有する透明なプラスチック容器
（１３Ｘ　１３Ｘ　１６ｃｍ）に入れ、９６％の窒素と
４％の酸素の混合ガスを５１Ｘ分の流量で通気した０通
気開始から、呼吸停止に至るまでの観察を行い生存時間
（秒）を測定した。結果は対照動物と比較した生存時間
の増加率（％）として第３表に表わした。

試験例３ 急性毒性試験 マウス（ｄｄＹ　　５適齢、雄）を１群４〜５匹として
用いた。被検化合物を０．５％カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム液中に溶解又は懸濁して経口投−ラした
後、３日間の観察により死亡例を測定した。被検化合物
の多（は３０分〜６時間に鎮靜、筋弛緩の症状を示し、
その後は徐々に回復し、２日後には元の状態に戻った。

結果を第３表に示した。

第２表

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中、Ｒ＾１は水素原子、水酸基、エステル化されて
   もよいカルボキシル基、又は置換基として水酸基、アミ
   ノ基（環状アミノ基を含む）もしくはエステル化されて
   もよいカルボキシル基を有してもよい低級アルキル基を
   、Ｒ＾２は置換基としてメトキシ基又は低級ジアルキル
   アミノ基を有してもよいフエニル基、テトラハイドロナ
   フチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、チアゾリル基
   あるいはテトラハイドロアクリジニル基を示す。ただし
   、Ｒ＾１が水素原子、無置換低級アルキル基あるいはエ
   ステル化されてもよいカルボキシル基である時、Ｒ＾２
   は無置換のフエニル基でないものとする。）で表わされ
   るカルバモイル−２−ピロリジノン化合物。