JPH01268676A - ６―アセチル―３―アミノ―２，４―ジハロゲノピリジンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は６−アセチル−３−アミノ−２，４−ジハロゲ
ノピリジンおよびその製造用の中間体の製造方法に関す
るものである。

６−アセチル−３−アミノ−２，４−ジハロゲノピリジ
ンはＤＥ−ＯＳ（西ドイツ公開明細書”）　３，６１５
，２９３により開示されている。この化合物は上記の文
献に記載された方法に従って、対応するピリジルカルボ
ニル酢酸エステルの加水分解と脱カルボキシル化とによ
り製造される。後者の化合物は対応するピリジルカルボ
ン酸のアルキルエステルまたは酸塩化物より、酢酸エス
テルおよび適当な塩基との反応により得られる。このピ
リジルカルボン酸のアルキルエステルまたは酸塩化物は
対応するピリジルカルボン酸より製造する。

このピリジルカルボン酸は、６−メチル−３−アミノ−
２，４−ジハロゲノピリジンの酸化により得られる。６
−メチル−３−アミノ−２，４−ジハロゲノピリジンは
公知物質である。この一連の反応においては、たとえば
、他の置換基における反応を実施する前にピリジル環の
アミノ置換基をアセチル化して保護しなければならない
ことは、未だ考慮されていなかった。

／このことは６−メチル−３−アミノ−２，４−ジハロ
ゲノピリジンより　６−アセチル−３−アミノ−２，４
−ジハロゲノピリジンに到達するためには、アミノ置換
基における保護基の導入と除去とを考慮に入れなくても
、少なくとも４段階が必要であることを意味する。した
がって、より簡単に実施し得る６−アセチル−３−アミ
ノ−２，４−ジハロゲノピリジンの合成法には利益が存
在する。

本発明は： １、式１１ 式中、 Ｒ１およびＲ２はハロゲンを表す の６−エチル−３−アミノ−２，４−ジハロゲノピリジ
ンをまずアシル化剤と反応させ、続いて、アミノ基にお
いてアシル化された式ＩＩの化合物を４ないしＩＯのｐ
Ｈに保った媒体中で、過マンガン酸カリウムを用いて酸
化し、ついでアミノ基と結合したアシル基を除去するこ
とを特徴とする式■式中、 Ｒ１およびＲ１は上記の意味を有する の６−アセチル−３−アミノ−２，４−ジハロゲノピリ
ジンの製造方法。

２、式１■ 式中、 Ｒ１およびＲ２はハロゲンを表す の新規な６−エチル−３−アミノ−２，４−ジハロゲノ
ピリジン。

３、式ＩＩＩ　　　’ 式中、 Ｒ１およびＲ２はハロゲンを表す の６−エチル−３−二トロー２．４−ジハロゲノピリジ
ンを還元することを特徴とする式Ｕ 式中、 Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有する の６−エチル−３−アミノ−２，４−ジハロゲノピリジ
ンの製造方法。

４、式ＩＩＩ 式中、 Ｒ１およびＲ２はハロゲンを表す の新規な６−エチル−３−二トロー２．４−ジハロゲノ
ピリジン。

５．６−エチル−３−二トロー４−ヒドロキシピリド＝
２−オン を、適宜に酸結合剤の存在下に酸ハロゲン化リンと反応
させることを特徴とする上記の第４項記載の式ＩＩ＋の
新規な６−エチル−３−二トロー２．４−ジハロゲノピ
リジンの製造方法。

６、式！■の新規な６−ニチルー３−二トロー４−ヒド
ロキシビリドー２−オン。

７．６−エチル−４−ヒドロキシピリド−２−オンをニ
トロ化することを特徴とする６−エチル−３−二トロー
４−ヒドロキシピリド−２−オンの製造方法。

８、式（Ｖ） の新規な６−エチル−４−ヒドロキシピリド−２−オン
。

９、式Ｖ！ 式中、 Ｒ３はＯＨまたはＣ、−、−アルコキシを表すの６−ニ
チル−４−ヒドロキシー３−カルボアルコキシピリドン ことを特徴とする６−エチル−４−ヒドロキシピリド−
２−オンの製造方法。

１０、式■の６−アセチル−３−アミノ−２．４−ジハ
ロゲノピリジンをハロゲン化することを特徴とする、式
■の６−アセチル−３−アミノ−２．４−ジハロゲノピ
リジンの、式ｖ１夏 式中、 ＲＩＳＲｌおよびＲ４は相互に独立にハロゲンを表す の６−ハロゲノアセチル−３−アミノ−２．４−ジハロ
ゲノピリジン製造用の使用。

に関するものである。

６−ハロゲノアセチル−３−アミノ−２．４−ジハロゲ
ノピリジンはカルボニル基の還元および引き続く第１級
または第２級アミンとの反応により、対応する３−アミ
ノ−２．４−ジハロゲノピリジルエタノールアミンに転
化することができる。これは動物の成長促進剤として用
いられる（ＤＥ−ＯＳ（西ドイツ公開明細書）３，６１
５．２９３）。

式中のＲ１およびＲ１が塩素または臭素を表す式■の化
合物は、好ましくは方法ｌにより製造する。

方法ｌ）において６−エチル−３−アミノ−２，４−ジ
クロロピリジンを式Ｉｆの化合物として使用するならば
、この方法の個々の段階は次式により表すことができる
： 第１段階： しｌ （ＡＣ＝１−アセチル） 第２段階： 第３段階： 式！■の化合物は新規物質である。その製造は以下に記
述する。

第１段階のアシル化は無水酢酸、塩化アセチルまたはケ
テンを用いて行う。この反応は好ましくは希釈剤の存在
下に実施する。挙げ得るものは全ての不活性有機溶媒で
ある。これには特に、脂肪族および芳香族のハロゲン置
換されていることもある炭化水素、たとえばペンタン、
ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、
ベンジン、リグロイン、ベンゼン、トルエン、塩化メチ
レン、塩化エチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロ
ロベンゼンおよび０−ジクロロベンゼン；エーテル類、
たとえばジエチルエーテル、ジブチルエーテル、グリコ
ールジメチルエーテル、ジグリコールジメチルエーテル
、テトラヒドロフランおよびジオキサン；ケトン類、た
とえばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロ
ビルケトンおよびメチルイソブチルケトン：エステル類
、たとえば酢酸メチルおよび酢酸エチル：ニトリル類、
たとえばアセトニトリル、グロピオニトリル、ベンゾニ
トリルおよびゲルタロニトリル：アミド類、たとえばジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセタミドおよびＮ−メ
チルピロリドン；ならびにテトラメチレンスルホンおよ
びンヘキサメチルリン酸トリアミドが含まれる。

第１段階のアシル化は、好ましくは塩基性触媒またはア
シル化触媒の存在下に行う。挙げ得るものは：たとえば
ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルア
ミン、トリエチレンジアミン、トリメチレンテトラヒド
ロピリミジンのような第３級アミン；ならびにオクタン
酸スズ（ｒＤまたは塩化スズ（ｍのようなスズ（ＩＴ）
およびスズ（１ｖ）化合物である。反応加速剤として挙
げた第３級アミン、たとえばピリジンは、溶媒として使
用することもできる。

酢酸ナトリウムが特に好ましい。

この反応は０−２５０℃で、好ましくは５０−１５０°
Ｃで実施する。この反応は大気圧で実施する。

式■の化合物１モルあたり１−５モルの、好ましくは１
−２モルのアシル化剤、１−５モルの、好ましくは１−
２モルの塩基性触媒および、適宜に０．０１−１モルの
アシル化触媒を使用する。

反応が完了したのち、反応混合物を水で希釈し、水不溶
性溶媒を用いて抽出する。蒸留により抽出剤を除去する
。このようにして、七ノーまたはジアセチル化した式！
■の化合物の混合物が得られる。この混合物は以後の反
応に直接使用することもできるし、また、まず希釈剤の
存在下に塩基で処理して、対応するモノアセチル隻合物
に転化させることもできる。

モノアセチル化合物への転化は水、アルコールたとえば
メタノール、エタノール、ｉ−プロパツール、アセトン
およびこれらの混合物の存在下に行う。

使用する塩基は：アルカリ金属およびアルカリ土類金属
の水酸化物および炭酸塩ならびに第３級アミン、たとえ
ばトリエタノールアミンおよびジメチルアミノピリジン
である。

コ（７）反応ハｏ　−１５０℃で、好！　Ｉ、　＜　ハ
１０−１００℃で、大気圧で実施する。反応混合物に水
を添加し、無極性溶媒を用いてこれを抽出し、蒸留によ
り溶媒を除去する。残留物を第２段階においてさらに加
工する。

第２段階においては、アセチル化した式ＩＩの化合物を
ｐＨ４−１０で過マンガン厳カリウムを用いて酸化する
。

この酸化は水中で、または水と水不溶性有機溶媒、たと
えばアセトン、ｔ−ブタノール、ピリジン、アセトニト
リルおよびグリコールジメチルエーテルとの混合物中で
実施する。

緩衝剤物質を用いて溶液のＩ）Ｈを４−１０に、好まし
くは５−８にｍ節する。

使用する緩衝剤物質はアルカリ金属のリン酸二水素塩た
とえばリン酸二水素ナトリウム、硝酸マグネシウムまた
は酸化マグネシウムと硝酸との混合物、硫酸マグネシウ
ム、硫酸カルシウム、アルカリ金属炭酸水素塩およびア
ルカリ土類金属炭酸水素塩である。

この反応は酸、たとえば酢酸を連続的に添加して、所望
のｐＨ範囲内で続行することもできる。

酸化はＯないし７０℃の温度で、好ましくは１０−３０
℃で実施する。

式！■の化合物１モルあたり１．１−６モルの過マンガ
ン酸カルシウムと１．１〜６モルの、好ましくは１．１
−３モルの緩衝剤物質とを使用する。

反応が完了したのち、ＭｎＯ，を濾別し、蒸留により溶
媒を除去し、この混合物を慣用の手法で後処理する。

第３段階においては、酸の存在下にアセチル基を除去す
る。使用する酸は、たとえば塩酸、硫酸、臭化水素酸、
リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸または
強酸性イオン交換体である。

この反応は適当な希釈剤中で実施する。使用するものは
、第２段階の実施に関して挙げた希釈剤、たとえば、ア
ルコールたとえばメタノール、エタノールおよび　ｉ−
プロパツールならびにケトンたとえばアセトンである。

この反応は０ないし１５０℃の温度で、好ましくは５０
−１２０℃で、大気圧で実施する。

方法３）において６−エチル−３−ニトロ−２，４−ジ
ブロモピリジンを式ＩＩ＋の化合物として使用するなら
ば、この反応は次式により表すことができる二式ＩＩ＋
の二ｌ・ロビリジンは新規物質である。

その製造は下の５）において記述する。

使用する還元剤は好ましくは、酸の存在下における鉄粉
または塩化スズ（目）である。

使用する酸は、たとえば塩酸および臭化水素酸のような
ハロゲン化水素酸、または氷酢酸である。

式Ｉ１１の化合物１モルあたり０．３−１０モルの酸を
使用する。しかし、還元はまた、希釈剤としての酸中で
実施することもできる。

この反応はまた、他の希釈剤の存在下に実施することも
できる。使用するものは、たとえばメタノール、エタノ
ール、ブタノールのようなアルコール類、酢酸、水また
これらの希釈剤の混合物である。

還元剤は過剰で使用する。化合物ＩＩＩ　　１モルあた
り６−１５、好ましくは６−９還元当量の還元剤を使用
する。

この還元は０ないし１５０℃で、好ましくは５０−１２
０℃で実施する。

後処理は、還元が完了したのちの反応混合物を濾過し、
たとえば水酸化ナトリウム水溶液を用いて濾液をアルカ
リ性にし、式Ｉｆの化合物を慣用の手法で抽出すること
により行う。

方法５）は次式により表すことができる。

（ＩＶ） 式ＩＶの６−エチル−３−ニトロ−４−ヒドロキシヒリ
ド−２−オンは新規物質である。その製造は以下に記述
する。

方法５）は式ＩＶの化合物を２ないし１５モルの、好ま
しくは２ないし４モルの無機酸塩化物を用いて、適宜に
希釈剤中で処理することにより実施する。

この反応は２０℃ないし１５０°Ｃの温度で、好ましく
は大気圧で実施する。

この反応は酸結合剤の存在下に実施することができる。

好ましいとして挙げ得るものは第３級アミン、たとえば
トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルア
ミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンおよびピリジンである
。

全ての不活性有機溶媒を希釈剤として挙げることができ
る。これには特に、脂肪族および芳香族のハロゲン置換
されていることもある炭化水素、たとえばペンタン、ヘ
キサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、塩化メ
チレン、クロロホルムおよびクロロベンゼン；エーテル
類、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフランお
よびジオキサン；ニトリル類ならびにエステル類が含ま
れる。

この反応は好ましくは希釈剤なしで実施する。

後処理はそれ自体は公知の手法で、ハロゲン化剤を加水
分解し、反応生成物を吸引濾別するか、または溶媒を蒸
発させて除去することにより行う。

方法７）は次式により表すことができる：（Ｖ）　　　
　　　　　　　　　　　（Ｖｌ）式Ｖの６−エチル−４
−ヒドロキシピリド−２−オンは新規物質である。その
製造は以下に記述する。

この反応はニトロ化剤としての硝酸中で、または硝酸と
硫酸との混合物中で実施する。式Ｖの化合物１モルあた
り少なくとも１−５モルのニトロ化剤を使用する。

この反応は−ＩＯないし１５０℃、好ましくはＯないし
１００℃で、また、大気圧で実施する。

反応混合物を水で希釈し、式ｌｖの化合物を濾別する。

方法９）は次式により表すことができる：（Ｖｌ）　　
　　　　　　　　　　　　　　　（Ｖ）式Ｖｌの６−エ
チル−４−ヒドロキシ−３−カルボアルコキシピリジン
は新規物質である。式Ｖｌの化合物は、式中のＲ３がメ
チルまたはエチルを表すのが好ましい。

式Ｖの化合物の脱カルボキシル化は水性塩基ｔ；とえば
アルカリ金属、水酸化物、またはアルカリ土類金属水酸
化物の存在下に実施する。式Ｖｌの化合物１モルあたり
２−１０モルの、好ましくは２−５モルの塩基を使用す
る。この反応は２０ないし２００　’Ｏで、好ましくは
５０ないし１５０°Ｃで実施する。

反応が完了したのち、この混合物を弱酸性にし、式Ｖの
化合物を濾別する。

式Ｖｌの化合物は式Ｖｌｌ＋ ＮＨ！　　Ｖｌｌｌ 式中、 Ｃ１−４−アルキルは好ましくはメチルまたはエチルを
表す のエナミンを式ｌＸ Ｃ００ＣＩ−４−アルキル ／ ＣＨ２Ｈ ＼ Ｃ００ＣＩ−４−アルキル 式中、 Ｃ、−、−アルキルは好ましくはメチルまたはエチルを
表す のマロン酸エステルと、塩基の存在下に反応させて製造
することができる。

式Ｖｌｌ＋の化合物と式ＩＸの化合物とは約１：１のモ
ル比で使用する。

使用する塩基はアルカリ金属アルコキシドおよびアルカ
リ土類金属アルコキシド、たとえばナトリウムメトキシ
ドまたはカリウム　ｔ−ブトキシドである。

これらの塩基はマロン酸エステルに対して１：３の、好
ましくはｌ：１．５のモル比で使用する。

使用する希釈剤はアルコール類、たとえばメタノール、
エタノール、ｉ−プロパツール、ｔ−ブタノールならび
に不活性有機溶媒、特に脂肪族および芳香族のハロゲン
置換されていることもある炭化水素、たとえばペンタン
、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル
、ベンジン、リグロイン、ベンゼン、トルエン、塩化メ
チレン、塩化エチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ク
ロロベンゼンおよびｏ−ジクロロベンゼン；エーテル類
、たとえばジエチルエーテル、ジブチルエーテル、クリ
コールジメチルエーテル、ジグリコールジメチルエーテ
ル、テトラヒドロフランおよびジオキサン；アミド類、
たとえばジメチルホルムアミド リドン：ならびにジメチルスルホキシド、テトラメチレ
ンスルホンおよびンヘキサメチルリン酸トリアミドであ
る。

既に（１０）に述べたように、式Ｉの６−アセチル−３
−アミノ−２．４−ジハロゲノピリジンはピリジンエタ
ノールアミンの製造に使用することかでさる。

この過程を通過する反応段階は次式により表すことがで
きる： Ｑａ ０ｂ ０ｃ し１ 反応段階１０ａ　　におけるハロゲン化剤としては、塩
化スルフリルが好適に使用される。

式■の化合物１モルあたり！３モルの、好まｔ，　＜　
＋；ｉｌ　−　１．５モルのハロゲン化剤を使用する。

この反応は希釈剤の存在下に実施する。挙げ得るものは
：脂肪族のハロゲン置換されていることもある炭化水素
、たとえばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン
、シクロヘキサン、塩化メチレン、塩化エチレン、クロ
ロホルムまたは四塩化炭素；アルコール類、たとえばメ
タノールおよびエタノール；エステル類、たとえば酢酸
メチルまたは酢酸エチル；ならびにこれらの希釈剤の混
合物である。

この反応は−２０ないし＋１５０℃、好ましくはＯない
し７０°Ｃで、かつ、大気圧で実施する。

反応段階１０ｂ　　は好ましくは還元剤ジポランまたは
複合水素化物、たとえばホウ水素化ナトリウムもしくは
ホウ水素化リチウムを用いて実施する。

段階１０ｃ　　においては以下のアミンが好適に使用さ
れる： アンモニア、メチルアミン、ｉ−プロピルアミン、ｉ−
ブチルアミン、第２ブチルアミン、第３ブチルアミン、
シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン、ｌ−シ
クロヘキシルエチルアミン、ベンジルアミン、２−フェ
ニルアミンまたは２−フェニルプロピルアミン。

段階ｌＯは希釈剤を使用しても使用しなくても実施する
ことができる。挙げ得る希釈剤は：特に脂肪族および芳
香族のハロゲン置換されていることもある炭化水素、た
とえばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン
、石油エーテル、ベンジン、リグロイン、ベンゼン、ト
ルエン、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、
四塩化炭素、クロロベンゼンおよび０−ジクロロベンゼ
ン；エーテル類、たとえばジエチルエーテル、ジブチル
エーテル、グリコールジメチルエーテル、ジグリコール
ジメチルエーテル、テトラヒドロ７ランおよびジオキサ
ン；ニトリル類、たとえばアセトニトリル、プロピオニ
トリル、ベンゾニトリルおよびゲルタロニトリル；アミ
ド類、たとえばジメチルホルムアミド、ジメチルアセタ
ミドおよびＮ−メチルピロリドン：ならびにジメチルス
ルホキシド、テトラメチレンスルホンおよびンヘキサメ
チルリン酸トリアミドである。

段階１０ｃ　　は触媒、たとえば、ハロゲン化アルカリ
たとえば臭化ナトリウム、ヨウ化カリウム２、ヨウ化第
４級アンモニウムまたは臭化第４級アンモニウムの存在
下に実施することができる。

この反応は２５−２５０°Ｃの、好ましくは５０−１５
０°Ｃの温度で実施する。

この反応は大気圧で、または昇圧下で実施する。

ハロゲノエタノールピリ９２１モルアｔ：、　’）　２
−１０モルの、好ましくは２−３モルのアミンを使用す
る。

反応完了後の処理はそれ自体公知の手法で行う。

実施例　ｌ（方法ｌ（段階１）） ３−アセタミド−２，４−ジクロロ−６−エチルビリジ
ン３−アミノ−２，４−ジクロロ−６−エチルピリジン
７．８ｇ（４０，８ミリモル）を、４０１１１２の無水
酢酸と４ｇ（４９ミリモル）の無水酢酸ナトリウムとの
混合物中で２時間、還流下で加熱する。続いて、この混
合物を真空中で蒸発させ、残留物を希ＮＨ３溶液とＣＨ
Ｃｉｓとの間で分配させ、有機相を分離し、Ｎａ２５Ｏ
ａを用いて乾燥し、蒸発させる。残留物（１１，２ｇ）
はモノアセチル化したアミンとジアセチル化したアミン
との混合物よりなる。これを５０鱈のメタノールに溶解
させ、１０ｇの粉末に、ＧＯ。

を添加し、この混合物を室温で１時間撹拌する。

続いてこれを蒸発させ、水とＣＨＣｌ３との間で分配さ
せ、有機相を分離し、５％強度のＮａＨ，ＰＯ。

水溶液で洗浄する。Ｎａ、ＳＯ，を用いて乾燥したのち
、有機相を蒸発させる。残留物をエーテルとともに撹拌
し、吸引濾別する。

収量：　７．７　ｇ　（理論量の８０．９％）。

融点：１４２°Ｃ０ 実施例　２（方法ｌ（段階２）） ６−アセチル−３−アセタミド−２，４−ジクロロピリ
ジン最初に、Ｍｇ（Ｎ　ｏ　ｓ）ｚ・６Ｈ！０　１２５
．７ｇ　（０，４９モル）を３１２の三つ首フラスコに
入れ、４１ＯＩＩＱの水に溶解させる。統いて、３−ア
セタミド−２，４−ジクロロ−６−ニチルビリジン３４
．４ｇ　（０，１５モル）を４１０ｒａＱのアセトンに
溶解させたものと水３７０＋＋１２とを、さらに　Ｋ　
ＭｎＯ４５５，５ｇ　（０，３５モル）を添加する。

この混合物を２６℃で１８時間撹拌する。ついで、沈澱
を吸引濾別し、フィルターケーキをアセトンで注意深く
洗浄する。濾液を蒸発させ、ジクロロメタンと水との間
で分配させる。有機相を分離し、Ｎａ、Ｓｏ、を用いて
乾燥し、蒸発させる。

収量：　２４．５　ｇ。

融点：　１３３−７°Ｃ０ 純度（ＧＣ／ＭＳ　による）：４１％の生成物５８％の
出発物質。

実施例　３（方法ｌ（段階３）） ３−アミノ−６−アセチル−２，４−ジクロロピリジン
６−アセチル−３−アセタミド−２，４−ジクロロピリ
ジン４１％と３−アセタミド−２，４−ジクロロ−６−
エチルピリジン５９％との混合物４３．３ｇを３４５ｍ
ｆｆのメタノールに溶解させ、ついで、３６％強度の水
性ＨＣｌ１７２．４ＲＱを添加する。この混合物を還流
下で２１／２時間加熱する。

続いて、９００ｍ＋２の水を添加し、この混合物を水浴
を用いて冷却する。沈澱を吸引濾別し、水で洗浄する。

収量：　１４．４７ｇ　（使用した出発物質の純度を基
準に計算した理論量の９８％）。

融点：１６２℃。

水酸化ナトリウム溶液を用いて濾液をアルカリ性にし、
ジクロロメタンを用いて抽出する、蒸発後に２０ｇ（使
用した出発物質の純度を基準にしＩ；理論量の９５．５
％）の３−アミノ−２，４−ジクロロ−６〜エチルピリ
ジンが残留する。

実施例　４（方法３） ３−アミノ−２，４−シクロロー６−ニチルビリジン２
．４−ジクロロ−６−エチル−３−二トロピリジン９ｇ
（４０，７ミリモル）を、Ｓ　ｎＣｌ！　・２Ｈｚｏ　
　３３ｇ　（０，１４６モル）を１００ｔＩ２の３６％
強度ＨＣＩに溶解させた溶液に導入し、この混合物を還
流下で３０分間煮沸する。ついで、これを冷却し、４０
０ＩＩＱの１２％強度ＮａＯＨに冷却しながら撹拌混入
する。毎回１５０ｍｆｆずつのジクロロメタンを用いて
３回抽出し、Ｎａ１ＳＯａを用いて抽出液を乾燥し、蒸
発させる。

収量：　７．８　ｇ　（定量的）。

実施例　５（方法５） ２．４−ジクロロ−６−エチル−３−二トロビリジン６
−エチル−４−ヒドロキシ−３−二トローＩＨ−２−ピ
リドン５８ｇ　（０，３１５モル）を５００１ｍ＜１（
７）　Ｐ　ＯＣ１ｓ　ニ導入し、この混合物を７７℃で
１６時間撹拌する。統いてこれを真空中で蒸発させ、残
留物を氷を用いて加水分解し、Ｎ　ａｏ　Ｈを用いて中
和し、毎回３００ｍＱずつのＣＨＣ１３を用いて３回抽
出する。５％強度のＮ　ａ　Ｈ２Ｐ　Ｏａ溶液を用いて
抽出液を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、蒸発さ
せる。

残留物を、ジクロロメタンを用いてシリカゲルで濾過す
る。

収量：　４７　ｇ　（理論量の６７．５％）の黄色油状
物。

実施例　６（方法７） ６−エチル−４−ヒドロキシ−３−ニトロ−ＩＨ−２−
ピリド一エチルー （０．１４５モル）を６０ｍＱの６５％強度ＨＮＯｓに
けん濁させ、６５℃に加熱する。強度の発熱反応を氷で
冷却して調節しながら続行する。反応が静まったのち、
１　２０ｍ（ｌの水を添加し、この混合物を氷で冷却す
る。３０分後、沈澱を吸引濾別し、乾燥する。

収量：　１３．７　ｇ　（理論量の５１％）。

融点：１８５℃。

実施例　７（方法９） ６−エチル−４−ヒドロキシ−ＩＨ−２−ピリドン３−
カルボエトキシ−６−エチル−４−ヒドロキシ−ＩＨ−
２−ピリドン１１９ｇ　（０．５６４モル）を１１２の
水と１５５ｇ（２．７７モル）のＫＯＨ　　との混合物
中で、還流下に２時間加熱する。冷却後、この混合物を
濃ＨＣｌを用いてｐＨ４にｔｉ４ＷＩシ、再び冷却して
吸引濾別する。

収量：ハ．７ｇ（理論量の９５％）。

融点：２７４℃。

実施例　８（式Ｖｌの化合物の製造） ３−カルボエトキシ−６−エチル−４−ヒドロキシ−Ｉ
Ｈ−２−ピリドン ナトリウムメトキシドの２１％強度メタノール溶液２５
９．２ｇ　（０．８モル）とエタノール１３０ｇのエタ
ノールとの溶液に、３−アミノ−２−ペンタン酸メチル
１１３、６ｇ　（０．８８モル）とマロン酸ジエチル１
２８ｇ　（０。

８モル）とを添加する。８００＋ｘＱの１．２−ジクロ
ロベンゼンを添加したのち、メタノールとエタノールと
の混合物を蒸留により１時間かけて除去し、残留するけ
ん濁液を１６０℃に２時間加熱する。冷却後、６００ｍ
１２の水を添加し、有機相を分離し、水を用いて抽出し
、ついで捨てる。水相を集めてエーテルで洗浄し、水相
を分離し、塩酸を用いて酸性化し、吸引濾別する。

収量：　１１８．９　ｇ　（理論量の７０．５％）。

融点：１８９℃。

実施例　９（方法１０（段階ａ）） ３−アミノ−６−クロロアセチル−２，４−ジクロロピ
リジン ６−アセチルー３−アミノ−２，４−ジクロロピリジン
１４ｇ　（６８，３ミリモル）を７０ｔｓ１２の乾燥Ｃ
ＨＣｌ　ｓに溶解させ、ついで、ＳＯ□Ｃ１ｇ　５．５
ｍｆｆ　（６８−４ミリモル）を７０屋（２の乾燥ＣＨ
Ｃ１，に溶解させた溶液を嫡々添加し、この混合物を４
０℃で２時間撹拌する。

後処理には、これを２５０禦ａのＮａＨＣＯ，溶液に注
ぎ入れ、有機相を分離し、１００ｍ（１のＣＨＣ１ｍを
用いて数回抽出する。有機相を集めてＮａ、ＳＯａで乾
燥し、蒸発させる。

収量：　１６　ｇ、これ以上は精製せず。

融点：　１４２−４℃。

実施例　１０（方法１０（段階　ｂ））２−クロロ−１
−（３−アミノ−２，４−ジクロロ−６−ピリジル）−
エタノール ３−アミノ−６−クロロアセチル−２，４−ジクロロピ
リジン　１６ｇ　（６６；８ミリモル）を１５０富ａの
メタノールにけん濁させ、０℃に冷却し、Ｎ　ａＢ　Ｈ
ａ　　２−７８ｇ（７３，５ミリモル）を導入する。こ
の混合物を０°Ｃで１５分間撹拌し、ついで３００ｍｆ
ｆの５％強度ＮａＨ。

ＰＯ，溶液に注ぎ入れ、１５分間撹拌する。ついで、こ
れをＣＨＣ１ｇで完全に抽出する。Ｎａ１ＳＯａで乾燥
したのち、抽出液を蒸発させ、溶離液としてＣＨ，ＣＩ
、／酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィ
ーにかけて精製する。

収量：　１３．１　ｇ　（理論量の８１％）。

融点ニア４℃。

実施例　１１（方法１０（段階ｃ）） ２−Ｎ−第３ブチルアミノ−１−（３−アミノ−２，４
−ジクロロ−６−ピリジル）−エタノール ２−クロロ−１−（３−アミノ−２，４−ジクロロ−６
−ピリジル）−エタノール３ｇ　（１２，４ミリモル）
とヨウ化テトラブチルアンモニウム６０ｏｇとを、２４
ｒａＱの第３ブチルアミンとともに１００°Ｃに１２時
間加熱する。

後処理には、この混合物を蒸発させ、残留物を２００ｍ
Ｑの５％強強度ＮａＨ２ＰＯ浴溶液２００ｍｆｆのエー
テルとの間で分配させる。有機相を捨て、ＮａＯＨを用
いて水相をアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出する
。Ｎａ、ＳＯ，で乾燥したのち、抽出液を蒸発させ、残
留物をｌ　０ｎ（１のエーテルに溶解させ、若干濁るま
で石油エーテルを添加する。結晶化を完全にするＩ；め
に溶液を一晩放置し、ついで、沈澱を吸引濾別し、石油
エーテルで洗浄する。

収量：１ｇ（理論量の３０％）。

融点：１２４°Ｃ０ 本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。

１、式ＩＩ 式中、 Ｒ′およびＲ２はハロゲンを表す の６−エチル−３−アミノー２．４−ジハロゲノピリジ
ンをまずアシル化剤と叉応させ、続いて、アミノ基にお
いてアシル化された式ＩＩの化合物を４ないし１０のｐ
Ｈに保った媒体中で、過マンガン酸カリウムを用いて酸
化し、ついでアミ７基と結合したアシル基を除去するこ
とを特徴とする式１式中、 Ｒ１およびＲ８は上記の意味を有する の６−アセチル−３−アミノ−２，４−ジハロゲノピリ
ジンの製造方法。

２、式ＩＩ 式中、 Ｒ１およびＲ２はハロゲンを表す の新規な６−エチル−３−アミノ−２，４−ジノ１０ゲ
ノビリジン。

３、式ＩＩＩ 式中、 Ｒ１およびＲＺはハロゲンを表す の６−エチル−３−二トロー２，４−ジノ１０ゲノピリ
ジンを還元することを特徴とする式Ｉ＋ 式中、 Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有する の６−エチル−３−アミノ−２，４−ジハロゲノピリジ
ンの製造方法。

４、弐ＩＩ＋ 式中、 Ｒ１およびＲ２はハロゲンを表す の新規な６−エチル−３−二トロー２．４−ジハロゲノ
ピリジン。

５．６−エチル−３−ニトロ−４−ヒドロキシピリド−
２−オン を、適宜に酸結合剤の存在下にオキシハロゲン化リンと
反応させることを特徴とする上記の第４項記載の式ＩＨ
の新規な６−エチル−３−ニトロ−２゜４−ジハロゲノ
ピリジンの製造方法。

６．６−エチル−３−二トロー４−ヒドロキシピリド〜
２−オン。

７６６−エチルー４−ヒドロキシピリド−２−オンをニ
トロ化することを特徴とする６−エチル−３−ニトロ−
４−ヒドロキシピリド−２−オンの製造方法。

８．６−ニチルー４−とドｂキシピリドー２−オン。

９、式Ｖｆ の６−エチル−４−ヒドロキシ−３−カルボアル・コキ
シピリドンを、塩基の存在下に脱カルボキシル化するこ
とを特徴とする６−エチル−４−ヒドロキシピリド−２
−オンの製造方法。

１０、式Ｉの６−アセチル−３−アミノ−２，４−ジハ
ロゲノピリジンをハロゲン化することを特徴とする、式
Ｉの６−アセチル−３−アミノ−２，４−ジハロゲノピ
リジンの、式Ｖｌ１ 式中、 Ｒ’、Ｒ″およびＲ６は相互に独立にハロゲンを表す の６−ハロゲノアセチル−３−アミノ−２，４−ジハロ
ゲノピリジン製造用の使用。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式II ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中、 Ｒ＾１およびＲ＾２はハロゲンを表す の６−エチル−３−アミノ−２，４−ジハロゲノピリジ
   ンをまずアシル化剤と反応させ、続いて、アミノ基にお
   いてアシル化された式IIの化合物を４ないし１０のｐＨ
   に保った媒体中で、過マンガン酸カリウムを用いて酸化
   し、ついでアミノ基と結合したアシル基を除去すること
   を特徴とする式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、 Ｒ＾１およびＲ＾２は上記の意味を有する の６−アセチル−３−アミノ−２，４−ジハロゲノピリ
   ジンの製造方法。 ２、６−エチル−３−ニトロ−４−ヒドロキシピリド−
   ２−オン。 ３、６−エチル−４−ヒドロキシピリド−２−オン。