JPH01279828A - 脈管形成阻止剤 - Google Patents

脈管形成阻止剤

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JPH01279828A
JPH01279828A JP1005968A JP596889A JPH01279828A JP H01279828 A JPH01279828 A JP H01279828A JP 1005968 A JP1005968 A JP 1005968A JP 596889 A JP596889 A JP 596889A JP H01279828 A JPH01279828 A JP H01279828A
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ドナルド　イングバー
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剛 藤田
Tsuneo Kanamaru
金丸　恒雄
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Boston Children's Hospital
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は唾乳類における脈管形成の異常先進による各
種疾患の予防もしくは治療に有用なフマギリン（ｆｕｍ
ａｇｉｌｌｉｎ）　、あるいはさらに脈管形成阻止効力
増強剤（ｐｏｔｅｎｔｉａｔｏｒ）を含有せしめてなる
脈管形成阻止剤に関する。
〔従来の技術〕
脈管形成は、新しい毛細血管が形成される過程である。
この過程は、正常な生理的状態では例えば排卵および胎
盤の形成時にみられるものである。
またこのものは、以下に述べるような制御されていない
か猛烈な毛細血管の成長が広汎な組織損傷の原因となっ
ている種々の病態においてみられるだけでなく、創傷の
治癒（ｈｅａｌｉｎｇ）など病理的状態においてもみと
められる。病態例としては。
眼科領域における糖尿病性網膜症、後水晶体線維増殖症
、角膜移植に伴う血管新生、血管新生性緑内障、眼の腫
瘍およびトラコーマなどがあり、これらにおける異常な
血管新生は失明につながるおそれがある；皮膚科領域に
おいては、乾癩および化膿性肉腫；小児科領域において
は血管腫、線維性血管腫および血友病者関節（ｈｅａ＋
ｏｐｈｉｌｉａｃ　ｊｏｉｎｔｓ）　：外科領域におい
ては肥大性痘痕、創傷肉芽および血管癒着；内科領域に
おいてはリウマチ性関節炎および當皮病が知られ、特に
関節における異常な血管新生は関節軟骨を破壊するおそ
れがある；心臓においてはアテローム性動脈硬化症；そ
して癌においては癌細胞の急速な増殖進展は、癌細胞に
よって誘導させる血管新生に依存している。
〔発明が解決しようとする課題〕
癌をはじめとして多くの疾患が脈管形成依存性であると
いうＬ＆識によって、脈管形成阻止剤は腫瘍や種々の脈
管形成を伴う疾患に対する新しい治療薬になると期待さ
れ、脈管形成阻止剤の探索が開始されている〔例えばジ
ェーフォークマン（Ｊ。
Ｆｏｌｋｍａｎ）　；アドバンシズインキャンサー　リ
サーチＣＡｄｖａｎｃｅＳｉｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５
ｅａｒｃｈ）　４３巻、１７５−２０３頁、　１９８５
年編、ジョージクラウンおよびシトニーワインハウス（
Ｇｅｏｒｇｅに１ｅｉｎ　ａｎｄ　５ｉｄｎｅｙ　Ｖｓ
ｉｎｈｏｕｓｅ）３　ｍ 〔課題を解決するための手段〕 フマギリンは、既知の化合物で殺菌薬および抗原虫剤と
して使用されてきた。その物理化学的特性および製造法
は文書によく書かれている〔製造；米国特許第２，８０
３，５８６号構造；ブロシージングオブザナショナルア
カデミックオブサイエンスユーエスエー（Ｐｒｏｃ、　
Ｎａｔ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ）、叩、　７
３３−７３５　（１９６２））　。
フマギリンはＣ２＠　Ｈ３４０７の分子式を有し。
その分子量は４５８．５３である。メタノール抽出物か
ら黄色針状物とし得られ、約１９４−１９５℃の融点を
有する。フマギリンは次の構造式を有する二本発明者等
は、このフマギリンが脈管形成抑制剤として有用である
ことを見出し、本発明に到達したものである。
本発明はアスペルギルスフミガトス（Ｉμ狂１旦ｕｓ　
ｆｕｍｉ　ａｔｕｓ）から取られ得るフマギリンの脈管
形成抑制剤としての使用に関するものである。
フマギリンは強力な脈管形成抑制活性を示し、糖尿病性
網膜症、トラコーマ等を含む異常に亢進された脈管形成
を伴う種々の疾患を治療するために使用され得る。
本発明はフマギリンもしくはその薬学的に許容し得る塩
を含有してなる脈管形成阻止剤、およびこのものにさら
に、ヘパリンや硫酸化シクロデキストリン、特にベータ
シクロデキストリンテトラデカスルフェートのような脈
管形成阻止効果増強剤を含有せしめた脈管形成阻止剤に
関するものである。
本発明の脈管形成阻止剤は、ｌ＃乳動物における脈管形
成の異常な亢進を伴う各種疾患の治療および／または予
防のために使用できるものである。
この場合、その最も簡単な形態では、フマギリンもしく
はその薬学的に許容し得る塩の有効量を哺乳動物に投与
することができる。またフマギリンもしくはその塩、お
よびヘパリンやベーターシクロデキストリンテトラデカ
スルフェートのような硫酸化シクロデキストリンなどの
脈管形成抑制作用を高める化合物を含有するある種の薬
剤的組成物を投与することもできる。
本発明により、フマギリンは哺乳動物における脈管形成
の強力な阻止剤であることが見出された。
脈管形成の異常亢進に伴う疾患の治療には、フマギリン
の遊離の形態のもの、もしくはその塩の有効量が使用さ
れ得る。この塩としては、例えばナトリウム塩、カリウ
ム塩のようなアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩のよ
うなアルカリ土類金属塩およびアンモニウム塩といった
。無機塩が好ましい。
その強力な脈管形成阻止活性の故に、フマギリンおよび
その塩は、眼科、皮膚病、小児科、外科および心臓の分
野における病気の予防および治療に特に有用である。
すなわち、フマギリンおよびその塩は糖尿病性網膜症、
後水晶体線維増殖症、角膜移植に伴う血管新生、血管新
生性緑内障、眼の腫瘍およびトラコーマ；乾癖および化
膿性肉腫；小児の血管腫、線維性血管腫および血友病者
関節；肥大性秦痕、創傷肉芽、血管癒着；リウマチ性関
節炎、京成およびアテローム性動脈硬化症における血管
新生の異常亢進の予防および／または治療のために使用
し得る。これらの病気の中でも、フマギリンおよびその
塩は糖尿病性網膜症に対して殊に有効である。
フマギリンは毒性が低く、例えば錠剤、顆粒、カプセル
剤、注射剤溶液、局所クリームおよび点眼剤の形態で、
ｗｉｉ乳動物（例えばラット、ラビット、モンキー、ヒ
ト）に経口的にあるいは非経口的に安全に投与される。
糖尿病性網膜症を治療するために、例えば、フマギリン
は１日約１■／ｋｇないし２００　ｌＩｇ／　ｋｇ。
好ましくは１日約２■／ｋｇないし１００■／ｋｇの量
で経口的に投与される。経口投与のために、５■ないし
１００■のフマギリンもしくはその塩が薬剤的に許容し
得る担体、希釈剤もしくは他の好適な賦形薬と共に錠剤
もしくはカプセルとして処方される。
フマギリンはまた。薬学的に許容し得る組成物の形態で
成人に対し、１日に約０．１■／ｋｇないし２０■／ｋ
ｇの量で皮下もしくは静脈内に投与され得る。好ましく
は、１日に約０．２■／ｋｇないし１０■／ｋｇの量で
投与される。静脈内投与のためのフマギリンの好ましい
形態はナトリウム塩である。
フマギリンはまた、局所的に投与することができる０例
えば、眼に関連した脈管形成の異常亢進を治療するため
に、フマギリン、特に塩の形のものが点眼剤の形態で投
与され得る。１回の投与量は、工ないし数滴であり、患
者の状態により、１日に１ないし約４回の頻度で眼に対
して投与され得る。この点眼剤は、フマギリン塩を蒸留
水中に溶解して０．００１ないし３％（Ｗ／Ｖ）の濃度
とすることによって調製される。この溶液はまた、等張
化剤、防腐剤、もしくは増粘剤を含有するのが好ましく
、またｐＨ約５ないし９に調整される。
本発明では、ある種の化合物がフマギリンの脈管形成阻
止活性を強めることも見出し、このような化合物として
は、ヘパリンや硫酸化シクロデキストリンなどがある。
ヘパリン、すなわちアルファー及びベータグリコシド結
合によって高度に硫酸化されたウロン酸とグリコサミン
との共重合体は、抗凝固剤として臨床的に半世紀の間、
使用されてきた。その重要性および広汎な範囲の用途に
もかかわらず、ヘパリンの確かな構造および血液の抗凝
固において作用する正確な特質はまだ見つけられていな
い。ヘパリンの構造を決定する際の困難の多くは、この
ものが均質な物質でないことによる。ヘパリンは通常ｓ
　、　ｏｏｏないし４０，０００の範囲の分子量を有す
る混合物（ｐｏｌｙｄｉｓｐｅｒｓｅ）である、またそ
の連鎖の中においても、硫酸化、Ｎ−アセチル化および
ウロン酸残基におけるＣ−５エピマー化の度合などに多
様なちがいがある。
シクロデキストリンは６個（アルファ）、７個（ベータ
）もしくは８個（ガンマ）のＤ−グルコース単位からな
る天然の環状化合物である。このものはドーナツ型の分
子構造を有するため、他の好適な大きさの分子と包接体
を形成し得る穴を提供するのである、この穴の内部は大
部分が、均一に距離を置いた橋架けのアセタール酸素原
子からなっている。この穴の一端は−ＣＨ，ＯＨ基（グ
ルコース単位につき１個）に縁どられており、他の縁は
同様に第２の一〇ＨＯＨ基で縁どられている。この穴は
、内部の酸素原子と結合した水分子の水素を含有してい
る。
アルファ、ベータおよびガンマシクロデキストリンスル
フェート塩は本発明によればフマギリンの効力を増強す
る化合物（ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｎｇ　ａｇｅｎｔ）と
して全て有用であるが、ベーターシクロデキストリンテ
トラデカスルフェートのようなベーターシクロデキスト
リン塩が特に好ましい。
以下に詳述するよう、に、フマギリンの脈管形成阻止活
性はヘパリンおよびベーターシクロデキストリンテトラ
デカスルフェートのような硫酸化ポリサッカライドによ
って著しく高められる。
即ち、このような化合物が、脈管形成の異常プＣ進を伴
う各種疾患の予防および治療に、フマギリンと一緒に使
用されることができる。フマギリンに対するこのような
増強剤の相対的な量は、患者の状態および投与経路を含
めた多数の要因に従って変化し得る。−殻内には、フマ
ギリンに対する増強剤の重量比率は、約１：１０から３
０＝１の間、好ましくは１：３からｌｏ：１である。
以下に実施例をあげて説明するが、これらは本発明を限
定するものではない。
夾に涯よ 無　　　　　　　　　　　５ｈｅｌｌ−１ｅｓｓ　Ｃｈ
ｏｒｉｏａｌｌａｎｔｏｉｃＭｅｍｂｒａｎｅ　　ＣＡ
Ｍ　　による°性′無殻鶏漿尿膜分析による活性測定は
、ティラー（Ｔａｙｌｏｒ）およびフォークマン（Ｆｏ
ｌｋａｍｎ）　［ニスティラーおよびジェーフォークマ
ン；ネイチャ（Ｎａｔｕｒｅ）、　２９７．３０７　（
１９８２））の方法に多少の改良を加えて次のようにし
て行なわれた：３日間培養した鶏受精卵の卵殻をわって
、得られた鶏胚を、プラスチック製カップ内でプラスチ
ックラップを用いてハンモック状につるして、さらに培
養を続けた。　　１０μｇ　のフマギリンナトリウム塩
と。
２００ｎｇの酸性ＦＧＦ　　（脈管形成促進剤）〔仔牛
脳由来、アールアンドデイ−システム（Ｒ＆ＤＳｙｓｔ
ｅｍｓ、　Ｉｎｃ、））および３０μｇのメチルセルロ
ース〔フィッシャーサイエンティフィック　コーポレー
ション（Ｆｉｓｈｅｒ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｃｏ、
）、　４０００センチボイズ〕をプラスチックディスク
（ポリプロピレン、直径６ｍ）の上にのせた。この溶液
が乾燥した後、このディスクを１０日令の胚のＣＡＭ上
に置いた。３日後、フマギリンによる血管形成阻止作用
を顕微ｊｌ　（Ｘ　２０．　ＳＭＺ−１０，ニコン）下
で観察した。対照として２００ｎｇの酸性Ｔ”　Ｇ　Ｆ
およびメチルセルロース３０μｇ　のみを含有し、フマ
ギリンを有さないものを用い比較した。第１表に示すと
おりフマギリンはこの方法で脈ぜ形成阻止活性を示した
。
第１表 ＣＡＭ法によるフマギリンの脈管形成阻止活性脈管形成
阻止を示した検体／試験された検体実験１　　　　　　
　　　　３／３ 実験２　　　　　　　　　　２／６ 実験３　　　　　　　　　　６／９ ＣＡＭによる活性測定は、フォークマンらの方法（アー
ルクラム（Ｒ，Ｃｒｕｗ）、エススザボ（Ｓ。
５ｚａｂｏ）およびジェーフォークマン；サイエンス（
Ｓｃｉｅｎｃｅ）、　２３０．１３７５　（１９８５）
）により、次のようにして行なわれた：３日令鶏胚を無
菌的にベトリ皿〔ファルコン（Ｆａｌｃｏｎ）　１００
５）にとり出し、更に３日間培養した。フマギリンのナ
トリウム塩および／または硫酸化ポリサッカライド（例
えばヘパリン、ベータ　シクロデキストリンテトラデカ
スルフェート）を含有する０、４５％　メチルセルロー
ス溶液ｌＯμＱをテフロンロンド上に滴下し、この溶液
が乾燥した後、このディスク（直径約２ｍ）を６日令胚
のＣＡＭ上に置いた。
４８〜７２時間の培養後、顕微鏡下に、このディスクの
まわりに血管新生阻止帯がｗ４察された。
血管新生阻止活性（パーセント）は、試験された総桧体
当りの血管新生阻止帯を形成した検体数として算出した
６各群において、８〜１６の胚を用いた。
第２表に示されるように、フマギリンはこのＣＡＭによ
る測定によって強い脈管形成阻止活性を示した。またフ
マギリンの脈管形成阻止活性は硫酸化ポリサッカライド
、ヘパリンおよびベータシクロデキストリンテトラデカ
スルフェートによって著しく増強された。しかしハイド
ロコーチシンはフマギリンの効果を高めることはなく、
むしろ抑制する傾向があった。
第　　２　　表 フマギリンの脈管形成阻止活性および硫酸化ポリサッカ
ライドによる増強効果 フマギリンナトリウム塩　　５０５７％４０７２％ ３０６２％ ２０６５％ １０７５％ フマギリンナトリウム塩　　５　　　４０％テトラデカ
スルフェート２５ 寒度但Ｊ マウス背部筋膜法（ＭＤＡ）による脈管形成阻止活性の
測定は下記の方法で行なわれたが、これはフォークマン
等〔ジェー・フォークマン等某ジャーナル・オブ・エク
スペリメンタル・　メゾシン（Ｊ、　ＥＸＰ、　Ｍｅｄ
、）、１３３．２７５　（１９７１））によって開発さ
れた最初のＭＤＡを改良したものである。
０．４５ｕ＋ｗの孔サイズを有するミリポアフィルタ−
含有ミリポアチャンバー（ミリポアコーポレーション）
を５Ｘ１０’サルコーマ（ｓａｒｃｏｍａ）　１８０細
胞を含む０．１５ｍ　Ｑの食塩水で満たした。対照は当
量の食塩水を用いた。
ネムブタール（Ｎｅ■ｂｕｔａｌ）麻酔したマウスの背
部筋膜中に、対照と癌細胞含有チャンバーの両者を移植
した。手術の日から３日後、フマギリンは０．５％アラ
ビアゴムの生理食塩水溶液として、または愚濁液として
マウスに皮下投与された。特にことわらない限り、フマ
ギリンは１００■（１０ｍ　Ｑ　）／ｋｇ体重の投与量
で与えられた。４日後、このマウスにネムブタール麻酔
の下、カルミン−ゼラチン溶液を動脈内注射で与えた。
そして、木材の方法〔キムラエム等；ジャーナルオブフ
ァーマコバイオコロジカルダイナミックス（Ｊ、　ｐｈ
ａｒｍａｃｏｂｉｏｌ、　Ｄｙｎ、）、　９．４４２　
（１９８６））にしたがって、約２時間氷上で冷却し、
このゼラチン含有血液にゲルを形成せしめた。この皮膚
を前記のチャンバーを囲んで広く切開して、皮膚の内側
表面を露出させ、顕微鏡（Ｘ２０；　ＳＭＺ−１０，ニ
コン）下に筋膜（ｆａｓｃｉａ）が観察された。この化
合物の脈管形成阻止活性は、対照群と試験化合物を投与
されたマウス群における腫瘍によって誘発される血管形
成の程度を決定することによって評価された。
腫瘍誘発血管系のうちで、渦巻状の血管および血管網の
増加の両者を示す脈管形成像をもって陽性と定義した。
第３表に示すように、フマギリンは腫瘍誘発血管形成を
効果的に阻止していた。
第　　３　　表 腫瘍細胞により誘発される脈管形成のフマギリンによる
阻止 腫瘍誘発脈管形成 （陽性マウス／試験された総マウス） ラット角膜マイクロポケット法は、ギムブローン（Ｇｉ
ｍｂｒｏｎｅ）等の方法〔ギムブローン、エムニージュ
ニア等、ジャーナルオブナショナルキャンサーインステ
ィチュート（Ｊ、Ｎａｔｌ、　Ｃａｎｅｑｒ　Ｉｎ５ｔ
、）ｙ昇、　４１３　（１９７４））によって行われた
。
ｈ膜の血管形成の誘発は、スプラーグードーリイ系〔チ
ャールズリバー（Ｃｈａｒｌｌｓ　Ｒｉｖｅｒ）　、ジ
ャパン〕の成体雄マウスを用いて、塩基性ＦＧＦ（仔牛
、アールアンドシステム）５００ｎｇを含有するＥＶＡ
　（エチレンビニルアセテートポリマー）ペレットを各
角膜（ｎ＝５）に植えつけることによって行なった。同
時に、フマギリン（５ｕｇ／ペレット）を含有するＥＶ
Ａペレットを、ＦＧＦペレットと縁（ｌｉｍｂｕｓ）の
間に植えつけた。対照のラットはフマギリンなしでＦＧ
ＦペレットとＥＶＡベレットを植えつけた。顕微＠　（
Ｘ２０；　ＳＭＺ−ＩＯ，ニコン）下に、血管形成を観
察した。血管形成の度合は−から＋＋＋（−、ＦＧＦペ
レットまで届かす；＋、血管形成陽性だがＦＧＦペレッ
トには届かす；＋＋、ＦＧＦベレットに届いて血管形成
陽性；＋＋＋、ＦＧＦペレットをとり囲んで血管形成陽
性）で等別された。
第１図に示されるように、ｂＦＧＦで刺激された血管形
成が、フマギリンによって効率よく阻止された。
大ＩＬ這 ＣＡＭアッセイにおいて、約１０〜１６の鶏胚（６日令
）が使用され、実施例２に記載された方法にしたがい、
フマギリン単独もしくはシクロデキストリンとの併用の
効果を調べた。フマギリンは１０μＱのペレット中に入
れた。４８時間後、血管新生阻止像を有する胚のパーセ
ントが記録された。その結果は、第４表に示されている
。特にことわらない限り、この血管新生阻止像１＋が即
ち少なく　。
とも直径２■である。血管新生阻止像２＋すなわち直径
４ｍもしくはそれより大のものは、非常に高い活性を示
している０例えば５ｕｇのフマギリンは３３％の血管新
生阻止像を形成した。これに対して、２５ｕｇのベータ
シクロデキストリンテトラデカスルフェートとの併用で
は、１００％血管新生阻止像を形成した（その大部分は
２＋）であった、シクロデキストリン（２５ｕｇ）だけ
では有意の効果を示さなかった。ヘパリンもまたフマギ
リンの能力を高めたが、活性はベータシクロデキストリ
ンよりは弱かった（データは示していない）。
第４表 フマギリン　　　βシクロデキストリン　　　血管新生
阻止活性μｇ／１０ｕｌ　　　　テトラデカスルフェー
ト　　パーセント（％）μｇ／１０ｕ１ ５０　　　　　　　　　　　０　　　　　　　　　　　
５７％４０　　　　　　　　　　　０　　　　　　　　
　　　７２％３０　　　　　　　　　　　０　　　　　
　　　　　　６２％２０　　　　　　　　　　　０　　
　　　　　　　　　７５％１０　　　　　　　　　　　
０　　　　　　　　　　　７５％５　　　　　　　　　
　０　　　　　　　　　　３３％２．５　　　　　　　
　　　０　　　　　　　　　　　４０％１　　　　　　
　　　　　０　　　　　　　　　　　　０％５　　　　
　　　　　　　２５　　　　　　　　　　　１００％（
２＋）２．５　　　　　　　　　　２５　　　　　　　
　　　　５７％１　　　　　　　　　　　２５　　　　
　　　　　　　３３％フマギリン　　　　　　〜（リン １０　　　　　　　　　　５０　　　　　　　　　　１
００％βシクロデキストリン明虫＝Ｏ％血管新生阻止像
形成〜（リン単独　　　　　　　＝０％血管新生阻止像
形成去１」」− 点眼剤としての使用のための薬用調剤が次のようにして
ｇｉ！ｌされた。
フマギリンナトリウム塩　　　　　　　　　　　　　１
ｇホウ酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　１６ｇ
ホウ酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　７
ｇｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル　　　　０．
２５ｇｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピオニルエステル　
０．１５ｇ殺菌蒸留水を添加して総量１リツトルとした
。
ろ過により殺菌した後、この溶液を点眼剤として使用し
た。
失産銖Ｉ 点眼剤としての使用のための薬用調剤が次のようにして
調製された。
フマギリンナトリウム塩　　　　　　　　　　　　５ｇ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル　　　　０．２
５ｇｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピオニルエステル　０
．１５ｇ二塩基性リン酸ナトリウム　　　　　　　　　
　４ｇ塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　
　８．５ｇ殺菌蒸留水を添加して総量１リツトルとした
。
ｐＨをｐＨ７，５に調整した。ろ過による殺菌後。
この溶液を点眼剤として使用した。
【図面の簡単な説明】
第１図は実施例４における、本願発明の効果を示すグラ
フである。

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）フマギリンもしくはその薬学的に許容し得る塩を
    含有してなる脈管形成阻止剤。
  2. （２）さらに脈管形成阻止効果増強剤を含有せしめた請
    求項１記載の脈管形成阻止剤。
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