JPH01279893A

JPH01279893A - セフエム化合物

Info

Publication number: JPH01279893A
Application number: JP10661888A
Authority: JP
Inventors: Kazuo Sakane; 坂根　和夫; Nobusachi Yasuda; 修祥安田; Shintaro Nishimura; 伸太郎西村
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-04-28
Filing date: 1988-04-28
Publication date: 1989-11-10

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）この発明は、新規なセフェム化合物及びその製造方法に
関するものである。

（従来の技ＷＩ）４級アンモニオ基を含む置換基を８位に有するセフェム
化合物は、既にいくつか公知となっている。たとえば、
次の一般式で表わされるセフェム化合物は、特開昭５９−２１９２
９２号公報に記載されて公知である。ここで　　■ Ｎ＝Ｑ　Ｉはから選択される４級アンモニオ基である（Ｒ７、Ｒ８お
よびＲ９の詳細は省略する）。

（発明が解決しようとする問題点）この発明は、高い抗菌活性を有する新規なセフェム化合
物を提供するものである。

（問題を解決するための手段）この発明が提供するセフェム化合物は、一般式で表わさ
れる化合物とその塩とである。但し、式中のＲ１はアミ
７基または保護されたアミノ基を表わし、Ｒ”は低級ア
ルキル基を表わし　Ｒ３はＮ−低級アルキルバーヒドロ
アゼピニオ基またはＮ、Ｎ−ジ低級アルキル−Ｎ−アダ
マンチルアンモニオ基を表わす。

ここで、化合物（１）の塩としては、慣用の無毒性塩類
が挙げられる。例えばナトリウム塩、カリウム塩などの
アルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などの
アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、及びトリメチル
アミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピッリン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−Ｎ’−ジベンジル
エチレンジアミン塩、などの有機塩基塩、例えば、酢酸
塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホン酸塩等
の有機酸塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、
燐酸塩等の無機酸塩、例えばアルギニン、アスパラギン
酸、グルタミン酸等のアミノ酸との塩等が挙げられる。

一般式（１）において、Ｒ１がアミノ基または保護され
たアミン基を表わすことは前述のとおりであるが、その
場合保護されたアミ７基の保護基部分としては、ペニシ
リンおよびセファロスポリン化合物の分野において、慣
用される各種の保護基を用いることができる。好適な保
護基の例は、ホルミル、アセチル、プロピオニルチリル、バレリル、インバレリル、ピパロイル、ヘキサ
ノイル等の低級アルカ５ノイル基、あるいはクロロアセ
チル、トリクロロエチルカルボニル等のモノ（もしくは
ジ、もしくはトリ）ハロ（低級）アルキルカルボニル基
等のアシル基、またはトリチル基等が適している。

適当な低級アルキル基としては、直鎖または分校状の基
、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、ペンチル、インペンチル、ネオペン
チル、ヘキシル等が含まれる。

一般式（１）において、Ｒ３はＮ−低級アルキルパーヒ
ドロアゼビニオ基、またはＮ，Ｎ−ジ低級アルキル−Ｎ
−アダマンチルアンモニオ基を表わす。前者は式で表わされ、後者は式で表わされる基である。ここで　Ｒ４およびＲ５は、何
れも低級アルキル基を表わしその好適な例としては、前
述のＲ２と同様のものがあげられる。

この発明は、他の一面では、一般式（１）で表わされる
セフェム化合物の製造方法を含んでいる。その製造方法
は、セフェム核の７位置換を先にし、次いで３位置換を
行うことを原理とする方法である。すなわち、その製造
方法は、で表わされるセフェム化合物またはその塩を、Ｎ−低級
アルキルパーヒドロアゼピンもしくはその塩、またはＮ
５Ｎ−ジ低級アルキルアダマンタミンもしくはその塩と
反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ）で表わされ
るセフェム化合物又はその塩の製造方法である。ここで
　Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は、前述のとおりであり、Ｑは適
当な脱離基を表わしている。

ここで脱離基Ｑは、Ｎ−低級アルキルバーヒドロアゼピ
ニオ基またはＮ、Ｎ−ジ低級アルキル−Ｎ−アダマンチ
ルアンモニオ基と置換しうる基を意味し、好ましくはハ
ロゲン、より好ましくは塩素を意味している。

上述の方法において、原料となる化合物■は、製造例に
記載の方法により製造される。

この発明の方法は、こうして得た化合物（ＩＶ）にＮ−
低級アルキルパーヒドロアゼピンもしくはその塩、また
はＮ５Ｎ−ジ低級アルキルアダマンタミンもしくはその
塩を反応させることによって遂行される。この反応は、
種々の溶媒を泪いて行うことができる。溶媒としては、
水、燐酸塩緩衝液、アセトン、クロロホルム、アセトニ
トリル、ニトロベンゼン、塩化メチレン、塩化エチレン
、ホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタ
ノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジメチルスルホキシド等を用いることができる
。そのほか、反応に悪影響を及ぼさないものであれば、
どのような溶媒をも用いることができる。また、強い極
性を持った溶媒中で反応を行うことが好ましい。溶媒の
うち、親水性溶媒は、水と混合して用いてもよい。Ｎ−
低級アルキルパーヒドロアゼピンもしくはその塩、又は
Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルアダマンタミンもしくはその塩
が、液体である場合には、それ自体を溶媒として使用す
ることもできる。

反応は、例えばアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭
酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩のような無機塩基、トリ
アルキルアミンのような有機塩基等の塩基の存在下で行
うのが好ましい。反応温度はとくに限定されないが、通
常は冷却下または常温で行う。

この反応は、例えば沃化ナトリウム、沃化カリウム等の
アルカリ金属ハロゲン化物、例えばチオシアン酸ナトリ
ウム、チオシアン酸カリウム等のチオシアン酸アルカリ
金属塩の存在下で行うのが好ましい。

（発明の効果）この発明に係る式（Ｉ）で表わされる化合物は、新規化
合物であって、しかも高い抗菌活性を有し、ダラム陽性
菌およびダラム陰性菌を含む広汎な病原菌の生育を阻止
することができるので、抗菌剤として有用である。すな
わち、この発明の目的化合物は、治療用として経口、非
経口ま゛たは外用に適した有機または無機の固状もしく
は液状賦型剤のような、医薬として許容される担体と混
合して、慣用の医薬製剤の形で使用することができる。

医薬製剤は、カプセル、錠剤、糖衣錠、軟膏または坐剤
のような固体状であってもよく、また溶液、懸濁液また
はエマルジョンのような液体状であってもよい。所望に
よっては、上記製剤中に助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤
、緩衝液を加えてもよく、また乳糖、フマール酸、クエ
ン酸、ステアリン酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸
、ステアリン酸マグネシウム、白土、蔗糖、とうもろこ
しでん粉、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生
油、オリーブ油、カカオ油、エチレングリコール等のよ
うな通常使用されるその他の添加剤を加えてもよい。

化合物の投与量は、患者の年令および状態によって変化
するが、この発明の化合物は、平均１回投与量を１０〜
１．５０哩、１００■、２５０■、５００〜．１０００
　ｍｙにすれば、病原菌感染症の治療に有効であること
がわかった。一般的には一日当り１巧／個体〜約８００
０＃／個体またはそれ以上投与してもよい。

目的化合物の有用性を示すために、この発明の代表的化
合物の抗菌活性を以下に示す。

ｆｉｌ　　試験化合物７−［２−（５−アミ／−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３
−（Ｎ−メチルバーヒドロアゼピニオ）メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート　（シンアイソマー）（
２）試　験 ■試験法試験管内抗菌活性を下記の寒天平板希釈法によって求め
た。

トリプチケース・ソーイ・ブロス中で一夜培養した菌株
シュードモナス゛・アエルギノーサ２６の１白金耳（生
菌数約１０６個／−）ヲハート・インフュージョン・ア
カ−（Ｈｌ−寒天）に接種した。この培地には抗菌剤が
各濃度で含まれており、３７．’Ｃで２０時間培養した
後、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定した（単位：ｐ
？／ｒｎｅ）。

■　試験結果（実　施　例）以下・この発明に係るセフェム化合物を製造する方法の
実施例を述べる。

製造例１ジクロロメタン（１０００＋＋＋ｅ）とテトラヒドロフ
ラン（２００ｍｌ’）との混合溶媒に、２−Ｃ２−（５
−アミノ−１，２，４−チアシア／−ルー８−イル）−
２−メトキシイミノコアセチルクロライド（シンアイソ
マー）（６１’）と、７−アミノ−３−クロロメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
塩酸塩（１００，？）とを−１５°Ｃで加えた。この混
合物を一１５℃で１時間攪拌した。反応混合物を氷冷水
に注ぎ、炭酸水素ナトリウムで中和した。有機溶液層を
分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を
留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで粉
砕して７−Ｃ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
〕−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
のベンズヒドリルエステル（シンアイソマー）（１３０
，５！＞を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、　ａ）　：　３．２−３．８
　（２Ｈ，ｍ）　、　３．９３（３Ｈ，ｓ）　、　４．
４３　（２Ｈ，ｓ）　、　５．２７　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ
＝５Ｈｚ）。

５．９７　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、８Ｈｚ）、７．
００　（ＬＨ，ｓ）。

７．２０−７．７０　（ＩＯＨ，ｍ）　、　８．１７　
（２Ｈ，ｓ）−、９，７０（ＬＨ。

ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）製造例２上記７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸の
ベンズヒドリルエステル（シンアイソマー）（３５’）
をジクロロメタン（６ｒｎｅ）とアニソール（３ｉｅ）
とに溶解した溶液に、０８Ｃでトリフルオロ酢酸（６ｍ
ｅ）を滴下して加えた。

この混合物を０°Ｃで２時間攪拌した後、この混合物を
ジイソプロピルエーテルとｎ−ヘキサンとから成る冷却
された混合溶媒（１：　１、容積）中に注いだ。沈澱物
をｐ過して集め、減圧下で乾燥して？−（２−（５−ア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド）−３−クロロメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩（シ
ンアイソマー）（２，５０２）を得た。

ＩＲ（ヌジョール）：１７７０．１６３０．１６００ｃ
ｍ−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　３．６３　（２Ｈ
，ｍ）　、　３．９３　（３Ｈ，ｓ）　、　４．５７　
（２Ｈ，ｓ）　、　５．１８　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈ
ｚ）。

５．８３　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　８Ｈｚ）　
、　８．１０　（２Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）　、　９．５５
　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）実施例１７−Ｃ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ）−）　
−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸の
トリフルオロ酢酸塩（シンアイソマー）（９６６ｔＩＩ
９）のテトラヒドロフラン（２０ｍｇ＞ｔａ液に、０°
ＣでＮ−メチルパーヒドロアゼピン（１９）を加え、室
温で２時間攪拌した。この混合物を酢酬エチル（２００
ｍｅ）に注ぎ、得られた沈澱物を戸別し、沈澱物を水（
４０ｍｇ）に溶解した後、多孔質の非イオン性吸着樹脂
〔三菱化成社製商品名：ダイアイオンＨＰ−２０）　（
４０ｍｌ！’）の充填されたカラムクロマトグラフィー
に付し、９％のイソプロピルアルコール水溶液で展開し
た。

所望のフラクションを集め、凍結乾燥して７−〔２−（
５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−８−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（Ｎ−メチ
ルパーヒドロアゼピンオ）メチル−８−セフェム−４−
カルボキシレート　（シンアイソマー）（７５〜）を得
た。

ＩＲ（ヌジョール）１７７０．１６７０．１６１ασ−
１ｍ、　Ｐ、　：ｌ　４０℃（分解）ＮＭＲ（Ｄ、０．δ）　’　１．２〜２．１０　（１２
Ｈ，ｍ）　、　３．００　（３Ｈ，ｓ）、　２．９３，
３．９２　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１２Ｈｚ）。

３．２０〜３．６０　（２Ｈ，ｍ）　、　４．１０　（
３Ｈ，ｓ）　、　５．３５　（ＬＨ。

ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）　、　５．８７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ
＝５Ｈｚ）実施例２？−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ！’：）
−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸の
トリフルオロ酢酸塩（シンアイソマー）（１１）を、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｇ）に溶解した溶
液に、Ｎ、Ｎ−ジメチルアダマンタミン（１２）を０℃
で加えた。この混合物を０°ｃ”ｃ２ｏ分間攪拌したの
ち、この混合物をジエチルエーテル（２００ｍｌ）中に
注ぎ、生成スる沈澱を戸別した。次いで沈澱を水（４０
ｒｎｅ）に溶解し、多孔質の非イオン性吸着樹脂〔三菱
化成社製商品名：ダイヤイオンＨＰ−２０）（４０ｄ）
の充填されたカラムクロマトグラフィーに付し八１０％
のイソプロピルアルコール水溶液で展開した。

所望のフラクションを集め、凍結乾燥して７−〔２−（
５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（Ｎ、Ｎ−
ジメチル−Ｎ−アダマンチル−アンモニオ）メチル−３
−七フエムー４−カルボキシレート　（シンアイソマー
）Ｃ５４０ｍｇ）を得た。

ＩＲ（ヌジョール＞　：　１７７５，１６７０，１６１
０σ−１ｍ−ｐ、１４０℃（分解）ＭＡＳＳ：ｍ／ｚ　　５７６　（Ｍ”）ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄａ、δ）　：　１．２０〜２．４０　（１５Ｈ，
ｍ）　。

２．７１　（３Ｈ，ｓ）　、　１８７　（３Ｈ，ｓ）　
、　３．２８〜４．８０　（４Ｈ。

ｍ）　、　３．９３　（３Ｈ，ｓ）　、　５．１８　（
ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）　。

５．６８　（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　８Ｈｚ）　
、　８．２０　（２Ｈ，ｓ）　。

９．５０　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）特許出願人　　
藤沢薬品工業株式会社

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるセフエム化合物及びその塩。但し、式中、
Ｒ＾１はアミノ基または保護されたアミノ基を表わし、
Ｒ＾２は低級アルキル基を表わし、Ｒ＾３はＮ−低級ア
ルキルパーヒドロアゼビニオ基またはＮ，Ｎ−ジ低級ア
ルキル−Ｎ−アダマンチルアンモニオ基を表わす。２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるセフエム化合物またはその塩を、Ｎ−低級
アルキルパーヒドロアゼピンもしく、はその塩、または
Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアダマンタミンもしくはその塩
と反応させることを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるセフエム化合物又はその塩の製造方法。但
し、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は請求項１に記載のもの
を表わし、Ｑは適当な脱離基を表わす。